Adriana Chebar Lozinsky Residente de 4 Ano Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

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Adriana Chebar Lozinsky

Residente de 4° Ano

Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

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Galactosemia

 Erro inato do metabolismo (da galactose)

 Doença autossômica recessiva

 Incidência: 1 a cada 50.000 nascidos vivos

www.unifesp.br∕centros∕creim www.pubmed.com-OMIM

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Galactosemia

 Galactose é um monossacarídeo derivado da hidrólise da lactose (leite)

 A Lactose é convertida em glicose e galactose pela enzima lactase presente na borda em escova dos enterócitos

 Transportada pelo transportador sódio-glicose∕galactose

 Galactose é metabolizada em glicose pela via Leloir do metabolismo

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Galactosemia

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Galactosemia- classificação

Galactosemia clássica ou tipo I:

 doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência de galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT)

 Forma mais comum da doença

As deficiências das outras enzimas da via de Leloir também causam quadro de galactosemia, sendo mais raras. São doenças autossômicas recessivas: deficiência de Galactoquinase (GALK)(tipoII) e deficiência de uridil-difosfafo galactose-4-epimerase (GALE) (tipoIII)

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Galactosemia clássica

 O gene que codifica GALT está presente no cromossomo 9p13

 São mais de 200 mutações, sendo a mais comum a pQ188R (troca da glutamina por arginina na posição 118)

 Esta é a mutação mais prevalente na população caucasiana, com frequência de 65% na Europa Ocidental Bosch AM. Classical Galactosemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006, 29: 516-525

Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 (795-799) www.pubmed.com-OMIM

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Galactosemia clássica

Sinais e sintomas com início precoce, no período neonatal:

 Após início da dieta com lactose, os pacientes apresentam perda de peso, vômitos e diarréia, além de dificuldades para alimentação

 Hipoglicemia e encefalopatia nos primeiros dias de vida

 Letargia e hipotonia

 Icterícia prolongada

 Hepatomegalia e esplenomegalia

 Sangramentos ou hematomas

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Galactosemia clássica

 Alterações hepáticas: hiperbilirrubinemia direta, aumento das transaminases, alterações nos testes de função hepática, coagulopatia e aumento dos aminoácidos plasmáticos (metionina, fenilalanina e tirosina)

 Anemia hemolítica

 Disfunção tubular renal: acidose metabólica, glicosúria, galactosúria, aminoacidúria e albuminúria)

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Galactosemia clássica

 Catarata: pode estar presente desde o nascimento. Ocorre pelo aumento da pressão oncótica exercida pelo acúmulo de galactitol no cristalino

 Sepse no período neonatal, por E. coli. Nesses casos deve ser pensado em galactosemia

Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 (795-799) Henderson H. BMC Ped. 2002 Walter JH e cols. Arch Dis Child 1999

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Galactosemia – diagnóstico

Considerar como hipótese diagnóstica quando apresentar sinais e sintomas sugestivos de galactosemia:

 vômitos, diarréia, failure to thrive, hipoglicemia persistente, dificuldades para alimentação, icterícia prolongada, hepatoesplenomegalia, letargia, hipotonia, catarata e sepse por E. coli

 Melhora clínica com pausa alimentar e administração de fluidos IV

CREIM www.unifesp.br Henderson H. BMC Ped. 2002 Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006

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Galactosemia -diagnóstico

 Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de erro inato do metabolismo (gasometria venosa, lactato, amônia, ácido úrico, função e enzimas hepáticas, U, Cr, glicemia, HMG)

 Determinação de substâncias redutoras na urina (galactose): pode ser utilizada como primeiro rastreamento, mas não confirma ou descarta o diagnóstico, pois pode não haver galactosúria se o paciente estiver em pausa alimentar. Outras doenças hepáticas também podem levar a galactosúria

CREIM www.unifesp.br Henderson H. BMC Ped. 2002 Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006

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Galactosemia - diagnóstico

 Mais específico é a cromatografia urinária de aminoácidos e açúcares: presença de galactose e galactodil na urina

 Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos

 Teste genético – identifica as mutações mais prevalentes, como a Q188R

 Padrão ouro para galactosemia clássica: análise quantitativa da atividade da GALT nos eritrócitos

Henderson H. BMC Ped. 2002 Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006 Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 (795-799)

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Galactosemia - diagnóstico

 Rastreamento neonatal:

 Parte do teste do pezinho em vários países

 Baseado na análise quantitativa de galactose, galactose-1-fosfato e atividade de GALT

 Deve ser realizado até o quinto dia de vida e o RN deve estar sendo alimentado com leite materno ou fórmulas que contenham galactose

 Realizado através da análise dos eritrócitos do sangue

 Pode ser complementado com análise quantitativa das enzimas GALK e GALE

Celia I e cols. Pediatrics 2006 Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006

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Galactosemia - tratamento

 A galactose deve ser excluída da dieta assim que é levantada a suspeita diagnóstica :

 Nos lactentes pode ser substituída por fórmula a base de soja ou fórmulas hidrolisadas a base de caseína

 Com a introdução da alimentação complementar deve ser seguida dieta com exclusão total de leite e derivados (lactose-free). Na Europa também está indicada a exclusão de frutas e vegetais que contenham traços de galactose

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Galactose -tratamento

 Suplementação de cálcio

 Dosagem de galactose-1-fosfato nos eritrócitos é realizada para avaliar as transgressões à dieta

 Em casos de crise de intoxicação aguda ou descompensação metabólica:

 Hidratação intravenosa, vitamina K se há coagulopatia, plasma fresco se necessário, antibiótico de amplo espectro

 Nos RN fototerapia

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Complicações

 Mesmo com restrição de galactose, ocorrem as complicações a longo prazo

 Acredita-se que ocorram por existir síntese endógena de galactose

 Não está claro se o dano é causado intra-útero ou ao longo da vida. A via enzimática da galactose está desenvolvida a partir de 10 semanas de gestação e concentrações anormais de seus metabólitos já podem ser vistas com 20 semanas de gestação

 Deve haver dano intra-útero, porém também intoxicação contínua ao longo da vida

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Complicações

 Neurológicas: QI baixo, alterações na fala, alterações cognitivas, ataxia, tremores, degeneração neuronal

 Crescimento: atraso no crescimento, baixa estatura na infância, porém altura normal na idade adulta

 Endocrinológico: mulheres normalmente apresentam hipogonadismo, hipergonadotrófico, com disfunção ovariana e amenorréia

 Densidade mineral óssea baixa: deve ser reposta

vitamina D e cálcio e monitoração com DMO a partir dos 6 anos

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Frutosemia

 Erro inato do metabolismo também conhecido por intolerância hereditária à frutose

 Doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima aldolase B ou frutose-1,6-difosfato aldolase (uma das enzimas da via glicogênica-gliconeogênica)

 Incidência: 1 a cada 20000 nascidos vivos

Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7 www.pubmed.com - OMIM

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Frutosemia

 Aldolase B é codificada no cromossomo 9q22.3

 Mais de 20 mutações já foram identificadas, sendo as mais comuns A149P (norte Europa), A174D (centro e sul Europa) e N334K (leste Europeu)

 É expressa no fígado, rim e intestino delgado

Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7 www.pubmed.com - OMIM CREIM – www. unifesp.br

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Frutosemia

A enzima Aldolase B é responsável pela clivagem da 1-fosfato em frutose-1-6-difosfato que irá atuar na

via

glicogênica-gliconeogênica.

O tracejado pontilhado

indica os pontos de

interrupção na via

encontrados na deficiência da aldolase B

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Frutosemia

 Pacientes portadores deste transtorno permanecem assintomáticos até que consumam alimentos que contenham frutose

 Recém nascidos alimentados com leite materno não irão apresentar sintomas (lactose= glicose+galactose)

 Lactentes que estão recebendo fórmulas com sacarose ou alimentação complementar irão apresentar os sintomas (sacarose, sorbitol, frutose)

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Frutosemia

Sinais e sintomas precoces:

 Vômitos e diarréia

 Dificuldade na alimentação

 Hipoglicemia com sudorese

 Tremores, palidez, acidose metabólica

 Irritabilidade e apatia

 Convulsão e coma

Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7 Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet. 2002; 39: e56-64

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Frutosemia

 Sinais de toxicidade crônica (síndrome da toxicidade crônica):

 Baixo ganho pôndero-estatural

 Sinais de doença hepática: hepatoesplenomegalia, ascite, icterícia, coagulopatia, evolui com cirrose

 Acidose tubular renal, hipofosfatemia, insuficiência renal crônica

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Frutosemia

 Indivíduos com frutosemia geralmente após a descompensação causada pela ingestão de frutose desenvolvem comportamento de aversão permanente a alimentos que contenham frutose (frutas, doces e alguns legumes) – este comportamento é conhecido como efeito Pavlov

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Frutosemia - diagnóstico

 Suspeitar se o paciente refere na história:

 Ausência de sintomas durante aleitamento materno exclusivo

 Sintomas concomitantes com introdução de alimentação complementar (frutas)

 Comportamento de aversão com alimentos que contenham frutose

 Hipoglicemia sintomática recorrente

 Alteração hepática, renal e baixo ganho pôndero-estatural

Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7

Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 (795-799)

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Frutosemia - diagnóstico

 Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de erro inato do metabolismo (gasometria venosa, lactato, amônia, ácido úrico, função e enzimas hepáticas, U, Cr, glicemia, HMG)

 Cromatografia urinária de aminoácidos e açúcares (frutosúria e hiperaminoacidúria)

 Teste sanguíneo de tolerância a frutose (cuidado com a hipoglicemia!) Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7

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Frutosemia - diagnóstico

 Biópsia intestinal ou hepática: análise quantitativa da atividade de frutose-1-fosfato aldolase e da frutose-1,6-bifosfato aldolase

 Histologia hepática: esteatose, fibrose periportal e alteração intralobular com perda de hepatócitos

 Teste genético – principais mutações (A149P, A174D e N334K)

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Frutosemia - Tratamento

 Deve ser retirado permanentemente da dieta todos os alimentos que contenham frutose, sacarose e sorbitol

 É importante o acompanhamento nutricional especializado, já que um número grande de alimentos contém frutose na sua composição

 Deve-se dar atenção também aos medicamentos, pois na composição de muitos destes há sorbitol ou sacarose Ali M. E cols. J Med Genet. 1998; 35: 352-65

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Frutosemia - Tratamento

 Com o tratamento correto e permanente o paciente apresenta inteligência normal, recuperação do peso e da estatura e reversão das disfunções orgânicas (na sua maioria)

 Em caso de descompensação aguda, deve-se garantir suporte respiratório e cardiovascular, correção da hipoglicemia e correção dos distúrbios hidroeletrolíticos

Ali M. E cols. J Med Genet. 1998; 35: 352-65 Wong D. IEM Digest – Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: 165-7