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ESTÁGIO EM GESTÃO E MONITORIZAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NA NOVARTIS FARMA
KAY SHAWNEE GOEDE
Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica
Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Instituto Superior de Estatística e Gestão da Informação/NOVA IMS — Information Management School; Escola Nacional de Saúde
Pública/NOVA National School of Public Health)
julho, 2022
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ESTÁGIO EM GESTÃO E MONITORIZAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NA NOVARTIS FARMA
Kay Shawnee Goede Orientador: Nélia Gouveia, Investigadora Auxiliar na NOVA Medical School Research| Professora Auxiliar Convidada na Universidade de Aveiro
Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica
Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa
julho, 2022
Página 3 de 73 Agradecimentos
O presente relatório representa o término de uma fase importante da minha vida. Quero expressar os meus agradecimentos a todas as pessoas que de alguma forma contribuíram para a concretização deste relatório:
À Elsa Branco, pela oportunidade de integrar e desempenhar o meu estágio curricular na Novartis Farma Portugal e por todo o apoio durante estes oito meses.
À equipa TMO da Novartis Farma Portugal, por me terem recebido de braços abertos e me terem mostrado o verdadeiro sentido de trabalho de equipa e entreajuda. São, sem dúvida, a Best Team Ever!
À Filipa Costa, pelo acompanhamento diário durante o estágio, pela partilha de conhecimentos e por toda a confiança que depositastes em mim.
À minha orientadora, Professora Nélia Gouveia, pela disponibilidade e ajuda durante a escrita deste relatório.
Por fim, um especial agradecimento ao meu Papa e à minha Mama, às minhas irmãs Demi e Chelsea e ao Hugo pelo apoio incondicional em tudo o que faço e por serem a minha fonte de inspiração. E ainda aos meus amigos, Filipa, Beatriz, Maria e João, pelas memórias e sorrisos que me proporcionaram, sem vocês a vida académica não teria tido o mesmo significado.
“It is easy to acknowledge, but almost impossible to realize for long, that we are mirrors whose brightness, if we are bright, is wholly derived from the sun that
shines upon us.” – C.S. Lewis
Página 4 de 73 Resumo
O presente relatório relata as atividades realizadas durante o estágio curricular em Gestão e Monitorização de Estudos Clínicos, no âmbito do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica. O estágio decorreu na Novartis Farma Portugal, de outubro 2021 a maio de 2022.
O relatório encontra-se dividido em duas secções. A primeira é focada na revisão bibliográfica sobre o impacto da pandemia Covid-19 na monitorização dos ensaios clínicos, no qual também são apresentados os resultados das reuniões do Clinical Trials Advisory Board da Novartis Farma sobre a implementação de monitorização remota no período pandémico. Na segunda secção do relatório, são descritas todas as atividades realizadas durante o estágio curricular e discutidas as competências adquiridas pela aluna ao longo do mesmo.
O estágio curricular descrito no presente relatório permitiu à aluna desenvolver competências profissionais e pessoais essenciais para desempenhar com sucesso atividades de Gestão e Monitorização de Estudos Clínicos no contexto nacional da Investigação Clínica.
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Índice
Lista de figuras ... 7
Lista de tabelas ... 8
Lista de abreviaturas ... 9
Introdução ... 10
O Impacto da Pandemia Covid-19 na Monitorização dos Ensaios Clínicos ... 12
Novartis Farma durante a Pandemia Covid-19: “2nd Edition Novartis Clinical Trials Advisory Board” ... 17
Apresentação da instituição acolhedora – Novartis Farma ... 20
Objetivos do estágio ... 21
Atividades realizadas durante o estágio ... 25
Alocação de estudos aos países ... 27
Elaboração do dossiê para solicitação de parecer da Comissão de Ética para a Investigação Clínica ... 28
Submissão inicial à Comissão de Ética para a Investigação Clínica ... 29
Submissão de uma alteração substancial à Comissão de Ética para a Investigação Clínica ... 32
Notificação à Comissão de Ética para a Investigação Clínica ... 33
Elaboração do dossiê para solicitação de aprovação do Conselho de Administração e Comissão de Ética para a Saúde dos Centros ... 34
Envolvimento na verificação de Trial Commitment Form para memória económica e elaboração de Acordos Financeiros ... 35
Preparação de Investigator Folders, Patient Folders e Pharmacy Folders ... 38
Revisão do eletronic Trial Master File ... 43
Upload de documentos para o eletronic Trial Master File ... 46
Gestão das métricas do estudo e do recrutamento ... 46
Atividades de monitorização ... 48
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Visita de Seleção de Centro ... 53
Visitas de Monitorização no Serviço e na Farmácia ... 55
Visita de encerramento ... 58
Gestão do medicamento experimental no promotor e armazém local ... 60
Informação de segurança ... 61
Projeto especial ... 62
Atividades adicionais ... 65
Reuniões de Kick-off ... 65
Envio de materiais e documentação para os centros... 65
Sistemas eletrónicos dos centros ... 66
Processos internos Novartis aplicáveis aos ensaios clínicos ... 67
Discussão ... 68
Conclusão ... 71
Referências bibliográficas ... 72
Página 7 de 73 Lista de figuras
Figura 1 Principais componentes da Monitorização Baseada no Risco.
Figura 2 Comparação dos componentes de Monitorização Baseada no Risco (key risk indicators, monitorização centralizada, monitorização remota, reduzido source data review e reduzido source data verification) implementados nos ensaios clínicos (novos e ongoing) antes e durante a pandemia Covid-19.
Figura 3 Tempo dedicado pelo centro nas atividades de monitorização nas visitas remotas e nas visitas on-site.
Figura 4 Opinião do Advisory Board sobre o impacto da verificação remota dos dados fonte na qualidade dos dados dos ensaios clínicos.
Figura 5 Tempo dedicado pelos centros na preparação e participação nas visitas de monitorização.
Figura 6 Organograma da Equipa TMO da Novartis Farma Portugal.
Figura 7 Cálculo dos valores a pagar ao centro de investigação clínica e à equipa de investigação de clínica.
Figura 8 Representação gráfica do plano de recrutamento do estudo 5, através da comparação do número de participantes planeados a incluir com o número de participantes incluídos até abril de 2022.
Figura 9 Ordem cronológica dos quatro tipos de visitas de monitorização.
Figura 10 Fluxo de trabalho do CRA nas atividades relacionadas com a visita de monitorização.
Figura 11 Balanço das atividades realizadas no estágio.
Figura 12 Printscreen da base de dados desenvolvido no projeto especial do estágio, com omissão da informação confidencial.
Página 8 de 73 Lista de tabelas
Tabela 1 Plano de atividades inicial do estágio proposto pela Novartis Farma.
Tabela 2 Codificação dos estudos clínicos e a sua descrição quanto ao tipo, fase e área terapêutica, juntamente com a indicação da(s) atividade(s) realizada(s) para cada estudo.
Tabela 3 Estrutura da pasta de submissão inicial à CEIC e documentos submetidos.
Tabela 4 Investigator Folders, Pharmacy Folders e Patient Folders preparados no estágio.
Tabela 5 Estrutura e documentação incluída no Investigator Folder e Pharmacy Folder.
Tabela 6 Estrutura geral do eletronic Trial Master File level site.
Tabela 7 Exemplos de questões presentes nos relatórios das visitas de monitorização.
Tabela 8 Caracterização das visitas de monitorização realizadas no estágio.
Tabela 9 Resumo das atividades realizadas nas Visitas de Monitorização.
Página 9 de 73 Lista de abreviaturas
AF Acordo Financeiro
BPCs Boas Práticas Clínicas CA Conselho de Administração
CEIC Comissão de Ética para a Investigação Clínica CES Conselho de Ética para a Saúde
COV Close-Out Visit / Visita de Encerramento
CRA Clinical Research Associate / Monitor de Estudos Clínicos CSM Clinical Study Manager
CTA Clinical Trial Assistant
eCRF Eletronic Case Report Form / Caderno eletrónico de Registo de Dados
IB Investigator Brochure / Brochura do Investigador
ICF Informed Consent Form / Formulário do Consentimento Informado
INFARMED I.P. Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P.
IP Investigador Principal ME Medicamento experimental
MOV On-site Monitoring Visit / Visita de Monitorização on-site MV Monitoring Visit / Visita de Monitorização
RBM Risked Based Monitoring / Monitorização Baseada no Risco REM Remote Monitoring Visit / Visita de Monitorização Remota RNEC Registo Nacional de Estudos Clínicos
SAE Serious Adverse Event / Evento Adverso Grave SDR Source Data Review / Revisão dos dados fonte
SDV Source data Verification / Verificação dos dados fonte SSV Site Selection Visit / Visita de Seleção de Centro eTMF Electronic Trial Master File
TMO Trial Monitoring
Página 10 de 73 Introdução
A indústria farmacêutica investiu 188,7 biliões de euros em Investigação e Desenvolvimento em 2020, sendo que ao longo dos anos tem-se verificado um constante crescimento deste setor (1). A investigação clínica é uma componente crucial do processo de Investigação e Desenvolvimento (2).
A investigação clínica é considerada toda a investigação que é desenvolvida em humanos (saudáveis ou doentes), com a finalidade a melhoria do conhecimento sobre as doenças, o desenvolvimento de novas metodologias de diagnóstico e tratamento ou dispositivos médicos que permitam uma melhor prestação de cuidados de saúde (3).
Os ensaios clínicos (ECs) podem ser da iniciativa da indústria ou do investigador. Nos ECs da iniciativa da indústria farmacêutica, o investigador apenas executa o protocolo definido pela indústria. De qualquer modo, ambos os tipos de ECs obedecem às mesmas normas, nomeadamente o cumprimento das boas práticas clínicas (BPC) e da legislação nacional e europeia (4) (5). Em Portugal, a maioria dos ECs realizados são promovidos por empresas farmacêuticas multinacionais de Investigação e Desenvolvimento (4).
O objetivo principal da condução de ECs pela iniciativa da indústria é obter evidência científica de segurança e de eficácia que fundamente a utilização do medicamento ou tratamento em estudo em humanos. A indústria farmacêutica, como promotor do estudo é responsável pela conceção, realização, gestão e financiamento do EC e ainda por implementar e manter sistemas de garantia e controlo de qualidade que garantem a conformidade com o protocolo, BPCs e os requisitos regulamentares aplicáveis (5) (3).
Os ECs trazem um conjunto de benefícios para o desenvolvimento socioeconómico do país. Para os doentes, os ECs permitem o acesso precoce e gratuito a tratamentos inovadores em fase de teste podendo, no caso de se demonstrarem eficazes, aumentar a qualidade e/ou o tempo de vida dos mesmos e ainda podem representar benefícios para futuros doentes. Quanto aos benefícios económicos, os ECs reduzem as despesas públicas ao financiarem o tratamento dos doentes e criam valor para outras indústrias através da aquisição
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de bens e serviços. Para a comunidade científica, os ECs aumentam o conhecimento científico, contribuem para o desenvolvimento de equipas de investigação e para o estabelecimento de redes de investigação nacionais e internacionais (4) (6).
Neste relatório, todas as atividades descritas são relativas a ECs da iniciativa da indústria. O presente relatório foi realizado no contexto do estágio curricular em Gestão e Monitorização de Estudos Clínicos na Novartis Farma durante o segundo ano letivo do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica (MEGIC).
Este relatório encontra-se dividido em duas partes:
▪ A primeira foca-se na revisão bibliográfica sobre os tipos de monitorização de ensaios clínicos e o impacto da pandemia Covid-19 nesta atividade.
Nesta secção são ainda apresentados os resultados das reuniões da Novartis Clinical Advisory Board sobre a monitorização remota implementada durante o período pandémico;
▪ A segunda identifica os objetivos do estágio em Gestão e Monitorização de Estudos Clínicos na Novartis Farma, apresenta a instituição acolhedora, descreve todas as atividades realizadas e discute as competências adquiridas pela aluna durante o estágio.
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O Impacto da Pandemia Covid-19 na Monitorização dos Ensaios Clínicos
Durante a pandemia Covid-19 verificou-se uma mudança na abordagem da monitorização de ECs, sendo que o contexto pandémico poderá ter sido o fator chave para os promotores implementarem as recomendações surgidas há uma década atrás.
A monitorização de ECs é uma atividade de carater obrigatório, sendo um processo crítico na proteção dos direitos dos participantes e na condução de estudos de alta qualidade. Tal como mencionado na Lei nº21/2014 «o monitor deve garantir que os dados são registados de forma correta e completa; e verificar se o armazenamento, a distribuição, a devolução e a documentação dos materiais em investigação cumprem as normas das boas práticas clínica.» (3).
No entanto, na regulamentação e nas guidelines disponíveis não é especificado de forma detalhada como esta atividade deve ser executada, existindo apenas algumas recomendações (3)(5)(7)(8). Assim sendo, existe espaço para os promotores definirem os processos e as estratégias a utilizar nesta atividade, desde que sejam fundamentadas e justificadas no plano de monitorização (9)(5).
Durante vários anos, o método primário adotado pela indústria farmacêutica para realizar a monitorização dos ECs consistia, maioritariamente, na realização de 100% Source Data Verification (SDV) em visitas on-site (10).
Este tipo de monitorização, também conhecido como monitorização tradicional, permite identificar erros de entrada de dados no Caderno eletrónico de Registo de Dados (ou electronic Case Report Form (eCRF)) (p.e. discrepância entre dados fontes e CRF), assegurar a existência dos documentos essenciais no centro e avaliar o cumprimento do protocolo e dos requisitos regulamentares aplicáveis por parte da equipa de investigação do centro (8). A monitorização tradicional é uma abordagem retrospetiva focando-se principalmente na deteção e correção de erros ocorridos no passado (11). No entanto, 100% SDV não garante resultados sem erros e o foco na precisão da transcrição também não garante a qualidade dos dados. Para além disso, é um processo demorado, dispendioso e de baixa produtividade (12).
Em 2013 a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) pronunciou-se
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sobre a necessidade de implementar sistemas de gestão de qualidade baseada nos riscos na área dos ECs. Estes sistemas baseiam-se na identificação das prioridades dos estudos clínicos, na mitigação de riscos graves e estabelecem limites de tolerância onde diferentes processos conseguem operar. Este sistema consiste na identificação de riscos de forma contínua para fatores de risco identificados no desenho, condução, avaliação e relato do EC. É um processo sistemático que identifica, avalia, controla, comunica e revê os riscos associados aos ECs durante todo o seu ciclo de vida (12).
No mesmo ano, a TransCelerate Biopharma Inc. publicou uma guideline direcionada à indústria farmacêutica, sobre a monitorização baseada no risco (RBM) e como implementar esta metodologia (13). Para além disso, a RBM também foi recomendada pela Food and Drug Administration (FDA) e ainda nas BPC em 2016 (9) (5).
A RBM é um método que recorre à gestão dos riscos como pilar para garantir a segurança dos participantes e a qualidade dos dados. Nesta metodologia as atividades de monitorização são focadas nos aspetos que têm maior potencial em afetar a segurança dos participantes e a qualidade dos dados (13). Assim sendo, são identificados os dados e os processos críticos para o EC e avaliados os possíveis riscos associados aos mesmos. Isto permite desenvolver estratégias de monitorização com base nesta informação. Os principais componentes da RBM são (figura 1) (14) (13) (5) :
• Indicadores-chave de risco (ou key risk indicators (KRIs)) – são métricas usadas para avaliar o desempenho dos centros (p.e. taxa de recrutamento, eventos adversos graves (ou serious adverse events (SAEs)) reportados; duração da introdução dos dados no eCRF; etc).
Para estas métricas são estabelecidos limites de tolerância sendo que são tomadas ações quando os limites são atingidos.
• Monitorização centralizada – análise remota do agregado dos dados eletrónicos do EC, realizado por uma equipa (p.e. estatísticos, gestores de dados, monitores centrais) que se encontra num local diferente do local onde é conduzido o EC. Este tipo de monitorização fornece dados adicionais capazes de complementar e reduzir a extensão e frequência
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das visitas aos centros e ajuda a distinguir os dados fiáveis dos não fiáveis.
• Monitorização remota (também denominada de off-site monitoring) – substituição de algumas atividades on-site para um formato remoto realizadas fora do centro, que requerem na mesma a interação entre a equipa de investigação clínica do centro e o monitor. A monitorização é feita de forma remota com recurso a ferramentas digitais.
• Reduzido SDV – reduzida realização de verificação dos dados em vez de 100% SDV. A verificação dos dados fonte é um processo que garante que os dados reportados através do eCRF estão de acordo com os dados fonte.
• Reduzido source data review (SDR) – reduzida realização de revisão dos dados fonte, em vez de 100% SDR. A revisão dos dados fonte foca- se na qualidade dos dados recolhidos e no cumprimento do protocolo e das BPCs através da análise dos dados fonte.
Figura 1 - Principais componentes da Monitorização Baseada no Risco
Vários estudos têm comprovado e fundamentado as recomendações anteriormente descritas. Tem-se demonstrado que a RBM, que se foca nos processos e dados mais críticos para atingir os objetivos do estudo, tem maior probabilidade em garantir a proteção dos participantes e a qualidade do estudo do que visitas regulares aos centros com 100% SDV (13)(12)(15). Para além
Monitorização Baseada no
Risco
Indicadores chave de
risco
Reduzido SDR
Monitorização Remota Reduzido
SDV Monitorização
centralizada
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disso, demonstrou-se que com a RBM é possível detetar os mesmos dados críticos e erros identificados através de 100% SDV em visitas on-site (16). Em adição, a maioria dos erros detetados pela SDV são insignificantes, não afetando a segurança dos participantes, nem a qualidade dos dados (10). Assim, a RBM é considerada uma alternativa mais eficiente à monitorização tradicional.
A RBM é um processo dinâmico e foca-se na monitorização em tempo real ao utilizar modelos preditivos que permitem mitigar futuros problemas, contribuindo para a melhoria continua da condução do EC, ao contrário da monitorização tradicional que é um processo retrospetivo e demorada (9)(11).
No entanto, foi apenas em 2020, quando declarada a pandemia Covid-19, pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que se verificou um aumento da implementação de RBM por parte dos promotores. A obrigatoriedade do trabalho remoto e o fecho dos centros forçaram os promotores a adotar novas estratégias de monitorização, tais como a monitorização remota (off-site) e central – dois dos componentes da RBM.
Sete empresas membros da Association of Clinical Research Organization (ACRO) responderam a um questionário sobre a implementação dos cinco componentes de RBM nos ECs. Foram recolhidos dados de 6531 ECs iniciados antes ou até 31 de dezembro de 2019 (período pré-pandémico). A taxa de implementação dos componentes de RBM variavam entre 8-19% para cada componente. O componente com a maior taxa de implementação (19%) era a monitorização centralizada e o componente com a menor taxa de implementação (8%) era a reduzida SDR. A utilização de indicadores de risco e de reduzido SDV encontravam-se implementados para 15% dos ECs. Apenas 8% dos ECs em estudo recorriam à monitorização remota. Concluiu-se que apenas 22% dos 6531 ECs incluíam, pelo menos, um dos cinco componentes de RBM (14).
A mesma equipa realizou novamente esta análise durante o ano de 2020 em que foram incluídos 5987 ECs, dos quais 908 novos estudos iniciados em 2020.
Verificou-se um aumento da implementação dos seguintes componentes de RBM de 2019 para 2020: monitorização remota (aumento de 29% para os novos estudos e 15% para os estudos ongoing), reduzido SDR (aumento de 22% para os novos estudos e 8% para os estudos ongoing) e reduzido SDV (aumento de 25% para novos estudos e 5% para os estudos ongoing). Para além disso,
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verificou-se um crescimento na implementação de RBM nos novos estudos em comparação com os estudos ongoing, como se pode verificar na figura 2 (17).
Figura 2 - Comparação dos componentes de Monitorização Baseada no Risco (key risk indicators, monitorização centralizada, monitorização remota, reduzido source data review e reduzido source data verification) implementados nos ensaios clínicos (novos e ongoing) antes e durante a pandemia Covid-19. KRIs = Key Risk Indicators; SDR = Source Data Review; SDV
= Source Data Verification.
Durante a pandemia Covid-19 foi possível analisar a eficiência da monitorização baseada no risco. A partir dos resultados dos vários estudos concluiu-se que a RBM reduz os custos em comparação com a monitorização tradicional, permite identificar os fatores de risco críticos e garante a qualidade dos dados (18).
Estes resultados demonstram o impacto que a pandemia Covid-19 teve nos ECs, nomeadamente na atividade de monitorização. No entanto, também se deve ter em consideração o avanço tecnológico ao longo desta última década que poderá ter contribuído fortemente para esta transição da monitorização tradicional para RBM. O avanço tecnológico e o aumento do uso de dados eletrónicos facilitaram significativamente o acesso remoto aos dados (através do eCRF) e também a alguns dados fonte (8).
15%
19%
10% 8%
17% 16% 15%
25%
16%
20%
36% 37% 39%
36%
40%
KRIs Monitorização centralizada
Monitorização Remota
Reduzido SDR Reduzido SDV
Percentagem
Comparação dos componentes de Monitorização Baseada no Risco implementados nos ensaios
clínicos antes e durante a pandemia Covid-19
Estudos ongoing em 2019 Estudos ongoing em 2020 Estudos iniciados em 2020
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A monitorização remota, um dos componentes de RBM, depende da disponibilidade de tecnologias e da autorização para acesso remoto aos dados dos doentes. Em alguns países este tipo de monitorização não é permitido, como é o caso da Suíça, Itália, Espanha e alguns estados dos Estados Unidos da América. Por exemplo, na Suíça, a monitorização remota não é possível, por questões de proteção de dados e pelo facto de os hospitais não permitirem acesso aos dados clínicos dos doentes fora dos seus firewalls. No entanto, durante a pandemia as autoridades reguladoras permitiram a monitorização remota em algumas situações especificas. Em Espanha, durante a pandemia as autoridades autorizaram a monitorização remota para os ECs sobre o vírus SARS-COV2 e para os ECs oncológicos. Verificou-se que no Instituto de Oncologia Vall d`Hebron a monitorização remota foi implementada para cerca de 30% dos ECs (19).
Apesar destas limitações e do investimento em tecnologias necessário para a implementação de RBM, acredita-se que após a pandemia muitos promotores continuarão a implementar RBM, ou componentes de RBM, nos seus ECs.
Novartis Farma durante a Pandemia Covid-19: “2nd Edition Novartis Clinical Trials Advisory Board”
Em 2021, decorreu o “2nd Edition Novartis Clinical Trials Advisory Board”
criada pela equipa da Novartis Farma Portugal. O Advisory Board era constituído por dez profissionais em coordenação de ECs todos de diferentes centros de investigação clínica em Portugal. As reuniões do Advisory Board decorreram virtualmente e tiveram como foco principal discutir a SDV remota (componentes da RBM), implementada durante o período pandémico pela Novartis Farma.
Os elementos do Advisory Board, responderam a um conjunto de questões sobre a monitorização remota, a SDV e o impacto destas atividades nos centros, nomeadamente nas equipas de coordenação dos ECs. As questões e respetivas respostas encontram-se ilustradas nas figuras 3, 4 e 5. A partir das respostas do questionário e das reuniões decorridas, concluiu-se que a monitorização remota:
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▪ Aumenta a flexibilidade das equipas de investigação clínica dos centros;
▪ Permite uma revisão mais direcionada dos ECs, nomeadamente dos aspetos críticos;
▪ Reduz o contato físico (obrigatório durante o período pandémico).
No entanto, o Advisory Board também destacou algumas desvantagens da monitorização remota, como o aumento da carga de trabalho dos coordenadores de ECs devido à longa duração das visitas remotas e da preparação da documentação necessária para estas visitas. Para além disso, as visitas remotas evidenciaram as responsabilidades dos centros.
Figura 3 - Tempo dedicado pelo centro nas atividades de monitorização remotas e nas visitas on-site. REM = remote monitoring; MOV =on-site monitoring visit.
Figura 4 – Opinião do Advisory Board sobre o impacto da verificação remota dos dados fonte na qualidade dos dados dos ensaios clínicos
5
3
2
0 1 2 3 4 5 6
Nº de respostas
Tempo dedicado pelo centro nas atividades de monitorização
REM é mais longo do que MOV
MOV é mais longo do que REM
Duração dos 2 tipos de visitas é igual
50%
50%
A verificação remota dos dados fonte tem impacto na qualidade dos dados?
Sim Não
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Figura 5 - Tempo dedicado pelos centros na preparação e participação nas visitas de monitorização.
Assim sendo, o Advisory Board acredita que, apesar das vantagens da monitorização remota e SDV remoto mencionadas anteriormente, os centros de investigação clínica em Portugal ainda não se encontram preparados para a implementação exclusiva de monitorização remota e SDV remoto.
63 71
77 75
0 50 100 150 200
Remota On-site
Tempo em minutos
Tipo de Visita
Tempo dedicado pelo centro às Visitas de Monitorização
Preparação Participar
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Apresentação da instituição acolhedora – Novartis Farma
A instituição de acolhimento, a Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos S.A., é uma empresa global líder em medicamentos, que recorre à ciência inovadora e tecnologias digitais para criar terapêuticas transformadoras em áreas com grandes necessidades médicas. A Novartis foi criada na Suíça em 1996 através da fusão de duas empresas - a Ciba-Geigy e a Sandoz (20).
A missão da Novartis é descobrir novas formas de melhorar e prolongar a vida. Para tornar isto possível, recorre à inovação científica para investigar e desenvolver tratamentos inovadores para um variado leque de doenças. Sendo os ensaios clínicos uma componente crucial neste processo. A Novartis revê-se nos seguintes valores: inovação, por experimentar e fornecer soluções;
qualidade, por ter orgulho em fazer coisas simples e de excelência; colaboração, por defender equipas com elevado desempenho com diversidade e inclusão;
desempenho, por dar prioridade e executar ações com urgência; coragem, por defender, dar e receber comentários e sugestões; e integridade, por defender e aplicar diariamente elevados padrões éticos (20).
Em Portugal, a equipa é composta por cerca de 350 colaboradores e a empresa encontra-se sediada no Taguspark, em Porto Salvo. A equipa responsável pelos ECs – Trial Monitoring Organization (TMO) – encontra-se inserida no grupo Global Drug Development juntamente com os Departamentos de Patient Safety e Regulatory Affairs. A equipa TMO é constituída por cerca de vinte pessoas, que desempenham os seguintes cargos (figura 6):
▪ Country Monitoring Head, responsável local por todos os ECs Novartis em Portugal e pelos restantes elementos da equipa TMO;
▪ Clinical Operations Lead, responsável pela área administrativa de suporte à implementação de ECs;
▪ Clinical Research Associate Manager, responsável pela equipa de Clinical Research Associates (CRAs);
▪ Clinical Study Managers, responsáveis pela gestão dos ECs;
▪ Clinical Trial Assistants (CTAs), responsáveis pelas submissões, gestão dos aspetos financeiros e da documentação dos ECs;
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▪ CRAs, responsáveis pela monitorização dos ECs.
Figura 6- Organograma da Equipa TMO da Novartis Farma Portugal. CRA = Clinical Research Associate; CTA = Clinical Trial Assistant.
Em Portugal, a Novartis conduz ECs em variadas áreas terapêuticas, nomeadamente em cardiologia, imunologia, hepatologia, dermatologia, neurociências, oncologia (tumores líquidos e sólidos) e oftalmologia.
A Novartis é responsável por todas as etapas de desenvolvimento dos seus fármacos, desde o desenvolvimento da molécula à comercialização do fármaco, passando, portanto, pelas quatros fases dos ECs. No entanto, em Portugal a maioria dos ECs conduzidos pela Novartis são os ensaios clínicos de fase III. A Novartis também é promotora de alguns estudos observacionais, nos quais se recolhe informações de segurança e/ou história da doença no âmbito da prática clínica habitual.
Objetivos do estágio
O estágio em Monitorização e Gestão de estudos clínicos teve como objetivo acompanhar as atividades desempenhadas pela equipa de TMO da Novartis Farma. Os objetivos gerais do estágio foram os seguintes:
▪ Integrar e compreender a dinâmica de uma empresa farmacêutica na gestão e monitorização de ensaios clínicos;
Country Monitoring
Head
Equipa de Clinical Study
Managers
Clinical Operations
Lead
Equipa de CTAs
CRA Manager
Equipa de CRAs
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▪ Adquirir conhecimentos e competências necessários para desempenhar as atividades de Monitorização e Gestão de estudos clínicos;
▪ Realizar as atividades propostas com sucesso e dentro dos prazos definidos.
O estágio incluía um plano de atividades inicial que garantia um primeiro contacto completo no terreno. Este plano incluía atividades relacionadas com o processo de avaliação de exequibilidade, a submissão, a gestão e a monitorização de estudos clínicos, gestão do medicamento experimental (ME), gestão de informação de segurança e ainda um projeto especial. O plano encontra-se apresentado de forma detalhada na tabela 1, com a indicação se as atividades propostas foram cumpridas, e em que estudos, bem como o elemento da equipa TMO responsável pelo acompanhamento da atividade em questão.
Tabela 1 – Plano de atividades inicial do estágio proposto pela Novartis Farma.
Tarefa Proposta Executada Estudo(s) Responsável Unidade de Ensaios Clínicos
Apresentação da estrutura da equipa;
Identificação das várias funções e atividades associadas.
X NA Local de
Ensaios Clínicos
Métricas de performance e qualidade. X NA Local de
Ensaios Clínicos Start-Up
Gestão do processo de tradução, revisão e aprovação de documentos locais (ICFs, sinopse e outros), nomeadamente pedido de orçamento e adjudicação dos mesmos.
X NA (tradução de SOPs)
Clinical Operations
Lead
Preenchimento/Atualização da base de
dados dos ECs. X 11 CSM
Envolvimento na verificação de Trial Commitment Form para memória económica.
X 7 CSM e CTA
Finance
Submissão de um ensaio clínico Elaboração do dossier para solicitação
de parecer da CEIC: Submissão Inicial. X 2 e 3 CTA
Submissions
Página 23 de 73 Elaboração do dossier para solicitação
de parecer da CEIC: Emenda Substancial.
X 4 CTA
Submissions
Elaboração do dossier para solicitação
de aprovação das CES e dos CAs. X 6 CTA do estudo
Revisão e/ou elaboração de AFs. X 7 CTA Finance
Elaboração do quadro sinóptico dos AFs.
Atividade não
realizada NA CTA Finance
Atividades de gestão de ensaio clínico
Monitorização do recrutamento. X 5 CSM
Monitorização das métricas do EC. X 5 CSM
Preparação de uma SIV.
Atividade não realizada
NA CRA
Preparação de Investigator Folder,
Patient Folder e Pharmacy Folder. X 5 e 8 CTA
Revisão de eTMFs. X 9 e 10 CRA
Preparação/Revisão de Ready Initiate Site.
Atividade não realizada
NA CRA Manager
Importe de documentos para o eTMF. X 3 e outros CTA
Envolvimento no processo de pagamento aos centros.
Atividade não realizada
NA CTA
Atividades de Monitorização Preenchimento do questionário de
Feasibility. X 1 CSM
Realização de pelo menos uma SIV. X 2 e 11 CRA
Realização de pelo menos uma SSV.
Atividade não realizada
NA CRA
Realização de pelos menos 2 MOVs, incluindo revisão de ICFs reconciliação e revisão de SAEs, SDV e revisão de Investigator Folder.
X 13 e 14 CRA
Realização de pelo menos uma COV. X 12 CRA
Relatório da visita efetuada: SSV
(acompanhamento). X 2 e 11 CRA
Página 24 de 73 Relatório da visita efetuada: SIV
(acompanhamento).
Atividade não realizada
NA CRA
Relatório da visita efetuada: MOVs
(acompanhamento). X 13 e 14 CRA
Relatório da visita efetuada: COV
(acompanhamento). X 12 CRA
Gestão do Medicamento Experimental Planeamento do envio de ME para os
centros.
Atividade não
realizada NA Clinical
Operation Lead
Gestão do ME no promotor. X 15 Clinical
Operation Lead Gestão do ME no centro de
investigação. X 14 CRA
Condições de armazenamento e
dispensa de ME. X 14 CRA
Reconciliação de ME. X 14 CRA
Visita ao armazém local. X NA Clinical
Operation Lead Informação de Segurança
Envio de informação de segurança via
plataforma da Novartis ou via e-mail. X 16 e 17 CTA Segurança Reconciliação de Acknowledgement of
Receipt pelos centros na plataforma da Novartis ou via e-mail.
Atividade não
realizada NA CTA
Processo de envio para centros, receção por parte dos centros e reconciliação interna de Investigators Brochures.
X 14 CTA
Projeto especial Desenvolvimento de uma ferramenta
que permita que rapidamente se aceda à informação dos contatos e tipo de documentação necessária para cada Centro de investigação relativamente a processos de submissão, negociação de Contratos Financeiros e gestão de equipamentos que serão utilizados nos EC (calibrações/manutenções).
X NA NA
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ICFs = Informed Consent Forms; ECs = Ensaios Clínicos; SOPs = Standard Operating Procedures; CTA = Clinical Trial Assistant; CRA= Clinical Research Associate; CSM = Clinical Study Manager; CEIC = Comissão de Ética para a Investigação Clínica; CES = Comissão de Ética para a Saúde; CAs = Conselhos de Administração; AFs = Acordos Financeiros; SIV = Site Initiation Visit; eTMF = eletronic Trial Master File;
SAEs = Serious Adverse Events; SDV= Source Data Verification; SSV = Site Selection Visit; MOVs = On- site Monitoring Visits; COVs = Close-out Visits; ME = Medicamento experimental.
Atividades realizadas durante o estágio
Como processo de integração na equipa TMO, mais especificamente na função de CRA, durante o primeiro mês do estágio realizou-se uma formação interna dada a nível global em formato digital chamada de CRA Onboarding. Esta formação é realizada por todos os CRAs que integram a Novartis tendo como principal objetivo apresentar os procedimentos padronizados da Novartis. Este programa consiste em 3 partes:
1. Reunião online de boas-vindas com uma das formadoras do CRA Onboarding, onde é apresentado o programa;
2. Execução de um conjunto de tarefas, como formações interativas no e- learning, leitura de Standard Operating Procedures (SOPs), visualização de vídeos informativos e realização de testes. Esta parte do programa é realizada individualmente por cada formando dentro dos deadlines estabelecidos;
3. Reunião online com uma das formadoras e os restantes formandos, onde são discutidas e revistos as principais aprendizagens do CRA Onboarding.
Os tópicos de aprendizagem do CRA Onboarding foram os seguintes: Site Selection, Site Initiation, Routine Monitoring, Remote Monitoring, Site Close-Out, Site Handover, Issue Management, Protocol Deviation Management, TMF, Investigational Medicinal Product e Safety.
Durante o estágio foram realizadas atividades para 17 estudos clínicos que se encontram caracterizados na tabela 2, nomeadamente quanto ao tipo de estudo (observacional ou ensaio clínico), à área terapêutica e fase do estudo (fase I, II, III ou IV). Os nomes dos estudos não são mencionados e encontram- se codificados por questões de confidencialidade.
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Tabela 2 – Codificação dos estudos clínicos e a sua descrição quanto ao tipo, fase e área terapêutica, juntamente com a indicação da(s) atividade(s) realizada(s) para cada estudo
Codificação do EC
Tipo de Estudo Fase Área terapêutica
Atividade(s) realizada(s)
Estudo 1 Ensaio Clínico III Oftalmologia Feasibility
Estudo 2 Ensaio Clínico III
Oncologia (tumores
sólidos)
Submissão inicial à CEIC e SSV (presencial) Estudo 3 Ensaio Clínico II Imunologia Submissão inicial à CEIC
Estudo 4 Ensaio Clínico III Imunologia
Submissão de uma alteração substancial à
CEIC
Estudo 5 Ensaio Clínico III Cardiologia
Elaboração de Investigator Folders, Patient Folders e
Pharmacy Folders
Estudo 6
Estudo Observacional
Prospetivo
NA Oftalmologia Pedido de aprovação ao CA e CES do centro Estudo 7 Ensaio Clínico III Imunologia Elaboração de AFs Estudo 8 Ensaio Clínico IIb Imunologia Elaboração de Patient
Folder
Estudo 9 Ensaio Clínico III Neurologia Revisão de eTMF
Estudo 10 Ensaio Clínico III
Oncologia (tumores
sólidos)
Revisão de eTMFs
Estudo 11 Ensaio Clínico III Imunologia
SSV (remota) e Preenchimento/Atualização
da base de dados dos EC Estudo 12 Ensaio Clínico
(pediátrico) II / III Cardiologia MOV no Serviço e COV Estudo 13 Ensaio Clínico
(pediátrico) IIIb Cardiologia MOV no Serviço
Estudo 14 Ensaio Clínico II
Oncologia (tumores
sólidos)
MOV no Serviço e na Farmácia, envio de IBs
para os centros.
Página 27 de 73 Estudo 15 Ensaio Clínico IV
Oncologia (tumores líquidos)
Gestão do ME10 no promotor
Estudo 16 Ensaio Clínico III
Oncologia (tumores
sólidos)
Envio de informação de segurança
Estudo 17 Ensaio Clínico III
Oncologia (tumores
sólidos)
Envio de informação de segurança
a Estudo de extensão do estudo 12
b Estudo de extensão do estudo 4
CEIC = Comissão de Ética para a Investigação Clínica; SSV = Site Selection Visit; CA = Conselho de Administração; CES = Comissão de Ética para a Saúde; AFs = Acordos Financeiros; eTMF = eletronic Trial Master File; MOV = On-site Monitoring Visit; COVs = Close-out Visit; IBs = Investigator Brochures; ME = Medicamento experimental.
Alocação de estudos aos países
A Novartis Global é responsável por alocar os ECs aos diferentes países, para tal é realizado uma avaliação a nível nacional através de um questionário de feasibility. A Global envia este questionário às equipas locais dos potenciais países, juntamente com as informações gerais sobre o estudo e o draft da sinopse do protocolo, onde está descrito de forma sintetizada o desenho do estudo, os objetivos primários, a população do estudo e os principais critérios de inclusão/exclusão.
No questionário de feasibility do país são avaliadas as capacidades do país, neste caso Portugal, em participar no estudo. Para além disso, é ainda pedido feedback sobre determinados pontos do protocolo. Estes questionários são bastante extensos e requerem, na maioria das vezes, a colaboração de outros departamentos da Novartis, tais como o departamento Médico e Regulamentar, ou até de peritos médicos desta área. Os tópicos principais do questionário de feasibility são os seguintes:
▪ Incidência e prevalência da população do estudo em Portugal;
▪ Prática clínica normal para o tratamento da doença em estudo;
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▪ Utilização dos meios complementares de diagnóstico pedidos no protocolo;
▪ Previsão de número de participantes a incluir no país;
▪ Possíveis problemas relacionados com o desenho do estudo;
▪ Adequabilidade dos critérios de inclusão e exclusão do protocolo;
▪ Existência de estudos competitivos em Portugal;
▪ Tempos de aprovação das Autoridades (CEIC e INFARMED I.P.,) e CA/CES dos centros;
▪ Experiência prévia com os Vendors.
O CSM é responsável por responder ao feasibility, indicando se Portugal aceita ou declina o estudo. Normalmente, o estudo é declinado quando se concluiu que não existem capacidades e/ou condições para implementá-lo em Portugal (p.e. o braço comparador não é prática clínica normal). Caso a Novartis Portugal aceite o estudo, a Novartis Global indica se é o país é selecionado após a análise do feasibility. Caso Portugal seja selecionado para conduzir o EC, é fornecida toda a documentação necessária e procede-se à preparação da submissão do EC às autoridades reguladoras.
Durante o estágio foi possível acompanhar o preenchimento e submissão de um questionário de feasibility para o estudo 1.
Elaboração do dossiê para solicitação de parecer da Comissão de Ética para a Investigação Clínica
Em Portugal, para conduzir um EC é obrigatório obter a autorização da autoridade competente, a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. (INFARMED I.P.), o parecer favorável da Comissão de Ética Competente, a Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC) e a aprovação do Conselho de Administração do(s) centro(s) de investigação (3) (5)(7).
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Submissão inicial à Comissão de Ética para a Investigação Clínica
O processo de submissão inicial à CEIC, na Novartis Portugal, é realizado pela CTA Submissions, já a submissão ao INFARMED I.P. é efetuada a nível central pelo CTA Hub. Durante o estágio foi possível acompanhar a submissão inicial de dois estudos (estudos 2 e 3).
Para a submissão ao INFARMED I.P. a equipa local recolhe todos os documentos locais requeridos (p.e. Curriculum Vitae (CVs) do Investigador Principal (IP) e páginas de assinatura do protocolo), realiza o controlo de qualidade dos mesmos e elabora um formulário - Country Collection Form - que reúne toda a informação local sobre o estudo necessária para a submissão ao INFARMED I.P., tais como, o nome dos centros, identificação dos IPs, moradas, contatos, bem como o número de participantes previstos incluir em Portugal.
Resumidamente, são disponibilizados os seguintes documentos pelo CTA Submissions ao CTA Hub através do eTMF:
▪ CV dos Investigadores Principais e Coordenador Nacional;
▪ Páginas de assinatura do protocolo dos IPs e Coordenador Nacional;
▪ Country Collection Form;
▪ Etiquetas da medicação em português (se aplicável).
A preparação destes documentos é feita simultaneamente à preparação da submissão para a CEIC. No entanto, por questões financeiras a submissão ao INFARMED I.P. é sempre efetuada previamente à submissão da CEIC, dado que a taxa de submissão inicial é paga pelo CTA Hub. Pela mesma razão, a disponibilização destes documentos ao CTA Hub deve ser realizada uns dias antes à submissão à CEIC.
O CSM e CRA do estudo são responsáveis por recolher a documentação especifica do centro. Toda a restante documentação necessária para a submissão é fornecida pela Novartis Global através de uma plataforma de gestão de documentos.
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Os documentos submetidos na submissão inicial à CEIC estão indicados na tabela 3, bem como a estrutura da pasta submetida. Esta estrutura é comum a todas as submissões iniciais.
Tabela 3 – Estrutura da pasta de submissão inicial à CEIC e documentos submetidos.
Estrutura Documentos
Administrativo
Informação Geral
Requerimento Ficheiro XML Carta de Delegação
File Note – Outros pareceres a Recibo de Confirmação do nº EudraCT
Informação Específica
Participante
Consentimentos Informados em português
Cartão do participante
File Note – Informação sobre a pessoa de contacto
Questionários
File Note de modalidade de recrutamento
File Note – Material de divulgação
Instalações
Declaração das Condições dos Centros e Declaração do
Coordenador de Estudo de cada centro (se aplicável)
Declaração dos Serviços Farmacêuticos
Pessoal
CVs dos IPs
CV do Coordenador Nacional Aspetos
Financeiros
Seguro
File Note – pagamento aos participantes
Acordos Financeiros (com os centros de ensaio, clínicas
externas e coordenador nacional)
Protocolo
Protocolo e Página de assinaturas do protocolo b Sinopse do protocolo em português
Informação complementar c Medicamento Experimental Brochura do investigador
Resumo das Características do Medicamento (se aplicável) d
a Lista de países que vão participar no estudo e as datas de submissão nesses países (caso aplicável)
bAssinados e datados pelos PIs e pelo Coordenador Nacional e Novartis
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c Como por exemplo a lista de ensaios ativos com o mesmo ME, avaliação científica (se aplicável) e parecer ético do coordenador nacional
d Caso não for aplicável, é elaborado um File Note. O RCM deve estar em inglês exceto quando a medicação é comprada e fornecida pela Novartis Portugal, nestes casos o RCM tem de estar em português
IP = Investigador Principal
Durante a preparação da submissão são realizadas as seguintes atividades:
1. Verificar no Registo Nacional de Estudos Clínicos (RNEC) se os Centros, IPs e CES estão registados e em que nome estão registados. Caso não estejam registados não é possível completar a submissão, por isso, o CSM deve entrar em contacto com o centro/PI e pedir para que façam o registo o quanto antes.
2. Preparar a Carta de Submissão, que contém informações gerais sobre o estudo e onde estão enumerados os documentos que serão submetidos.
3. Preencher os File Notes para os seguintes documentos
▪ Informação sobre a pessoa de contato;
▪ Material de divulgação;
▪ Modalidade de recrutamento;
▪ Pagamento aos participantes;
▪ Outros pareceres.
4. Completar o Country Collection Form com as informações sobre os centros, IPs e Coordenador Nacional.
5. Controlar a qualidade dos CVs e páginas de assinatura do protocolo dos IPs e do Coordenador Nacional e da Declaração das Condições do Centro. Resumidamente, este controlo consiste na verificação da presença da assinatura e data e confirmação da correta paginação dos documentos. Para os CVs é verificada a sua validade e a experiência em ensaios clínicos.
6. Importar os CVs e páginas de assinaturas do protocolo dos IPs e do coordenador nacional para o eTMF.
7. Informar o CTA Hub via email que os documentos já se encontram disponíveis no eTMF e enviar o CICF em anexo.
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Posteriormente à realização da submissão ao INFARMED I.P. pelo CTA Hub, procede-se à submissão do estudo à CEIC através do RNEC, onde se realiza o pedido para a submissão inicial, o preenchimento de informações relativos ao estudo (p.e. nome do PI e centro) e, por fim, o upload da pasta zipada com toda a documentação, finalizando a submissão.
Submissão de uma alteração substancial à Comissão de Ética para a Investigação Clínica
No decorrer de um EC a Novartis, como promotor, pode introduzir modificações ou proceder a outras alterações. Se estas alterações estiverem relacionadas com a segurança dos participantes ou se puderem alterar a interpretação da base científica do EC, estas alterações são classificadas como alterações substanciais e necessitam de autorização do INFARMED I.P. e/ou parecer favorável da CEIC.
No âmbito do estudo 4, a Novartis Global criou um documento informativo destinado aos participantes do estudo, que requer aprovação da CEIC, e por isso, realizou-se uma submissão de uma alteração substancial, que a aluna acompanhou. Como esta alteração substancial não está relacionada com as propriedades do ME, não foi necessário efetuar a submissão ao INFARMED I.P.
O CSM do estudo 4 informou a CTA Submissions sobre a criação deste documento e indicou através da pre-submission checklist quais os documentos que necessitavam de ser submetidos. A checklist, mencionada anteriormente, é um documento criado pela equipa local coma a finalidade de facilitar o processo de preparação da submissão.
Nesta submissão de alteração substancial foram submetidos os seguintes documentos, através do RNEC:
▪ Documento informativo destinado aos participantes do estudo;
▪ Formulário de alteração substancial;
▪ Lista de verificação;
▪ Requerimento;
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▪ Documento XML original e o assinado (apesar de não ter sofrido alterações).
No RNEC, após a realização do login pela CTA, preencheu-se o número do protocolo do estudo num campo próprio e criou-se um pedido de alteração substancial para este mesmo estudo. De seguida, foi feito o upload da pasta com os documentos mencionados anteriormente. Por fim, o RNEC disponibiliza a referência bancária para o pagamento da taxa de submissão (duzentos euros), que é efetuado pelo departamento de contabilidade da Novartis. O processo de submissão de alteração substancial é finalizado após o pagamento.
Notificação à Comissão de Ética para a Investigação Clínica
Para além das submissões mencionadas anteriormente, é ainda pedido que se notifique à CEIC a ocorrência de determinados acontecimentos no EC, como por exemplo a assinatura do contrato definitivo por todas as partes, abertura do centro de ensaio, a inclusão do primeiro doente, o encerramento do centro, desvios ao protocolo, a continuação do tratamento após a conclusão do ensaio clínico, a atualização do seguro e a ocorrência de alterações não substanciais (21).
No âmbito do estudo 5 realizou-se uma notificação à CEIC de início de estudo e de inclusão do primeiro doente. A notificação deve ser realizada no prazo máximo de 30 dias após a ocorrência da Site Initiation Visit (SIV) ou First Patient First Visit, pela CTA a pedido da CRA. Para tal, enviou-se via RNEC um requerimento com a informação dos centros iniciados, juntamente com as datas das SIVs e/ou First Patient First Visit. Após a realização da notificação à CEIC, é ainda necessário alterar o estado do centro para ativo no RNEC.
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Elaboração do dossiê para solicitação de aprovação do Conselho de Administração e Comissão de Ética para a Saúde dos Centros
Para iniciar um EC num centro é necessário obter aprovação do CA do centro. Caso se trate de um estudo observacional também é necessário obter a aprovação da CES do Centro, caso este não tiver CES o pedido de aprovação é realizada à CEIC. O pedido de aprovação ao CA pode ser efetuado em simultâneo ao pedido de parecer favorável à CEIC. No entanto, existem alguns centros em que apenas é possível efetuar a submissão ao CA após a obtenção do parecer favorável da CEIC. Os dossiers de submissão ao CA e CES é preparado pelo CTA do estudo e revisto pelo CRA.
No estágio, foi possível preparar dois dossiês, ambos para o estudo 6 (estudo observacional), para solicitação de aprovação da CES e do CA de dois centros diferentes (centro 1 e centro 2). A constituição do dossiê pode variar consoante o centro, sendo que alguns possuem índice próprio para o dossiê e/ou documentação própria de preenchimento obrigatório. Por isso, em primeiro lugar, é necessário verificar os requisitos do centro para de seguida proceder-se à preparação da documentação, com exceção do acordo financeiro que é elaborado pela CTA Finance. Paralelamente, o CRA do estudo recolhe os documentos (assinados e datados) necessários para a submissão, tais como o CV do IP, Declaração de autorização do Diretor do Serviço, página de assinaturas do protocolo e a Declaração das Condições do centro.
Neste caso, ambos os centros (1 e 2) apresentavam documentos específicos, mas não tinham índice próprio. Por isso, usou-se o índice da Novartis ao qual se juntou a documentação especifica de cada centro. A estrutura dos dossiês submetido foi a seguinte:
▪ Folha de Contatos da equipa responsável pelo estudo (CRAs, CSM e Coordenador do estudo), do Departamento de Farmacovogilância para a notificação de eventos adversos graves e gravidez e do departamento de Garantia de Qualidade para reclamações técnicas;
▪ Requerimentos ao presidente do CA e CES;
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▪ Protocolo, sinopse do protocolo e página de assinaturas do protocolo assinado e datado pelo IP;
▪ Consentimento informado em português;
▪ Resumo das Características Medicamentosas;
▪ Lista de Variáveis, dado que se trata de um estudo observacional, caso contrário seria enviado o eCRF;
▪ CV do IP (assinado e datado);
▪ Seguro do estudo;
▪ Acordo financeiro (AF) celebrado entre o centro, IP e Novartis;
▪ Declaração das Condições do Centro (assinado e datado)
▪ Documentos específicos do centro
o Centro 1: Questionário eletrónico “Submissão de projeto de investigação para parecer e autorização” e Documento sobre proteção de dados “Avaliação do impacto sobre a proteção de dados: Projetos de investigação e desenvolvimento”;
o Centro 2: Documento sobre “Avaliação de Impacto sobre a Proteção de Dados de Estudos em Saúde”.
O envio dos dossiês pode ser realizado em formato físico ou eletrónico, de acordo com as indicações do centro. Para o centro 1, elaborou-se um dossiê físico. Em oposição, para o centro 2, o dossiê foi enviado em formato eletrónico via email. Antes do dossiê ser enviado este é revisto pelo CRA do estudo.
Em média, a duração da aprovação do CA e CES dos centros é cerca de três meses.
Envolvimento na verificação de Trial Commitment Form para memória económica e elaboração de Acordos Financeiros
Todos os aspetos financeiros de um estudo clínico devem ser documentados num acordo celebrado entre o promotor do estudo, o centro de investigação clínica e o investigador principal. Na Novartis, a CTA Finance é responsável pela elaboração e negociação de todos os AFs dos estudos em Portugal.
