NEUROFISIOLOGIA DA DOR E DA ANALGESIA

Universidade de São Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Departamento de Fisiologia

NEUROFISIOLOGIA DA DOR E DA

ANALGESIA

“DOR É UMA EXPERIÊNCIA SENSORIAL E

EMOCIONAL DESAGRADÁVEL ASSOCIADA

A

UMA

LESÃO

TISSULAR

REAL

OU

POTENCIAL”.

INSENSIBILIDADE CONGÊNITA A DOR

INSENSIBILIDADE CONGÊNITA A DOR

Analgesia Congênita – Resultante de Mutações nos genes que expressam os Receptores

Estímulos nocivos são transduzidos em atividade elétrica nos terminais periféricos nociceptivos (fibras amielínicas C e mielinizadas finas A) de receptores específicos ou canais iônicos sensíveis ao calor, ácido ou protons, estímulo mecânico intenso, e ao frio.

J.Scholz and C. J. Woolf, Nature Neurosc. 5: 1062-1067, 2002

28ºC

Dor Nociceptiva ou fisiológica (aguda) – é transitória

resultante da ativação direta dos nociceptores da

pele ou tecidos moles em resposta a injúria tecidual.

Propicia respostas comportamentais de retirada e

alerta.

Dor Patológica (crônica) – é persistente proveniente

de lesões tissulares (dor inflamatória) e lesões do

sistema

nervoso

periférico

ou

central

(dor

Dor Nociceptiva

Não há lesão no SNC ou inflamação

A dor é dependente do estímulo

Evocada por um estímulo de alta intensidade (nocivo)

Adaptativa; protege sinalizando dano tecidual potencial

Dor Inflamatória

Inflamação ativa; Dor espontânea e estímulo-dependente;

Amplificação sensorial

Evocada por estímulo de baixa e alta intensidade (nocivo)

Adaptativa e reversível; protege durante a cicatrização

produzindo hipersensibilidade à dor.

estímulo

inócuo

Estímulos clinicamente relevantes:

trauma tecidual, cirurgia, inflamação

na articulação como na artrite

Dor Neuropática

Lesão ou doença do sistema nervoso

Marcada resposta neuroimune

Dor espontânea e estímulo-dependente

Amplificação sensorial

Evocado por estímulos de baixa e alta intensidade;

Mal adaptativa e comumente persistente;

Amplificação anormal mantida

independente da lesão ou doença

CNS lesão ou doença: Acidente vascular cerebral, lesão medular, esclerose múltipla

PNS lesão ou doença:

Relação entre o estímulo e a sinalização aferente

primária nas teorias relacionadas com a Dor

Teoria da Especificidade – relacionada com receptores sensoriais de alto limiar que respondem somente a estímulos nociceptivos .

Mastócito Substância P CGRP Substância P CGRP Histamina

Prostaglandina 5-HT Bradicinina H+ ATP

Vaso Sanguíneo

LESÃO TISSULAR

Neurônio no GRD

Lesão tissular promove a liberação de substâncias químicas

(algogênicas) no local da lesão produzindo hiperalgesia

Primary hyperalgesia is produced by the stimulation of nociceptors connected to A- and C-afferent fibers which activate nociceptive CNS pathways (N). Secondary hyperalgesia is produced by stimulation of tactile receptors connected to A-afferents which normally activate low-threshold (LT) pathways but that as a consequence of the amplification of the nociceptive input from the injured area can now access nociceptive neurons (N).

Diagram representing the basic mechanisms of primary and

Primary hyperalgesia to heat is signaled by sensitization of primary afferent

nociceptors.

(a) A burn injury to the glabrous skin of human subjects leads to a dramatic increase in pain ratings to heat stimuli. (b) The same burn injury leads to a marked sensitization of type I AMHs in the

CARACTERÍSTICAS DA HIPERALGESIA E SENSIBILIZAÇÃO.

Hiperalgesia (indivíduo ou sujeito)

Sensibilização (fibra)

-

Limiar de dor diminuído

-Limiar de resposta da fibra

diminuído

-

Dor aumentada para Estímulo

supra- limiar

-Resposta aumentada para E supra-limiar

-

Dor espontânea

-Atividade espontânea da fibra

Hiperalgesia – Uma resposta excessiva para um estímulo nocivo,

freqüentemente precedido de dor espontânea.

Diagram illustrating the changes in pain sensation induced by injury.

VI InE NS WDR V IV III II I

NEUROTRANSMISSÃO NA PRIMEIRA SINAPSE DA VIA

NOCICEPTIVA

Capacidade discriminativa de neurônios NS e de WDR do côrno dorsal para pequenas variações de temperaturas nocivas. A frequência de impulsos aumenta significativamente para os WDR mas não, para os NS, em resposta a pequenas variações de temperaturas acima de 46,2o_C

Mapeamento da atividade neuronal na medula com 2-DG (2- desoxiglicose) durante estimulação inócua e nociva. Distribuição espacial da atividade neural aumentada em resposta a imersão da pata trazeira de um rato na água à temp. de 35 e 49o_{C, comparados com o estímulo tátil inócuo}

HT AM NPB GRD Medula Espinhal Trato Espinoparaquio-hipotalâmico Trato Espinoparabraquio-amigdalóide FDL Fibras A e C Ponte FDL

Via Pós-Sinaptica da Coluna Dorsal – Dor Visceral

1ª. Sinapse em

Importância da Via da Coluna Dorsal Pós Sináptica na Dor Visceral.

Distenção colorretal repetida (80 mm Hg) produz aumento do fluxo sanguíneo cerebral (tálamo posterior) de 4 macacos anestesiados. Lesão da coluna dorsal inibe a resposta.

ANTES da cirurgia (lesão da CD) com distensão colo-retal DEPOIS da cirurgia (lesão da CD) com distensão colo-retal

(The Sense Vol 5 2008. pp.528 ,Dorsal Columns and Visceral Pain)

Drawing of a cross section of the

human spinal cord at a mid-thoracic level showing the location of a limited midline myelotomy that was used to relieve completely the pain of colon cancer for the duration of the 3-month survival period. No opioid analgesics were required after a tapering-off period.

Neurônios do VPL,e Ngracil e próximos ao canal central da medula espinal respondem a estimulação nociva visceral;

Lesões da coluna dorsal (mielotomia) reduz significativamente a respostas dos neurônios daqueles sítios, mas a lesão da via antero-lateral não tem efeito;

A infusão de drogas que bloqueiam as sinapses nociceptivas na região cinzenta intermediária da medula espinal sacral bloqueiam as respostas dos neurônios no Ngracil para estimulação nociva visceral , mas não para estímulação cutânea inócua.

Aspectos da DOR Visceral

Principis sensações conscientes – Desconforto e Dor;

Dor visceral – difusa, de difícil localização, geralmente referida;

Fibras mecanossensíveis de Baixo-limiar do nervo

pélvico que inerva a bexiga de ratos

Fibras mecanossensíveis de Alto-limiar

IRRITAÇÃO

IRRITAÇÃO

DOR VISCERAL

Antes da irritação da bexiga

Mecano-nociceptor que sinaliza dor visceral aguda

proportion of low-threshold mechanosensitive endings 70-80%

Dor referida na pele

Víscera com lesão

Medula Espinhal Neurônio de segunda ordem ou convergente Corno dorsal Neurônios no GRD _{ântero-lateral}Trato Aferente novciceptivo fibra C

Na dor referida os sinais transmitidos pela ativação de nociceptores de uma víscera podem ser percebidos como dor em uma região cutânea distante.

Dados anatômicos e eletrofisiológicos mostraram que as diferentes áreas corticais

(SI, SII, Córtex do Cíngulo Anterior (ACC) e Ínsula) recebem impulsos nociceptivos

diretos provenientes do tálamo.

TÁLAMO

SII

SI

Ínsula

ACC

SI – Aspectos sensorial- discriminativos da dor (localização, intencidade e duração);

SII – Aspectos relativos ao reconhecimento, aprendizado e memória dos eventos dolorosos; ACC – Relacionado com a desagradabilidade da Dor e aspectos de integração afetiva, cognitiva

e de seleção de respostas;

Ínsula – Reações autonômicas ao estímulo doloroso e aspecto afetivo relacionado a memória e

Estudos nas décadas de 70 e 80, mostravam

um papel inibitório das vias descendentes

com base em experimentos com o uso de

estímulo nocivo intenso breve (“dor aguda”).

Entretanto, estudos (a partir de 1990)

mostraram a existência da facilitação

descendente em experimentos com dor

persistente (“dor crônica”) como inflamação

do tecido periférico ou lesões de nervos

^

+

Porreca, F. et al. (2002); Trends Neurosci. 25: 319-326.

Bloqueio da pro-nocicepção

Foi observado que doses baixas de glutamato e

neurotensina (0.03 pmol) no

RVM

, bem como,

estimulação elétrica de baixa intensidade (5-25 µA)

no mesmo local, promove FACILITAÇÃO da resposta

ao estímulo térmico nociceptivo (Pró-Nocicepção).

Ao contrário, doses altas de glutamato e neurotensina

(300 ou 3.000 pmol) e estimulação elétrica com

50 nmol glutamato 5 nmol glutamato

Effects of intra-RVM glutamate on the tail flick (TF) reflex.

após 15 min

Efeito da microinjeção de Neurotensina intra-RVM sobre a resposta vísceromotora produzida pela distenção graduada do colon (20 a 80 mmHg) em animais anestesiados, antes (pré-droga) e após diferentes concentrações.

1 2 3 OP ON OFF GABA GABA + FAC _ INIB DYN ou CCK ? + + +  -

PAG

NRM

ME

Circuitos Neurais Participantes da Pró-Nocicepção e Antinocicepção

Effects of placebo on the activation of μ-opioid receptor-mediated

neurotransmission.

Descending Modulation and Stress-Induced Analgesia (SIA)

- Stress induced by brief foot shock of the forepaws of rats produced

antinociception as measured in the tail-flick test. Effect abolished by

systemic and intrathecal naloxone, indicating the activation of

endogenous opioidergic pain inhibitory systems;

- Lesions of the DLF made rostral to the entry zone of the peripheral

nerves of the forelimbs, which kept intact any direct spinal

communications between forelimb and tail, abolished Stress-Induced

Analgesia (SIA), indicating that supraspinal sites were necessary to

activate a spinopetal pain inhibitory circuit;

- Stress induced by foot shock reduced firing of RVM ON-cells and

increased that of OFF-cells, consistent with opioidergic endogenous

Recent studies have revealed a role of endogenous cannabinoids in SIA

and in descending modulatory pathways. Inhibition of RVM activity by

microinjection of muscimol abolished antinociception induced by

systemic injection of the cannabinoid agonist WIN55,212-2.

Moreover, WIN55,212-2 increased RVM off-cell activity and reduced

firing of the RVM on-cells, analogous to the effect of morphine, but

these effects were not blocked by naloxone, indicating that these

effects are mediated specifically through cannabinoid receptors.

Opioid-insensitive SIA was abolished by systemic administration of

CB1, but not CB2, antagonists.

Sistemas descendentes que modulam a transmissão de sinais

ascendentes de informações de dor

CÓRTEX SOMATOSSENSORIAL

AMIGDALA

_HIPOTÁLAMO

SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUCTAL

NÚCLEO PARABRAQUEAL

FORMAÇÃO RETICULAR

BULBAR LOCUS COERULEUS NÚCLEO RAFE

CÔRNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL

Evidência da analgesia induzida pelo estresse em humanos

“ Eu ouvi um grito, e olhei em volta, eu vi o leão no momento em que ele pulou em cima de mim. Eu estava sobre um pequeno morro; ele alcançou meu ombro quando pulou, e nós dois caímos juntos no chão. Rugindo horrivelmente próximo ao meu ouvido, ele sacudiu como se eu fosse um rato. O choque produziu um estupor semelhante àquele que parece ser sentido por um camundongo após a primeira sacudida do gato. Isso causa um tipo de devaneio em que não se sente dor nem sensação de terror, ou qualquer consciência de tudo que está acontecendo. Isso foi semelhante ao descrito por pacientes sob influência parcial do clorofórmio, que descrevem que vêem a operação, mas não sentem a faca... A sacudida aniquilou o medo e não permitiu qualquer sensação de horror ao olhar a fera. Esse estado peculiar é provavelmente produzido em todos os animais mortos por carnívoros; e, se é assim, é uma providência misericordiosa do nosso benevolente criador para diminuir a dor da morte.”