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Análise da frequência de manifestações hematológicas em pacientes com Síndrome
de Sjögren primária e da sua associação com parâmetros clínicos e laboratoriais
da doença
Frequency analysis of hematologic disorders in patients with primary Sjögren’s
Syndrome and its association with clinical and laboratorial parameters of the
disease
Anne Beatrice Crema ReginattoI e Ivânio Alves PereiraII
IAcadêmica da Faculdade de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Palhoça, Brasil
II Médico Reumatologista; Doutor da disciplina de Reumatologia na Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Palhoça, Brasil
Título curto: Manifestações hematológicas na Síndrome de Sjögren.
Curso de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina, Palhoça, Brasil
Autor correspondente: Anne Beatrice Crema Reginatto. Enderaço: Rua Frei Caneca, 320, Agronômica, Florianópolis, Brasil. CEP 88025-000. Telefone: (48) 991339900. E-mail: annereginatto@gmail.com.
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RESUMO
Introdução: A Síndrome de Sjögren (SS) é uma doença inflamatória sistêmica autoimune
marcada por aumento da atividade linfocitária humoral. Anormalidades hematológicas e desenvolvimento de doenças linfoproliferativas podem cursar com essa condição.
Objetivo: Determinar a frequência das manifestações hematológicas em pacientes com SS, e
avaliar a sua associação com as manifestações clínicas e laboratoriais da doença.
Métodos: Estudo transversal que incluiu 174 pacientes com SS, do período entre janeiro de 2000
e dezembro de 2017, realizado em dois centros especializados no tratamento de doenças reumáticas. Os dados foram analisados por meio do programa SPSS 18.0, utilizando o teste do qui-quadrado (x2) para variáveis qualitativas e o teste t de Student para variáveis quantitativas, com significância de p ≤ 0,05. A medida de associação utilizada foi a Razão de Prevalência (RP) com Intervalo de Confiança (IC 95%).
Resultados: Anormalidades hematológicas foram frequentes, sendo as mais prevalentes
hipergamaglobulinemia (57.9%), seguidas por anemia (55.7%), de padrão predominantemente normocítico e normocrômico, e leucopenia (46.6%). Dentre os parâmetros clínicos e laboratoriais da doença, a presença de linfoma, positividade de anti-SSA/Ro e anti-SSB/La e elevação de β2-microglobulina foram associadas às alterações hematológicas, especialmente às citopenias. Linfoma não Hodgkin de células B ocorreu em 1,1% dos pacientes estudados.
Conclusões: Desordens hematológicas são comuns em pacientes com SS, especialmente
citopenias e hipergamaglobulinemia, e associam-se à elevação de β2-microglobulina e à positividade de anti-SSA/Ro e anti-SSB/La. Esses achados sugerem que SS e a pesquisa destes autoanticorpos devem fazer parte da investigação diagnóstica em pacientes com citopenias e hipergamaglobulinemia de causa desconhecida.
Palavras-chaves: Síndrome de Sjögren; Anemia; Leucopenia; Trombocitopenia; Pancitopenia;
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ABSTRACT
Introduction: Sjögren's Syndrome (SS) is a systemic autoimmune inflammatory disease marked
by increased lymphocyte humoral activity. Hematologic abnormalities and development of lymphoproliferative disorders can present with this condition.
Objective: To determine the frequency of hematological disorders in patients with SS, and to
assess their association with clinical and laboratorial manifestations of the disease.
Methods: Cross-sectional study that included 174 patients with SS, in the period between January
2000 and December 2017, held in two specialized centers in the treatment of rheumatic diseases. Data were analyzed through SPSS 18.0 using chi-square (x2) for qualitative variables and Student t test for quantitative variables, with significance at p ≤ 0.05. The measure of association used was Prevalence Ratio (PR) with Confidence Interval (95% CI).
Results: Hematologic abnormalities were common, and the most prevalent were
hypergammaglobulinemia (57.9%), followed by anemia (55.7%), predominantly normocytic normochromic, and leukopenia (46.6%). Among the clinical and laboratorial parameters of the disease, the presence of lymphoma, anti-SSA/Ro and anti-SSB/La positivity and raised levels of β2-microglobulin have been associated with hematological abnormalities, especially cytopenias. Non-B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma occurred in 1.1% of patients.
Conclusions: Hematological disorders are common in patients with SS, especially cytopenias and
hypergammaglobulinemia, and are associated with increased levels of β2-microglobulin and anti-SSA/Ro and anti-SSB/La positivity. These findings suggest that SS and the research of these autoantibodies should be part of diagnostic investigation in patients with cytopenias and hypergammaglobulinemia of unknown cause.
Keywords: Sjögren's syndrome; Anemia; Leukopenia; Thrombocytopenia; Pancytopenia;
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INTRODUÇÃO
A Síndrome de Sjögren (SS) é uma afecção inflamatória sistêmica autoimune crônica, que possui um curso lento e progressivo. Esta condição afeta as glândulas exócrinas, sendo os principais sítios de acometimento as glândulas lacrimais e salivares. A doença é marcada por abundante infiltração linfocitária e hiperatividade dos linfócitos B, que levam à destruição e consequente hipofunção dessas glândulas1-7.
A SS é considerada uma das doenças autoimunes mais comuns do mundo2,3,7,8, sendo mais frequentemente encontrada em mulheres do que em homens, numa proporção de cerca de 9:14,5,7,9. A prevalência dessa enfermidade varia de 0,1% a 4,8%3,5,8,10. Valim et al.11 realizou um estudo na cidade de Vitória, Brasil, e estimou que a SS está presente em 0,17% desta população. O pico de incidência da doença está entre a 4ª e 5ª década de vida, entretanto, acomete indivíduos de todas as idades2,4,9,12.
A SS pode ser classificada como primária ou secundária. A forma primária é representada pela síndrome de forma isolada. Por outro lado, a forma secundária associa-se com outras afecções, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, entre outras condições, sendo mais comum que a Síndrome de Sjögren primária (SSp).4,5,7,8,12.
Existe forte evidência que a SS seja uma enfermidade de origem genética. Indivíduos geneticamente susceptíveis quando expostos a gatilhos ambientais podem desenvolver a síndrome8,13. Fatores como infecções virais por Epstein Barr, HHV6, HTLV-1 e hepatite C, tabagismo, estresse emocional e hormônios são considerados desencadeadores da doença4,8,13.
As típicas manifestações da SS são xerostomia e xeroftalmia, presentes em cerca de 95% dos pacientes2,3,5,9,12. No entanto, em cerca de 15 a 40% dos doentes5-7,14,15 a afecção não se limita apenas ao envolvimento glandular, e apresenta-se com manifestações sistêmicas3,6,7,9, como artrite, acometimento cutâneo, hepático, renal, respiratório e do sistema nervoso central, além de manifestações inespecíficas como febre, linfonodomegalias, esplenomegalia, fadiga e astenia2,8,12. Manifestações hematológicas podem cursar com a síndrome, afetando até 50% dos pacientes16. As alterações mais descritas são anemia, leucopenia, linfocitopenia, neutropenia, trombocitopenia e hipergamaglobulinemia5,9,12,16-18.
Pacientes com a SS, quando comparados à população geral, possuem um risco 10 a 20 vezes maiorpara o desenvolvimento de neoplasias hematológicas5,12, principalmente linfoma não
5 Hodgkin de células B6,9,16,19. Entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de linfoma nessa população estão a presença de aumento de volume da glândula parótida7,12,16,17, maior tempo de diagnóstico da síndrome20, linfonodomegalias persistentes7,17, púrpura palpável7,8,12,16,17,21, crioglobulinemia5,7,8,12,21, linfopenia7,21, hipocomplementemia5,7,8,12,21 e positividade dos autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La6,21.
Uma grande variedade de alterações laboratoriais podem ser encontradas nesta síndrome. As mais frequentemente descritas são a positividade do Fator Antinuclear (FAN) e Fator Reumatóide (FR), hipergamaglobulinemia policlonal, presença de crioglobulinas22, hipocomplementemia e aumento mais expressivo da Velocidade de Hemossedimentação (VHS)4,5,9,12,17. A presença de autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La são considerados marcadores da doença e estão presentes em torno de 70% dos pacientes5,9,12,22. Outros autoanticorpos podem estar presentes na SS de forma inespecífica, como o anticentrômero, antimitocôndria e antitireoperoxidase (TPO)5,12,16.
A SS por si só é considerada uma afecção branda, todavia, desordens hematológicas podem acarretar no aumento da morbimortalidade. O objetivo desse estudo foi avaliar a presença de manifestações hematológicas em pacientes com SS, e explorar a associação destas alterações com a expressão clínica e laboratorial da doença.
METODOLOGIA
O estudo foi desenvolvido no ambulatório de reumatologia da Policlínica Municipal da Palhoça e da Universidade do Sul de Santa Catarina (AME – UNISUL), em Palhoça, Santa Catarina, Brasil, e na Clínica Movimento, localizada em Florianópolis, Santa Catarina, Brasil, ambos especializados no tratamento de doenças reumáticas e autoimunes.
A amostra foi selecionada por conveniência. Foram analisados os prontuários de pacientes, com idade entre 18 e 80 anos, do período entre janeiro de 2000 e dezembro de 2017 referentes aos pacientes com SSp, de acordo com os critérios de inclusão. Para confirmação do diagnóstico da SSp, foi utilizado a classificação elaborada em 2016 pelo ACR-EULAR23,24.
Foram excluídos do estudo pacientes com Síndrome de Sjögren secundária e pacientes com amiloidose, infecção pelo vírus da hepatite C ou HIV, doença relacionado ao IgG4, sarcoidose, história de radioterapia de cabeça e pescoço e doença enxerto-versus-hospedeiro.
6 O cálculo da amostra foi realizado a partir do programa OpenEpi (Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health) versão 3.01. Uma amostra de 130 pacientes, considerando-se 20% de eventuais perdas, foi calculada como suficiente para medir diferença pelo menos 10 vezes maior (RR 10.0) nos expostos em relação aos não expostos, no nível de confiança de 95% (p ≤ 0.05) com poder estatístico de 80%.
O teste do qui-quadrado de Pearson (χ2) foi aplicado para análise da associação entre variáveis categóricas. Já a análise das variáveis quantitativas foi realizada através do teste t de Student. O nível de significância estabelecido é de p ≤ 0,05. A medida de associação foi representada pela Razão de Prevalência (RP) e o intervalo de confiança 95% (IC 95%).
O presente estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), com aprovação sob o número 69897317.6.0000.5369.
RESULTADOS
Um total de 174 pacientes foram incluídos no estudo. Os aspectos sociodemográficos e clínicos da população estudada estão descritos na Tabela 1. Indivíduos do sexo feminino constituíram 97,1% da amostra e a média de idade foi de 60,48 anos (DP = 13,89 anos). As manifestações clínicas mais frequentemente referidas foram artralgia/artrite (76,4%), xeroftalmia (70,1%) e xerostomia (63,8%).
Tabela 1. Aspectos sociodemográficos e clínicos em uma população de 174 pacientes com
Síndrome de Sjögren.
Variáveis n (%)
Sexo
Feminino
Idade (média ± DP)*
Tempo de diagnóstico (média ± DP)* Manifestações clínicas Xeroftalmia Artralgia/artrite Xerostomia Fadiga Parotidite Fenômeno de Raynaud Febre Adenomegalia Esplenomegalia 169/174 (97,1) 60,48 ± 13,89 10,04 ± 6,02 122/174 (70,1) 133/174 (76,4) 111/174 (63,8) 61/174 (35,1) 28/174 (16,1) 11/174 (6,3) 19/174 (10,9) 29/174 (16,7) 4/174 (2,33) *em anos.
7 A Tabela 2 apresenta a frequência de alterações laboratoriais, de testes oculares e salivares nos indivíduos analisados. Os autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La estavam presentes em 66,7% e 31,9% dos indivíduos, respectivamente. Já a biópsia de glândula salivar, quando realizada, foi positiva em 88,2% dos pacientes.
Tabela 2. Frequência de alterações de parâmetros laboratoriais e de testes de avaliação de
xeroftalmia e xerostomia, em uma população de 174 pacientes com Síndrome de Sjögren.
Variáveis n (%) FAN1 Fator reumatóide2 Anti-SSA/Ro Anti-SSB/La Anti-centrômero Diminuição de C33 Diminuição de C44 Aumento de VHS5 Aumento de PCR6 Sialografia anormal
Biópsia de glândula salivar Teste de Schirmer
Rosa-Bengala
Tempo de quebra lacrimal Lissamina verde 102/164 (62,2) 140/166 (84,3) 112/168 (66,7) 45/141 (31,9) 1/164 (0,6) 40/128 (31,3) 15/128 (11,7) 121/168 (72,0) 118/168 (70,2) 10/18 (55,6) 15/17 (88,2) 35/72 (48,6) 20/38 (52,6) 39/53 (73,6) 9/21 (42,9)
1Fator antinuclear ≥ 1/80; 2Fator Reumatoide ≥ 15UI/ml; 3C3 < 90 mg/dL; 4C4 < 10 mg/dL; 5VHS > 25 mm/h; 6PCR > 3 mg/L.
A frequência de alterações hematológicas na amostra estudada é exposta na Tabela 3. A manifestação hematológica mais frequente foi hipergamaglobulinemia, encontrada em 57,9% dos pacientes, seguida por anemia (55,7%) e leucopenia (46,6%).
Tabela 3. Frequência de alterações hematológicas em uma população de 174 pacientes com
Síndrome de Sjögren. Variáveis n (%) Anemia7 Leucopenia8 Neutropenia9 Linfopenia10 Trombocitopenia11 Hipergamaglobulinemia12 Bicitopenia Pancitopenia Aumento de β2-microglobulina13 Linfoma 97/174 (55,7) 81/174 (46,6) 48/152 (31,6) 27/153 (17,6) 33/174 (19,0) 55/95 (57,9) 50/174 (28,7) 18/173 (10,4) 27/82 (32,9) 2/174 (1,1)
8 7Hb < 12 g/dL; 8Leucócitos < 4.000/mm3; 9Neutrófilos < 1.500/mm3; 10Linfócitos <
1.000/mm3; 11Plaquetas < 150.000/mm3; 12 Gamaglobulina > 1.5 g/dL; 13β2-microglobulina >
2.6 mg/mL.
Na Tabela 4, que demonstra a associação entre presença de anemia e parâmetros clínicos e laboratoriais analisados, verifica-se que não houve associação entre a presença de anemia e manifestações clínicas, no entanto, foi verificado relevância estatística na associação entre anemia e as seguintes alterações laboratoriais: diminuição de C4 (RP = 1,60; 95% IC 1,23 – 2,08; p < 0,05), aumento de β2-microglobulina (RP = 1,55; 95% IC 1,07 – 2,25; p < 0,05) e aumento de PCR (RP = 1,74; 95% IC 1,19 – 2,53; p < 0,05).
Tabela 4. Associação entre presença de anemia em uma população de 174 pacientes com
Síndrome de Sjögren e parâmetros clínicos e laboratoriais estudados.
Variáveis Anemia n (%) Razão de Prevalência (IC = 95%) Valor de p Adenomegalia Sim Não Esplenomegalia Sim Não Anti-SSA/Ro Positivo 19 (65,5) 78 (53,8) 3 (75,0) 94 (55,3) 67 (59,8) 1,22 (0,90 – 1,65) 0,74 (0,44 – 1,27) 1,35 (0,76 – 2,43) 0,56 (0,10 – 3,08) 1,19 (0,88 – 1,62) 0,32 0,30 0,25 Negativo 93 (55,0) 0,80 (0,57 – 1,13) Anti-SSB/La Positivo 30 (66,7) 1,25 (0,95 – 1,66) 0,14 Negativo 51 (53,1) 0,71 (0,45 – 1,13) Hipergamaglobulinemia Sim Não Diminuição de C3 Sim Não Diminuição de C4 Sim Não Aumento de β2-microglobulina Sim Não Aumento de VHS Sim Não 40 (72,7) 22 (55,0) 28 (70,0) 46 (52,3) 13 (86,7) 61 (54,0) 17 (63,0) 33 (60,0) 76 (62,8) 19 (40,4) 1,32 (0,96 – 1,83) 0,60 (0,35 – 1,05) 1,34 (1,01 – 1,78) 0,63 (0,37 – 1,06) 1,60 (1,23 – 2,08) 0,29 (0,79 – 1,07) 1,55 (1,07 – 2,25) 0,62 (0,45 – 0,87) 0,98 (0,56 – 1,70) 1,03 (0,53 – 2,01) 0,08 0,08 < 0,05 < 0,05 > 0,99
9 Aumento de PCR Sim Não 78 (66,1) 19 (38,0) 1,74 (1,19 – 2,53) 0,55 (0,39 – 0,76) < 0,05
A associação entre presença de leucopenia e manifestações clínicas e laboratoriais avaliadas estão apresentadas na Tabela 5. Foi averiguado a associação estatisticamente relevante entre leucopenia e esplenomegalia (RP = 2,21; 95% IC 1,87 – 2,60; p < 0,05), positividade dos autoanticorpos anti-SSA/Ro (RP = 1,97; 95% IC 1,25 – 3,07; p < 0,05) e anti-SSB/La (RP = 1,94; 95% IC 1,39 – 2,71; p < 0,05), diminuição de C3 (RP = 1,39; 95% IC 1,01 – 1,92; p 0,05), e tempo de diagnóstico da doença (média 11,05 anos; DP 6,11 anos; p < 0,05).
Tabela 5. Associação entre presença de leucopenia em pacientes com Síndrome de Sjögren e
parâmetros clínicos e laboratoriais estudados.
Variáveis Leucopenia n (%) Razão de Prevalência (IC = 95%) Valor de P Adenomegalia Sim Não Esplenomegalia Sim Não Anti-SSA/Ro Positivo 18 (62,1) 63 (43,4) 4 (100,0) 77 (45,3) 63 (56,3) 1,43 (1,02 – 2,01) 0,67 (0,41 – 1,09) 2,21 (1,87 – 2,60) - 1,97 (1,26 – 3,07) 0,10 < 0,05 < 0,05 Negativo 16 (28,6) 0,61 (0,47 – 0,80) Anti-SSB/La Positivo 31 (68,9) 1,94 (1,39 – 2,71) < 0,05 Negativo 34 (35,4) 0,48 (0,30 – 0,76) Hipergamaglobulinemia Sim Não Diminuição de C3 Sim Não Diminuição de C4 Sim Não Aumento de β2-microglobulina Sim Não Aumento de VHS Sim 31 (56,4) 18 (45,0) 26 (65,0) 41 (46,6) 10 (66,7) 57 (50,4) 19 (70,4) 27 (49,1) 54 (44,6) 1,25 (0,83 – 1,89) 0,79 (0,52 – 1,19) 1,39 (1,01 – 1,92) 0,65 (0,41 – 1,04) 1,32 (0,88 – 1,97) 0,67 (0,32 – 1,41) 1,43 (0,99 – 2,06) 0,58 (0,31 – 1,10) 0,84 (0,60 – 1,17) 0,30 0,05 0,28 0,09
10 Não Aumento de PCR Sim Não 25 (53,2) 54 (45,8) 26 (52,0) 1,18 (0,84 – 1,67) 0,88 (0,63 – 1,22) 1,13 (0,81 – 1,57) 0,39 0,50
Não encontrou-se associação na pesquisa entre presença de neutropenia com manifestações clínicas da doença (p > 0,05). Entretanto, verificou-se associação entre neutropenia e diminuição de C3 (RP = 1,65; 95% IC 1,03 – 2,65; p 0,05) e associação entre linfopenia e os seguintes parâmetros: sexo masculino (RP = 6,48; 95% IC 4,45 – 9,43; p < 0,05), linfoma (RP = 6,04; 95% IC 4,22 – 8,64; p < 0,05), positividade do autoanticorpo anti-SSB/La (RP = 3,26; 95% IC 1,52 – 6,98; p < 0,05) e aumento de β2-microglobulina (RP = 2,81; 95% IC 1,30 – 6,05; p < 0,05).
A Tabela 6 expõe a associação entre trombocitopenia e presença de manifestações clínicas e laboratoriais da doença. Encontrou-se associação entre trombocitopenia e sexo masculino (RP = 3,38; 95% IC 1,54 – 7,41; p < 0,05), fadiga (RP = 1,97; 95% IC 1,07 – 3,61; p < 0,05), linfoma (RP = 5,55; 95% IC 4,03 – 7,63; p < 0,05), esplenomegalia (RP = 5,86; 95% IC 4,21 – 8,16; p < 0,05), diminuição de C4 (RP = 2,18; 95% IC 2,18 – 7,28; p < 0,05) e aumento de β2-microglobulina (RP = 2,94; 95% IC 1,44 – 6,01; p < 0,05).
Tabela 6. Associação entre presença de trombocitopenia e parâmetros clínicos e laboratoriais em
uma população de 174 pacientes com Síndrome de Sjögren.
Variáveis Trombocitopenia n (%) Razão de Prevalência (IC = 95%) Valor de p Adenomegalia Sim Não Esplenomegalia Sim Não Anti-SSA/Ro Positivo 9 (31,0) 24 (16,6) 4 (10,0) 29 (17,1) 22 (19,6) 1,87 (0,97 – 3,61) 0,82 (0,64 – 1,06) 5,86 (4,21 – 8,16) - 1,00 (0,52 – 1,91) 0,11 < 0,05 > 0,99 Negativo 11 (19,6) 1,00 (0,85 – 1,17) Anti-SSB/La Positivo 10 (22,2) 1,18 (0,59 – 2,35) 0,65 Negativo 18 (18,8) 0,96 (0,80 – 1,15) Anti-centrômero Positivo 0 (0,0) - > 0,99 Negativo Hipergamaglobulinemia Sim 1 (16,7) 12 (21,8) 1,20 (0,84 – 1,71) 0,87 (0,42 – 1,82) 0,80
11 Não Diminuição de C3 Sim Não Diminuição de C4 Sim Não Aumento de β2-microglobulina Sim Não Aumento de VHS Sim Não Aumento de PCR Sim Não 10 (25,0) 11 (27,5) 15 (17,0) 9 (60,0) 17 (15,0) 13 (48,1) 9 (16,4) 20 (16,5) 12 (25,5) 27 (22,9) 6 (12,0) 1,04 (0,83 – 1,31) 1,61 (0,81 – 3,19) 0,87 (0,70 – 1,08) 3,99 (2,18 – 7,28) 0,47 (0,25 – 0,88) 2,94 (1,44 – 6,01) 0,62 (0,42 – 0,91) 0,65 (0,34 – 1,22) 1,12 (0,93 – 1,35) 1,91 (0,84 – 4,33) 0,87 (0,76 – 1,01) 0,23 < 0,05 < 0,05 0,19 0,13
Na análise da associação de bicitopenia com parâmetros clínicos da SS, não foi encontrado significância estatística, incluindo achados como xerostomia, xeroftalmia, artralgia/artrite, fadiga, parotidite, linfoma, fenômeno de Raynaud, febre, adenomegalia e esplenomegalia (p > 0,05). Contudo, verificou-se associação entre bicitopenia e algumas alterações laboratoriais, como positividade dos autoanticorpos SSA/Ro (RP = 2,22; 95% IC 1,16 – 4,25; p < 0,05) e anti-SSB/La (RP = 1,93; 95% IC 1,16 – 3,21; p < 0,05). Averigou-se também a associação entre bicitopenia e idade do paciente (média 56,10 anos; DP 14,83 anos; p < 0,05).
A Tabela 7 apresenta a associação entre presença de pancitopenia e parâmetros clínicos e laboratoriais estudados. Demonstrou-se associação entre pancitopenia e parotidite (RP = 2,70; 95% IC 1,11 – 6,58; p < 0,05), linfoma (RP = 10,69; 95% IC 6,70 – 17,04; p < 0,05), adenomegalia (RP = 3,29; 95% IC 1,40 – 7,76; p < 0,05), esplenomegalia (RP = 8,45; 95% IC 4,01 – 17,78; p < 0,05), diminuição de C4 (RP = 3,39; 95% IC 1,37 – 8,43; p < 0,05), aumento de β2-microglobulina (RP = 9,00; 95% IC 2,09 – 38,79; p < 0,05), aumento de PCR (RP = 7,26; 95% IC 0,99 – 53,11; p < 0,05), e idade do paciente (média 68 anos; DP 13,62 anos; p < 0,05).
Tabela 7. Associação entre presença de pancitopenia e parâmetros clínicos e laboratoriais em uma
população de 174 pacientes com Síndrome de Sjögren.
Variáveis Pancitopenia n (%) Razão de Prevalência (IC = 95%) Valor de p Adenomegalia
12 Sim Não Esplenomegalia Sim Não Anti-SSA/Ro Positivo 7 (25,0) 11 (7,6) 3 (75,0) 15 (8,9) 11 (9,9) 3,29 (1,40 – 7,76) 0,81 (0,65 – 1,01) 8,45 (4,01 – 17,78) 0,27 (0,05 – 1,50) 0,79 (0,32 – 1,93) < 0,05 < 0,05 0,60 Negativo 7 (12,5) 1,03 (0,91 – 1,16) Anti-SSB/La Positivo 7 (15,6) 1,87 (0,72 – 4,83) 0,24 Negativo 8 (8,3) 0,91 (0,80 – 1,06) Hipergamaglobulinemia Sim Não Diminuição de C3 Sim Não Diminuição de C4 Sim Não Aumento de β2-microglobulina Sim Não Aumento de VHS Sim Não Aumento de PCR Sim Não 9 (16,4) 5 (12,8) 7 (17,9) 9 (10,2) 5 (33,3) 11 (9,8) 9 (33,3) 2 (3,7) 13 (10,7) 4 (8,7) 17 (14,5) 1 (2,0) 1,27 (0,46 – 3,51) 0,96 (0,81 – 1,13) 1,75 (0,70 – 4,37) 0,91 (0,77 – 1,07) 3,39 (1,37 – 8,43) 0,74 (0,51 – 1,06) 9,00 (2,09 – 38,79) 0,69 (0,53 – 0,91) 1,23 (0,42 – 3,59) 0,98 (0,88 – 1,09) 7,26 (0,99 – 53,11) 0,87 (0,80 – 0,95) 0,77 0,25 < 0,05 < 0,05 0,78 < 0,05 DISCUSSÃO
Atualmente, há poucos estudos na literatura que elucidam a relação entre presença de manifestações hematológicas e suas complicações com as manifestações clínicas e laboratoriais da SS. Diante deste contexto, avaliamos uma população com fenótipo típico da doença, constituída predominantemente pelo sexo feminino (97,1%), e que apresentou manifestações clássicas da SS, tanto clínicas, como xerostomia, xeroftalmia e artrite/artralgia, quanto laboratoriais, como a positividade de autoanticorpos anti-SSA/Ro (66,7%) e anti-SSB/La (31,9%), FR e FAN, presentes, respectivamente, em 84,3% e 62,2% dos pacientes.
O aumento de provas inflamatórias, como a VHS e PCR, foi encontrada, em algum momento, em mais de 70% dos pacientes estudados, refletindo a natureza inflamatória sistêmica
13 da SS. Nesse estudo, encontramos uma frequência discretamente mais elevada de VHS em relação à PCR. Ao analisar estas provas de fase aguda, sabe-se que a PCR está mais associada à um processo inflamatório sistêmico25, já que a elevação de VHS sofre influência de estados não inflamatórios, como por exemplo o aumento de imunoglobulinas25 e a presença de anemia. Visto que a SS é uma doença autoimune humoral, cursando com aumento de imunoglobulinas, algumas delas com atividade de autoanticorpos, a elevação da VHS, nessa afecção, possui grande significância clínica. Essa observação já foi evidenciada em outras pesquisas, como o estudo de García-Carrasco et al.5, que argumenta que em consequência da hiperativação de linfócitos B tipicamente encontrada na doença, a elevação de VHS é um conveniente marcador biológico na SS, uma vez que reflete o estado de ativação humoral dessa afecção. Diversos estudos na literatura confirmam que a elevação de VHS está associada à presença de hipergamaglobulinemia26-28.
A hipergamaglobulinemia foi a manifestação hematológica mais identificada nessa pesquisa. Hipergamaglobulinemia é considerada uma alteração laboratorial habitualmente encontrada na SS5, estando intimamente relacionada com a presença de autoanticorpos tipicamente encontrados na doença, como FR, anti-SSA/Ro e anti-SSB/La, retratando a hiperativação linfocitária implicada na patogênese dessa afecção5,29.
Hipergamaglobulinemia frequentemente acompanha a presença de citopenias na SS5,29. Múltiplos estudos constataram que anemia e hipergamaglobulinemia são as anormalidades hematológicas mais identificadas na doença5,27, 30,31.
No atual estudo, o tipo de anemia identificado foi predominantemente normocítico e normocrômico, retratando um padrão classicamente encontrado em doença crônica, corroborando com o que já foi descrito na literatura5,27,32. O mecanismo fisiopatológico que explica a usual presença de anemia de doença crônica em pacientes com SS é a autoimunidade, a qual leva à um estado inflamatório sistêmico. A inflamação sistêmica suscita a produção, nos hepatócitos, de um peptídeo denominado hepcidina, a qual reduz a síntese hepática de transferrina, diminuindo, consequentemente, o transporte de ferro até a medula óssea, reduzindo então a produção de hemácias. Outros estudos abordam diversas justificativas para a existência de anemia na SS, como a destruição periférica de hemácias e também a possibilidade de um mecanismo autoimune interferindo diretamente na eritropoiese à nível medular32,33.
Na presente pesquisa, o aumento de β2-microglobulina demonstrou-se estar associado à presença de anemia, e também de linfopenia, trombocitopenia e pancitopenia. Wu et al.34
14 encontrou uma prevalência de 31,7% em pacientes sem SS que apresentam elevação de β2-microglobulina e linfoma não Hodgkin, enquanto García-Carrasco et al.5 argumentou que o aumento de β2-microglobulina na SS, está relacionado com hiperatividade linfocitária, podendo esta ser utilizada como um biomarcador laboratorial de predição de risco de neoplasia linfoproliferativa.
Leucopenia foi identificada em quase metade dos pacientes, sendo predominantemente decorrente de neutropenia. Nesse estudo, encontrou-se associação entre leucopenia e positividade de autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La, dado este também demonstrado por estudos presentes na literatura14,27. A prevalência de neutropenia nessa pesquisa foi superior à encontrada por Ramos-Casals et al.27, entretanto, em ambos os estudos não foi identificado relação entre manifestações clínicas da SS e presença de neutropenia. Por outro lado, a associação entre linfopenia e positividade de autoanticorpo anti-SSB/La foi descrita na literatura26,27, sendo esta relação igualmente identificada em nosso estudo.
Na atual pesquisa, a positividade de autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La relacionou-se também à prerelacionou-sença de bicitopenia. Desta forma, pode-relacionou-se considerar que pacientes com autoanticorpos positivos possuem maior prevalência de citopenias.
A presença de trombocitopenia, bicitopenia e pancitopenia, nesse estudo, foi identificada menos frequentemente que outras citopenias. Este dado é também encontrado na literatura27,31. Na presente pesquisa, encontrou-se que a prevalência de trombocitopenia (19%) foi similar à observada por Liu et al.35. Além disso, a presença de pancitopenia, nesse estudo, demonstrou-se estar relacionada à múltiplos parâmetros clínicos e laboratoriais da SS, sendo um deles a presença de esplenomegalia, igualmente descrito por Baimpa et al.31.
O desenvolvimento de linfoma é uma notória e preocupante complicação da evolução da SS. É conhecido que os pacientes com a doença apresentam um risco relativo de desenvolvimento de linfoma maior que pacientes sem SS5,36,37. Essa desordem linfoproliferativa foi identificada em 1,1% dos pacientes estudados. Apesar da baixa prevalência de linfoma nesse estudo, é importante mencionar a associação identificada entre esta neoplasia linfoproliferativa e achados hematológicos, como linfopenia, trombocitopenia e pancitopenia. Assim como em nossa pesquisa, Ramos-Casals et al.27, Baimpa et al.31 e Solans-Laqué et al.36 encontraram associação dessa neoplasia com anormalidades hematológicas do tipo citopenias. Logo, esses parâmetros podem auxiliar na predição do aparecimento de linfoma.
15 Ao analisarmos a literatura, estudos revelaram que o linfoma não Hodgkin é o tipo de neoplasia mais usualmente encontrado em pacientes com SS6,27,31. Esse dado foi igualmente constatado por nosso estudo, onde o único tipo histológico identificado foi o linfoma não Hodgkin de células B. Inúmeras pesquisas demonstraram que a maioria dos pacientes com SS desenvolvem linfomas de células B de baixo grau36,38, sendo o subtipo mais comum o linfoma de células B de zona marginal, principalmente do Tecido Linfoide Associado a Mucosa (MALT)5,7,8,17,37. No entanto, este linfoma MALT indolente pode eventualmente evoluir para um subtipo mais agressivo de neoplasia, denominado linfoma difuso de grandes células B7,36
, sendo a presença de linfopenia considerado um fator de risco preditivo para o desenvolvimento desse linfoma de alto grau31.
Crioglobulinas são imunoglobulinas que precipitam in vitro sob baixas temperaturas5,39, estando sua presença intimamente associada à doenças sistêmicas autoimunes40. As crioglobulinas podem ser classificadas em tipo I (imunoglobulinas monoclonais), mais frequentemente relacionada ao mieloma múltiplo, e tipos II (imunoglobulinas monoclonais e policlonais) e III (imunoglobulinas policlonais), também denominadas de mistas, as quais podem estar associadas à SS5,31,39. Estudos demonstraram que crioglobulinemia está associada à gravidade da SS, estando intimamente relacionada com o desenvolvimento de linfomas, principalmente linfoma não Hodgkin de células B9,37,40. Outras pesquisas evidenciaram que a presença de gamopatia monoclonal em SS também é frequente, e por isso, em comparação com a população geral, pacientes com a doença apresentam risco elevado de desenvolvimento de mieloma múltiplo41,42. Weng et al.42 calculou que esse risco é 6 vezes maior em pacientes com SS.
Em conclusão, esse estudo demonstrou que anormalidades hematológicas são comuns em pacientes com SS. A desordem hematológica mais frequentemente encontrada foi hipergamaglobulinemia, seguida por anemia e leucopenia. Nessa pesquisa, identificou-se que SS é uma importante causa de pancitopenia de origem desconhecida, bem como foi observada associação entre a presença de citopenias e diversos parâmetros clínicos e laboratoriais relacionados à SS, ademais, é pertinente ressaltar a relação entre citopenias e aumento de β2-microglobulina, linfoma e positividade de autoanticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La. O presente estudo identificou 2 pacientes com neoplasia hematológica, sendo que o único tipo histológico detectado foi o linfoma não Hodgkin de células B, confirmando a associação desta neoplasia com SS.
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