Tuberculose associada à AIDS: análise espacial e temporal dos coinfectados, no Estado do Rio Grande do Norte, Brasil (2001-2011)

Texto

(1)MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO E CULTURA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE NÍVEL: DOUTORADO. MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES. TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS: ANÁLISE ESPACIAL E TEMPORAL DOS COINFECTADOS, NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011). NATAL/RN 2017.

(2) MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES. TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS: ANÁLISE ESPACIAL E TEMPORAL DOS COINFECTADOS, NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011).. Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação. em. Ciências. da. Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde.. Orientadora: Profa. Drª. Iris do Céu Clara Costa Co-orientadora: Profa. Drª. Eveline Pípolo Milan. NATAL/RN 2017. ii.

(3) iii.

(4) MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE NÍVEL: DOUTORADO. Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Profo. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito.. MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES iv.

(5) TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS: INCIDÊNCIA E PERFIL DOS CO-INFECTADOS, NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011). Presidente da Banca: Profa. Dra. Iris do Céu Clara Costa. BANCA EXAMINADORA. ______________________________________ Profa. Drª. Iris do Céu Clara Costa Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde/UFRN Orientadora. _____________________________________________ Prof. Dr. Dyego Leandro Bezerra de Souza Departamento de de Saúde Coletiva/UFRN – Membro Interno à Instituição. ________________________________________________________ Profa. Dra. Flávia Christiane de Azevedo Machado Departamento de Saúde Coletiva/UFRN – Membro Interno à Instituição. ___________________________________________ Profa. Dra. Maria do Carmo Eulálio Departamento de Psicologia/UEPB – Membro Externo à Instituição. __________________________________________________ Profa. Dra. Daniela Mendes da Veiga Pessoa Departamento de Odontologia/UERN – Membro Externo à Instituição. v.

(6) DEDICATÓRIA. Ao todo criador, DEUS, que está acima de todas as coisas deste mundo. Concebendo sempre os nossos desejos e vontades, mesmo quando de forma oculta. Nossa força maior. Nossa perseverança ainda que nos momentos mais difíceis.. Ao Mestre dos Mestres, “JESUS”, único Mestre cujos discípulos nunca saem de sua presença.. Autor desconhecido.. vi.

(7) EPÍGRAFE. “Assim diz o Senhor: Não se glorie o sábio na sua sabedoria, nem o forte, na sua força, nem o rico, nas suas riquezas; mas o que se gloriar, glorie-se nisto: em Me conhecer e saber que Eu sou o Senhor e faço misericórdia, juízo e justiça na terra; porque destas coisas Me agrado, diz o Senhor”. (Jer. 9:23-24). vii.

(8) AGRADECIMENTOS. À minha orientadora Professora Dra. Iris do Céu Clara Costa todo o meu reconhecimento pela confiança, carinho, amizade e abertura em me acolher.. Ao Monsenhor Pedro Ferreira da Costa, pela solicitude na correção desse trabalho, meu muito obrigada.. A todos que fazem o Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, especialmente ao Coordenador Profo. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito, pelo apoio, ajuda e compreensão em todo o desenrolar deste trabalho.. Às colegas, Fábia Barbosa de Andrade, Isabelle Ribeiro Barbosa e Carla Rodrigues de Lima Silva pelo apoio, muito obrigada.. A todos que fazem a Secretaria de Saúde Publica do Estado do Rio Grande do Norte, Natal, em especial Aparecida (Cida), pelo acolhimento e prontidão no acesso aos dados utilizados nesse trabalho.. Aos meus pais Francisco Alves da Costa “in memoriam” e Ana de Britto Costa “in memoriam” pelos exemplos de Fé, honestidade, apoio, perseverança e incentivo, durante todas as etapas de minha vida.. Aos meus filhos Izolda de Britto Costa Fernandes, Izabelita de Britto Costa Fernandes, Haroldo Costa Fernandes Filho e aos meus netos Heitor Lobato Fernandes e Luiza Fernandes Bezerra, cuja existência é fonte constante de aprendizagem, de inspiração e amor. Ao meu genro Júnior Lobato e à minha nora Annallú Guilherme por me concederem tão belos netos. viii.

(9) Ao meu esposo, Haroldo Costa Fernandes, pela paciência, compreensão, carinho na caminhada e nas horas difíceis, com seu apoio e sua incondicional ajuda.. Às minhas irmães Terezinha, Ana Maria (Bibi), Rita e Maria Lúcia pelas orações.. À minha sobrinha Ana Mônica pelo apoio durante a minha qualificação.. Ao Hospital Giselda Trigueiro (HGT) e à Profa. Eveline Pipolo Milan quando dos passos iniciais na construção desse trabalho.. À colega Maria Celeste Nunes de Melo, com quem divido sala no Departamento de Microbiologia e Parasitologia/UFRN, pela leitura do meu trabalho de qualificação mesmo não sendo sua área de formação.. A todos os meus alunos bolsistas, voluntários, que cooperaram com este trabalho.. A todos que, de alguma maneira, contribuíram para a elaboração desse trabalho.. Muito obrigada!. ix.

(10) RESUMO A sinergia entre a tuberculose e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) vem causando grande impacto na epidemiologia da tuberculose nas Américas, seja em países desenvolvidos ou naqueles em desenvolvimento, configurando um problema emergente em todo o continente. A coinfecção pelo Micobacterium tuberculosis e o HIV vem sendo estuda em vários países, onde as duas infecções representam importantes problemas de saúde pública. A infecção pelo HIV pode ser considerada, um dos principais fatores de risco que faz com que um indivíduo com tuberculose latente (TBL) desenvolva a tuberculose ativa. Este trabalho teve como objetivo analisar o padrão da variação espacial da incidência de tuberculose (TB) e sua coinfecção com HIV no estado do Rio Grande do Norte (RN), no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2011. A população de estudo constitui-se de todos os casos de TB e da co-infecção TB/HIV ocorridos no Estado do Rio Grande do Norte, notificados no banco de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN-MS) no perído analisado. Para uma análise temporal mais consistente, foram construídos mapas considerando o triênio 2001 – 2003 e os quadriênios 2004 – 2007 e 2008 – 2011. Informações sócio demográficas foram obtidas com base no censo 2010 – IBGE em nível de município. Com relação a análise estatística, utilizou-se ferramentas SIG usando o software QGIS versão 2.0.1 Dufour (www.qgis.org), técnicas de análise estatística espacial para dados de áreas usando o software R-System, versão 2.15.0 (www.r-project.gov), além do SPSS, versão 18. A forma padrão de apresentação de dados de área foi feita por meio de mapas temáticos referentes à taxa de incidência (TI), permitindo observar o padrão de variação espacial. Constatou-se uma variação temporal com tendência ascendente da coinfecção TB/HIV, com uma maior incidência na faixa etária de 20 a 49 anos, seguida da faixa etária ≥ 50 anos, a forma pulmonar a mais frequente, com predominância no sexo masculino. Espera-se, que esse estudo possa contribuir com indicadores que ajudem melhorar o direcionamento dos recursos na rotina do tratamento dos coinfectados no Estado do Rio Grande do Norte, Brasil. PALAVRAS CHAVE: Epidemiologia; Incidência; Tuberculose; AIDS; Coinfecção.. x.

(11) ABSTRACT. The synergy between tuberculosis and human immunodeficiency virus (HIV) has been causing great impact on the epidemiology of tuberculosis in the Americas, whether in developed countries or those in development, setting up an emerging problem across the continent. The co-infection by the Micobacterium tuberculosis and HIV has been studied in several countries, where the two infections represent important problem of public health. HIV infection can be considered one of the main risk factors that makes a person with latent tuberculosis (TBL) develop active tuberculosis. This work had as objective analyze the pattern of spatial variation in the incidence of tuberculosis (TB) and HIV co-infection your in the State of Rio Grande do Norte (RN), from January 2001 to December 2011. The study population consists of all cases of TB and TB/HIV co-infection occurred in the State of Rio Grande do Norte, reported in the database of the information system of reportable diseases (SINAN-MS) in the period analyzed. For a more consistent temporal analysis, maps were constructed considering the triennium 2001-2003 and 2004-2007 quadrennium and 2008-2011. Social and demographic information were obtained based on the 2010 census – IBGE municipality level. With respect to statistical analysis, we used GIS tools using QGIS version 2.0.1 software Dufour (www.qgis.org), spatial statistical analysis techniques to data of areas using the R-System software, version 2.15.0 (www.r-project.gov ), in addition to the SPSS, version 18. The standard way of presenting data from the area was made by using thematic maps concerning the incidence rate (TI), allowing you to see the pattern of spatial variation. It has a temporal variation with upward trend of coinfection TB/HIV, with a higher incidence in the age group of 20 to 49 years, followed by the age group 50 years ≥, the most frequent pulmonary, with predominance in males. It is expected, that this study can contribute to indicators, which help improve the targeting of resources in the routine treatment of Coinfected in the State of Rio Grande do Norte, Brazil.. KEY WORDS: Epidemiology; Incidence; Tuberculosis; AIDS; Coinfection.. xi.

(12) LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AIDS. Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida. CIC. Congresso de Iniciação Científica. CCS. Centro de Ciências da Saúde. CD4+. Célula T CD4+. Efetora. CDC. Centro de Controle e Prevenção de Doenças. DNA. Àcido desoxirribonucleico. H. Isoniazida. HGT. Hospital Giselda Trigueiro. HIV. Virus da Imunodeficiência Humana. IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. IDH. Indice de Desenvolvimento Humano. MDR. Multidroga Resistente. MR. Multiresistente. MS. Ministério da Saúde. NAN. Núcleo de Agravos Notificáveis. NTSS. Sistema Nacional de Vigilância da Tuberculose. OMS. Organização Mundial de Saúde. PDS. Plano de Desenvolvimento Social. PDS-MS. Plano de Desenvolvimento Sanitário – Ministério da Saúde. R. Rifampicina. RN. Rio Grande do Norte. SAR. Espacial auto-regressivo. SESAP. Secretária Estadual de Saúde Pública. SINAN. Sistema de Informação de Agravos de Notificação. SMS. Secretária Municipal de Saúde. SUS. Sistema Único de Saúde. TB. Tuberculose. TB XDR. Tuberculose Extensamente Resistente. TBL. Tuberculose Latente. TBMR. Tuberculose Multirresistente. TCC. Trabalho de Conclusão de Curso. TI. Taxa de incidência. UFRN. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. US$. Dólar xii.

(13) LISTA DE FIGURAS, QUADROS E TABELAS Quadro 1.. Estatísticas da Incidência TB e TB x Aids no RN no período. 54. 2001 a 2011 Quadro 2.. Os 5% dos municípios do RN com maior taxa de incidência 54 de TB por 100.000, segundo o período observado.. Quadro 3.. Os 5% dos municípios do RN com maior taxa de incidência 55 de co-infecção TBxAIDS por 100.000, segundo o período observado.. Quadro 4.. Modelos lineares espaciais tendo como resposta a. 56. incidência de Tuberculose no período 2001 - 2011 e como explicativa variáveis sócio-econômicas (Censo 2010 – IBGE) Tabela 1.. Correlação espacial (I-Moran) segundo o período e a. 57. doença. Tabela 2.. Ajuste de modelos lineares espaciais tendo como resposta. 57. a incidência de co-infecção TBxAIDS e como explicativa a incidência de TB, segundo o período analisado. Figura 1.. Distribuição Espacial da incidência de tuberculose (TB) por. 58. 100.000 hab. no RN. (a) Índice global no período 2001 a 2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a 2011. Figura 2.. Distribuição Espacial da incidência de co-infecção TB e 58 AIDS por 100.000 hab.no RN. (a) Índice global no período 2001 a 2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a 2011.. xiii.

(14) Sumário Páginas Dedicatória. vi. Epígrafe. vii. Agradecimentos. viii. Resumo. x. Abstract. xi. Lista de Abreviaturas e siglas. xii. Lista de Figuras, quadros e tabelas. xiv. 1 Introdução. 17. 2 Justificativa. 22. 3 Objetivos. 24. 3.1 Objetivo Geral. 24. 3.2 Objetivos Especificos. 24. 4 Métodos. 25. 4.1 Tipos de estudo. 25. 4.2 Área e população de estudo. 25. 4.3 Análise estatística. 26. 4.4 Mapas temáticos. 27. 4.5 Estimador bayesiano empírico local. 27. 4.6 Matrizes de proximidade espacial. 27. 4.7 Associação espacial global. 27. 4.8 Correlograma. 28. 4.9 Diagramas de dispersão de Moran. 28. 4.10 Modelos espacial auto-regressivo misto (Spatial. Autoregressive. 29. – SAR) 5 Artigos Produzidos. 31. 5.1 Artigo1 - Coinfecção tuberculose-HIV no Estado do Rio Grande do. 31. Norte: análise da tendência temporal no período de 2001 a 2011. 5.2 Artigo 2 - Agregação Espacial da coinfecção TBXAIDS no Estado do. 45. Rio Grande do Norte, Brasil – entre 2001 a 2011. 5.3 Artigo 3 – Associação entre co-infecção (TB/AIDS) e a incidência de tuberculose nos municípios do estado do RN, 2001 a 2011. xiv. 45.

(15) 6 Comentários, Criticas e Sugestões. 46. 7 Referências. 48. 8 Apêndice. 53. 9 Anexos. 60. xv.

(16) 1 INTRODUÇÃO. A tuberculose (TB) é uma das patologias mais conhecida da humanidade,. sempre. esperando. condições. favoráveis para. florescer 1.. Conhecida há milhares de anos, a tuberculose é uma das doenças infecciosas que mais mortes tem causado em todo o mundo e representa hoje um grande desafio em várias regiões2. Esta infecção apresenta uma taxa de incidência global de cerca de 0,4% ao ano. Estima-se que 1/3 da população mundial esteja infectada pelo Mycobacterium tuberculosis, e, que cerca de 95% dos casos e 98% dos óbitos por TB ocorram em países em desenvolvimento 3. Nas Américas, a disseminação iniciou após a colonização, com a vinda de imigrantes europeus4,5. Nos dias atuais é considerada um grave problema de saúde pública, sendo a principal causa mundial de morte por um único agente infeccioso 6. A TB é, também, exemplo clássico de produção social de enfermidade. Está associada a determinantes socioeconômicos como desnutrição e deficiência de micronutrientes7; aumento dos casos de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida); má distribuição de renda e pobreza; precárias condições de vida, trabalho, transporte e habitação; difícil acesso a serviços de saúde e processo de urbanização acelerado8,9. Apresenta ainda como fatores de vulnerabilidade, o alcoolismo e o baixo índice de desenvolvimento humano (IDH)10,11. Segundo dados divulgados pela OMS, em 2010 foram diagnosticados e notificados 6,2 milhões de casos de tuberculose no mundo, sendo 5,4 milhões de casos novos, equivalentes a 65% dos casos estimados para o mesmo ano. A Índia e a China representam 40% dos casos notificados, e o Brasil está entre os 22 países que concentram 82% dos casos de tuberculose no mundo. Em 2001, a incidência no Brasil foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 mil habitantes e caiu para 36,0 no ano de 2011, o que significa uma queda de 15,9 pontos percentuais na última década. A taxa de mortalidade que era 3,1 (2001) óbitos para cada grupo de 100mil habitantes foi reduzida para 2,4 em 2010, uma queda de 22,6% nos últimos 10 anos. Observou-se também, em 2010, uma evolução positiva nas taxas de sucesso terapêutico (77,8%) e de abandono (12%) que, em 2005, eram respectivamente 65% e 17,8% 12. Já o.

(17) 18. Estado do Rio Grande do Norte notificou 1270 casos de tuberculose com 53 óbitos, em 2011, tendo uma taxa de incidência de 33,7/100 mil habitantes. Para o Ministério da Saúde, a situação do Rio Grande do Norte é relativamente confortável. No mundo inteiro, as taxas de mortalidade (excluindo-se as mortes em portadores do vírus HIV) caíram para cerca de um terço dos níveis de 20 anos atrás, e as previsões atuais sugerem que a meta de 50% de redução (na incidência da doença) até 2050 seja cumprida nos países que concentram o maior número de casos, diz a OMS. No entanto, ressalta que é necessário mais US$ 1 bilhão para enfrentar a doença, além de esforços para financiar o combate as variações resistentes a medicamentos. No caso brasileiro, ainda de acordo com relatório, o declínio da doença tem sido significativo e sustentado nos últimos 20 anos. Em 1990, o país registrava mais de 80 casos a cada 100 mil habitantes, esse número caiu para cerca de 40 em 2010, devido em parte, aos avanços em países como, Brasil e China12. Aproximadamente, 66% dos casos de tuberculose notificados são do sexo masculino. Para os homens, a doença é mais frequente na faixa etária entre 25 a 34 anos e a maior taxa de incidência ocorre na faixa entre 45 a 54 anos de idade. Para o sexo feminino, tanto o volume de casos quanto a taxa de incidência são maiores entre os 25 e 34 anos de idade. Embora a taxa de incidência seja pequena nos menores de um ano de idade, ela ainda é maior do que na faixa etária entre um a quatro anos13. O surgimento da epidemia pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) teve. um. grande. impacto. sobre. a. tuberculose,. tanto. em. países. subdesenvolvidos quanto em países do primeiro mundo. O HIV é um retrovírus humano, pertencente à família Retroviridae do gênero Lentivírus14. São conhecidos dois tipos do HIV: o HIV-1 que é prevalente no Brasil e no mundo, e o HIV-2 com maior prevalência na África. Tal vírus penetra no organismo do hospedeiro e por características muito particulares incorpora-se ao seu DNA. Ele infecta particularmente linfócitos T auxiliares, os quais expressam em suas células a molécula CD4+ que atua como molécula receptora 15 e outros coreceptores como a molécula CCR5 e CXCR416. Por intermédio destes receptores de superfície, o HIV infecta também macrófagos, células dendríticas, células do aparelho respiratório, sistema nervoso central e células epiteliais entre outras17, perpetuando, dessa forma, seu ciclo biológico..

(18) 19. Segue a esse evento, um longo e silencioso período em que ocorre depleção de linfócitos CD4+ que, em indivíduos normais ou recém infectados, estão em torno de 800-1.000 células/mm3. A diminuição efetiva destas células é um marcador de progressão da infecção18. Esse declínio de linfócitos ao longo dos anos determina estágios imunologicamente distintos nos indivíduos com infecção pelo HIV, até o desenvolvimento da AIDS, situação que pode levar um maior tempo para ocorrer nos indivíduos classificados como progressores lentos19. No momento em que o sistema imunológico começa a ficar comprometido, surgem as doenças oportunistas, entre as quais está a tuberculose, como a mais importante entre os pacientes com AIDS20. Segundo Garcia et al., (1994)21, por sua característica de alta patogenicidade, o Mycobacterium tuberculosis se ativa antes de outros agentes oportunistas. A infecção pelo HIV modificou não apenas a tendência epidemiológica da tuberculose, mas também sua apresentação clínica, a duração do tratamento, a tolerância aos tuberculostáticos, a resistência às drogas disponíveis e, possivelmente, a suscetibilidade dos comunicantes envolvidos20. As formas pulmonares não cavitárias, formas associadas, e as extrapulmonares são mais freqüentes entre os portadores do HIV 22,23. O tratamento padrão recomendado pelo MS com duração de 6 meses é prolongado para 9 meses na vigência da infecção pelo HIV24. Pacientes com AIDS apresentam mais frequentemente intolerância medicamentosa25,26. Estudos demonstram que o indivíduo HIV+ uma vez infectado pelo M. tuberculosis tem risco de adoecer muito maior que a população geral23,27, com chance de desenvolver tuberculose ativa em tornno de 5 a 10% ao ano, sendo maior do que, nos soronegativos que é de 5 a 10% durante toda a sua vida23. As altas taxas de positividade para o HIV entre os indivíduos com tuberculose, obtidas em diversos inquéritos sorológicos foram de 20 a 67% na África28, 46%, em Nova York29, 14%, na Tailândia e 15%, na Índia30 reforçam estas considerações. No caso brasileiro os estudos realizados em diversos estados demonstraram que a prevalência da co-infecção TB/HIV variou de 6,2% a 44,3%31,32,33. De acordo com a OMS, houve no mundo 1,4 milhões de novos casos de Tuberculose entre os infectados pelo HIV, levando à mortalidade 456 000 pessoas34. Estimativas atuais indicam a existência de cerca de cinco.

(19) 20. milhões. de. indivíduos. co-infectados. pelo. HIV. e. TB. nos. países. subdesenvolvidos, principalmente na África, abaixo do Saara (3,8 milhões), e na Ásia (1,15 milhão). Os peritos em políticas públicas de saúde mantêm-se em alerta, pelo potencial negativo, no controle dessas duas infecções. As baixas taxas de efeitos adversos às drogas anti-TB observadas no tratamento da tuberculose não se observam em pacientes infectados pelo HIV, principalmente, quando em fase avançada da doença. O aumento da ocorrência de efeitos adversos, atribuído à interação farmacológica com outras drogas ou pela própria situação clínica do paciente, pode propiciar o abandono do tratamento35. Entre. os. problemas. da. tuberculose. recrudescente. nos. países. avançados, e agravada nos países em desenvolvimento, está o fenômeno da multirresistência (MR)36. A tuberculose multirresistente (TBMR), que vem sendo definida na literatura internacional como uma doença provocada por cepas do Mycobacterium tuberculosis resistentes a mais de uma droga, em especial à rifampicina (R) e à isoniazida (H), dupla de maior potencial bactericida usadas no tratamento. O aumento do número de linhagens de TBMR tem causado enorme preocupação, pois a disseminação dessas cepas, contribui para aumentar. o. numero. de. mortes por TB,. dificultando ainda mais o. estabelecimento de esquemas terapêuticos eficazes e efetivos 37. Pacientes infectados com cepas TBMR têm menor probabilidade de se curar, particularmente os que estão infectados pelo HIV ou que sofrem de outra imunopatia36,38-40. Surtos. de. tuberculose. multi-droga. resistente. (MDR). foram. documentados envolvendo instituições que abrigavam soropositivos para o HIV41. Em março de 2006, o mundo foi alertado para uma situação ainda mais grave, a TB extensivamente resistente (TB XDR) um tipo raro de tuberculose multirresistente, que é resistente à isoniazida e à rifampicina, além de qualquer fluoroquinolona e a, pelo menos, um dos três medicamentos de segunda linha injetáveis (amicacina, canamicina, ou capreomicina). De acordo com o Sistema Nacional de Vigilância da Tuberculose (NTSS), dos Estados Unidos, 63 casos de TB XDR foram relatados entre 1993 a 2011. A co-infecção TB/HIV e a tuberculose multi-resistente apresentam a seguinte situação: Onze países desenvolvem epidemias de TB/HIV generalizadas, destacando-se a República.

(20) 21. Dominicana, Guatemala, Guiana, Haiti e Honduras, que também têm uma alta incidência de TB42. Em todo o mundo 650.000 pessoas sofrem de tuberculose multirresistente, um número com expectativa de aumento. No Brasil no ano de 2010, foram diagnosticados 611 casos de TB MDR, comparados a 334, em 2001, um crescimento de 82% entre os anos analisados 13. O aumento da incidência. de. TBMR. e. TBXDR. no. mundo. exige. uma. abordagem. multidisciplinar. Essas formas de resistência são consequência de um programa inadequado de controle de TB, diagnóstico tardio e recursos insuficientes para controle da infecção43. Na dinâmica da associação M. tuberculosis/HIV alguns aspectos importantes são observados: o diagnóstico e tratamento especifico para TB tornam-se mais complexo, a recidiva da TB é 13 vezes mais frequente entre os indivíduos HIV positivos quando comparada com os indivíduos imunocompetentes e, finalmente, é comum portadores do HIV, anteriormente tratados de TB causadas por cepas sensíveis, apresentarem reinfecção por cepas multirresistentes21. A tuberculose (TB) é também considerada uma condição crônica transmissível de tratamento longo, tendo como principais dificuldades para a obtenção da cura, a não adesão ou abandono do tratamento1, sendo o controle da doença considerado responsabilidade dos municípios e competência da Atenção Básica (AB). Nessa perspectiva, a adesão ao tratamento compreende não apenas a adesão. à. ingestão. medicamentosa,. mas. um. processo. dinâmico. e. multidimensional que envolve aspectos comportamentais, psíquicos e sociais, e requer decisões e responsabilidades compartilhadas entre usuário, equipe de saúde e rede social de apoio, com abordagem que atenda às singularidades dos indivíduos4,5, de tal forma que alia as orientações e adequações dos esquemas terapêuticos ao estilo de vida do doente, bem como ao suporte que este tem, seja no âmbito familiar, social e até mesmo emocional 6. Diante dessa problemática são importantes estratégias do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) a busca de sintomáticos respiratórios, a adesão ao tratamento e o controle dos contatos, sendo este, o principal método para prevenir precocemente o adoecimento ou mesmo diagnosticar e tratar um novo caso de TB..

(21) 22. Para evitar a transmissão do HIV, recomenda-se o uso de preservativo durante as relações sexuais, a utilização de seringas e agulhas descartáveis e o. uso. de luvas para. manipular. feridas. e. líquidos corporais,. bem. como testar previamente sangue e hemoderivados para transfusão. Além disso, as mães infectadas pelo vírus (HIV-positivas) devem usar antirretrovirais durante a gestação para prevenir a transmissão vertical e evitar amamentar seus filhos. No Brasil, a região responsável pela maior notificação de tuberculose é a Sudeste, seguida pela região Nordeste. O Rio Grande do Norte (RN) é um Estado localizado na região Nordeste do Brasil e apontado como um dos que possui seis municípios considerados prioritários para o controle da tuberculose, através dos critérios definidos pelo MS, que leva em consideração: tratar-se de capitais; relação entre o número de habitantes e o coeficiente de incidência da doença; coeficiente de incidência de HIV maior que a média nacional, bem como elevado número de óbitos por tuberculose. 57. .. A tuberculose no RN não destoa do cenário nacional e se mostra como uma doença preocupante que exige a união de esforços dos profissionais de saúde, gestores e da população em geral para atingir as metas nacionais e internacionais, contribuindo com o controle da doença no pais. 58. .. Diante de tamanho desafio, epidemia do HIV, agravamento da resistência às drogas, a resposta mais adequada está na intensificação e no aperfeiçoamento dos métodos e técnicas consolidados, com abrangência mundial, nas medidas de controle da TB e da co-infecção44. A grande dificuldade está em executá-los em sua completude. A magnitude dessa associação, apesar de sua importância epidemiológica, ainda é pouco dimensionada no Estado do Rio Grande do Norte.. 2 JUSTIFICATIVA. Um fator peculiar da co-infecção TB/HIV é o perfil do doente de AIDS, cujo tratamento para as infecções virais e oportunistas demanda grande quantidade de medicamentos. Esses dois fatores são suficientes para a compreensão da elevada taxa do abandono de tratamento ou do uso irregular.

(22) 23. das drogas. Sabe-se, ainda, que mudanças do esquema terapêutico por efeitos adversos aos tuberculostáticos vêm ocorrendo com maior freqüência em pacientes co-infectados21. Um outro fator é a dificuldade, sentida nos grupos de indivíduos infectados pelo HIV, no cumprimento do esquema terapêutico da TB, que apresenta uma demanda de seis messes45. Além disso, as deficiências técnico-administrativas formam obstáculos à regularidade do tratamento, contribuindo para altos índices de abandono, reingressos repetidos, falências e recidivas ao esquema de curta duração, fazendo com que indivíduos bacíliferos acumulem-se nos Centros de Tratamento45. A associação desses fatores contribui para a ocorrência da resistência micobacteriana aos agentes antituberculínicos e as co-infecções TB/AIDS resistentes a medicamentos (TB-MDR/HIV) representam, hoje, um desafio para o controle da tuberculose as quais estão presentes em todos os países. Os pacientes infectados pelo HIV são submetidos com maior freqüência a internamentos hospitalares, ocasiões em que se torna maior o risco da transmissão pelo Micobacterium tuberculosis, resistente ou não às drogas, de paciente para paciente. Em razão disso, é esperada uma seleção de cepas de M. tuberculosis resistentes e, conseqüentemente, a ocorrência de elevadas taxas de resistência primária ou adquirida em pacientes infectados pelo HIV nesses locais46. Como conseqüência deste processo o tratamento, para esses pacientes, torna-se mais oneroso e, nos casos da co-infecção, o tratamento é mais tóxico e 700 vezes mais caro que o tratamento de pacientes com bacilos sensíveis4750. . Embora o tratamento supervisionado venha sendo recomendado no. Brasil, o mesmo ainda se encontra restrito em termos de cobertura 51. A realidade dessas duas patologias reforça a necessidade de se estudar por meio da Epidemiologia Descritiva a taxa de incidência, o perfil demográfico e a faixa etária dos co-infectados TB/HIV no Estado do Rio Grande do Norte, para que se possa estimar e avaliar a magnitude do impacto da co-infecção em nosso meio e direcionar os escassos recursos existentes para grupos ou segmentos da população que necessitam de atenção especial..

(23) 24. .. 3 OBJETIVOS. 3.1 GERAL. 3.1.1. Verificar o padrão de variação espacial e temporal da incidência da tuberculose (TB) e sua coinfecção com o HIV no Estado do Rio Grande do Norte (RN) - Brasil, no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2011, explorando possíveis relações com características sociodemográficas da população e apontando áreas de maior risco da doença.. 3.2 ESPECÍFICOS. 3.2.1 Determinar a taxa de incidência (TI) da co-infecção TB/HIV no Estado do Rio Grande do Norte - segmento de 11 anos;. 3.2.2 Relatar a forma clínica mais frequente na coinfecção TB/HIV, incluindo sexo e faixa etária mais atingida;. 3.2.3 Identificar o padrão de distribuição espacial da TB e da coinfecção TB/HIV;. 3.2.4 Verificar a existência de agrupamentos (clusters) em áreas com padrões diferenciados;. 3.2.5 Determinar a associação espacial no padrão de agregação com os fatores socioeconômicos..

(24) 25. 4 MÉTODOS. 4.1Tipo de estudo. Trata-se de um estudo ecológico, cujo principal objetivo é analisar o padrão da variação espacial da incidência de tuberculose (TB) e sua coinfecção com HIV no estado do Rio Grande do Norte (RN), no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2011, explorando possíveis relações com características sociodemográficas da população e apontando áreas de maior risco da doença. Entende-se por estudo ecológico um estudo observacional com a informação obtida e analisada no nível agregado, onde as medidas usadas representam características de grupos populacionais. Portanto a unidade de análise é a população e não o indivíduo. Neste estudo, o coeficiente de incidência da confecção TB/HIV por 100.000 habitantes foi considerado como variável dependente, e os anos de estudo; faixa etária (0-9 anos, 10-19 anos, 20-49 anos e ≥ 50 anos); sexo e forma clínica da doença (pulmonar, extra-pulmonar e pulmonar mais extrapulmonar), como variáveis independentes. Foram. utilizados. dados. secundários. e. públicos. do. SINAN. disponibilizadas pela Secretária Estadual de Saúde do Rio Grande do Norte (SESAP/RN). Desta forma, e como não houve acesso e manipulação de dados de identificação de seres humanos, o estudo não foi submetido ao Comitê de Ética, sendo autorizado pelo gestor estadual.. 4.2 Área e população de estudo. O estudo abrangeu todos os municípios do Estado do Rio Grande do Norte, o qual está localizado na Região Nordeste e tem por limites o Oceano Atlântico a norte e a leste, a Paraíba a sul e o Ceará a oeste. O Estado é uma das 27 unidades federativas do Brasil. Composto por 167 municípios numa área total de 52 796,791 km², o que equivale a 3,42% da área do Nordeste e.

(25) 26. 0,62% da superfície do Brasil. Segundo o censo brasileiro-2010, a sua população era de 3 168 027 habitantes, sendo a décima sexta unidade da federação mais populosa do país, concentrando cerca de 1,7% da população brasileira52. com. uma. densidade. demográfica de. 59,99. habitantes. por quilômetro quadrado53. De acordo com o mesmo censo demográfico, 77,81% de habitantes viviam na zona urbana e 22,19% na zona rural. Ao mesmo tempo, 48,89% pessoas eram do sexo masculino e 51,11% do sexo feminino54. Sua capital, Natal, concentrava 25,4% da população estadual 55, e possuía a maior densidade demográfica do Estado56. Devido à sua localização geográfica, que forma um vértice a nordeste da América do Sul, o Rio Grande do Norte é tido como "uma das esquinas do continente", posição que também lhe confere uma grande projeção para o Atlântico. Seu litoral, com uma extensão aproximada de quatrocentos quilômetros, é um dos mais famosos do Brasil.. 4.3 Análise estatística. A análise espacial foi feita baseando-se em dados de área produzindose mapas de incidência por 100.000 habitantes, em nível de municípios do Estado, com base no número de casos fornecidos pelo Sistema de Informação de Agravos de Notificação – SINAN, e por estimativa anual da população municipal fornecidas pelo DataSus-IBGE. A hipótese nula a ser primordialmente avaliada é a de que “o processo de propagação espacial da doença ocorre de forma puramente aleatória seguindo um modelo de Poisson heterogêneo”, ou seja, a taxa de incidência em uma área do espaço é proporcional à densidade demográfica neste espaço. A hipótese alternativa é a de que existe uma autocorrelação espacial, ou seja, a ocorrência de eventos em determinada área está fortemente correlacionada com a ocorrência em áreas vizinhas, fato este, freqüentemente causador da existência de conglomerados (clusters) e áreas de alto ou menor risco. A população de estudo constitui-se de todos os casos de TB e da coinfecção com TB/HIV, ocorridos no RN, notificados no banco de dados do SINAN - MS, no período de 2001 a 2011. Para uma análise temporal mais.

(26) 27. consistente, foram construídos mapas considerando o triênio 2001 – 2003 e os quadriênios 2004 – 2007 e 2008 – 2011. Informações sócio-demográficas foram obtidas com base no censo 2010 – IBGE em nível de município. Para a análise estatística, utilizaram-se ferramentas SIG usando o software QGIS versão 2.0.1 Dufour (www.qgis.org), técnicas de análise estatística espacial para dados de áreas usando o software R-System versão 2.15.0 (www.r-project.gov), além do SPSS versão 18. A forma padrão de apresentação de dados de área foi feita por meio de mapas temáticos referentes a TI, permitindo observar o padrão de variação espacial. A análise buscou contemplar: a) identificação do padrão de distribuição espacial (puramente aleatório ou com agregação marcante); b) existência de agrupamentos (clusters) de áreas com padrões diferenciados e c). associação. espacial. do. padrão. de. agregação. com. os. fatores. socioeconômicos.. As ferramentas utilizadas foram: 4.4. Mapas temáticos – mapas divididos em períodos de tempo, coloridos em função do valor da TI, contendo legenda com cinco categorias definidas com base em intervalos de amplitude constante. Para efeito de comparação temporal, o limite superior da quinta categoria corresponde ao maior valor de TI encontrado nos quatro períodos de tempo considerados.. 4.5 Estimadores bayesiano empírico local - A estimativa bayesiana empírica local é um método para alisamento ou suavização do mapa, baseado na ponderação da TI de cada município envolvendo a média e a variância de seus municípios vizinhos com os quais se tem alguma fronteira em comum, Este método evita que a simples ocorrência de um único caso em uma região com uma pequena população exposta dê a falsa idéia de se tratar de um conglomerado de alto risco. 4.6 Matrizes de proximidade espacial – a qual define a estrutura de dependência entre as regiões do mapa, estabelecendo pesos aplicados nas.

(27) 28. fórmulas de Moran, de tal forma que quanto mais próximas são duas regiões, maior o seu peso.. 4.7. Associações. “espacial. global”. -. Avaliada. pelo. coeficiente. de. autocorrelação de Moran o qual tem uma semelhança com o coeficiente de correlação de Pearson usado na Estatística clássica. A diferença é que este mede o grau de relação linear existente entre duas variáveis estudadas e o coeficiente de Moran avalia o grau de associação entre uma medida em uma área e as medidas em áreas vizinhas, permitindo distinguir entre a associação espacial na distribuição da doença e sua variação puramente aleatória no espaço, já que municípios vizinhos tendem a ter um padrão mais similar que municípios distantes, formando possíveis clusters, ou seja, regiões formadas por conjuntos de municípios com padrão similar no que se refere à característica estudada. O índice é calculado pela fórmula: k  wij Yi  Y Y j  Y  k. I. k. i 1 j 1.  Y k. i 1. i. Y . 2. k. k.  w i 1 j 1. ij. onde Yi é a TI no município i e os wij são pesos pertencentes à matriz de proximidade W. Quanto mais próximas são os municípios Ai e Aj, maior o peso wij.. 4.8 Correlograma - Um correlograma é uma ferramenta auxiliar bastante importante na análise de autocorrelação espacial. Consiste no cálculo de um índice global, como I - Moran, em diferentes lags, ou seja, considerando uma matriz de proximidade W K, k=1,2,...,q. Para lag 1 ele mede a similaridade entre o vizinho mais próximo, para lag 2, mede a similaridade entre o segundo vizinho mais próximo (vizinho do vizinho) e assim por diante. Deve-se ter muito cuidado na avaliação de dependência espacial, ou efeito de segunda ordem, através da utilização de índices globais de autocorrelação visto que estes podem ser influenciados por não estacionariedade do processo, como tendência. no. nível. esperado. de. contagens. de. áreas. e. taxas. ou. heterogeneidade de variância ou tamanho da população nas diferentes regiões..

(28) 29. Uma forma de averiguar não estacionariedade é através da análise do correlograma. Quando esses mantem altos valores ao longo de inúmeros lags caracteriza não estacionariedade do processo, invalidando diagnósticos sobre a existência de conglomerados através do índice global. Por outro lado, quando o correlograma apresenta índices significativos nos primeiros lags e decresce acentuadamente em seguida, então, este padrão caracteriza estacionariedade, consequentemente, os altos índices nos primeiros lags indicam similaridades entre vizinhos ou a existência de conglomerados.. 4.9 Diagrama de dispersão de Moran - consiste em um diagrama de dispersão (scatterplot) bidimensional, tendo no eixo horizontal os valores da TI referentes aos municípios e no eixo vertical à média da TI de seus municípios vizinhos. É uma ferramenta alternativa para mostrar a associação espacial do fenômeno estudado. Os pontos correspondentes aos municípios ficam distribuídos. em. quatro. quadrantes,. numerados. no. sentido. horário,. representando agrupamentos (clusters) dos tipos high-high (quadrante 1), highlow (quadrante 2), low-low (quadrante 3) e low-high (quadrante 4). Pontos muito afastados da origem são considerados discrepantes (outliers). 4.10 Modelos “espacial auto-regressivo misto” (Spatial Autoregressive – SAR) –utilizado para avaliar o grau de associação entre os fatores socioeconômicos e a TI da TB, em nível de municípios. O ajuste de um modelo espacial auto-regressivo misto (SAR) pressupõe a possibilidade de capturar a estrutura de autocorrelação espacial através de um único parâmetro adicionado ao modelo de regressão clássico, através de um termo auto-regressivo. As variáveis socioeconômicas foram agrupadas em três fatores. No Fator 1, denominado educação, renda e densidade demográfica, foram incluídas as variáveis:. percentual. de. domicílios. próprios,. alugados,. e. população. alfabetizada, além de tempo de estudo e renda média do responsável e número de moradores por domicílio. O Fator 2, denominado saneamento, esteve composto pelas variáveis percentuais de domicílios ligados à rede de esgotos e domicílios com sanitário. No Fator 3, relativo a condições sanitárias e coleta de lixo, foram incluídas as variáveis de percentual de domicílios com.

(29) 30. fossa séptica e com coleta de lixo. Duas foram as hipóteses nulas e se referiram aos dois coeficientes: um testou a associação espacial (ρ = 0) e a outra admitiu não existir efeito do fator i sobre a TI (βl = 0)..

(30) 31. 5 ARTIGOS PRODUZIDOS. 5.1 Artigo 1: O artigo “Tuberculosis/HIV co-infection in Rio Grande do Norte state: temporal trend analysis in the period from 2001 to 2011” foi submetido e já aceito para publicação na revista HEALTH (Irvine), que possui Qualis B2 da CAPES para área Medicina II.. Tuberculosis/HIV co-infection in Rio Grande do Norte state: temporal trend analysis in the period from 2001 to 2011. Authors: Maria José de Britto Costa Fernandes1, Eveline Pipolo Milan2, Fábia Barbosa de Andrade3, Isabelle Ribeiro Barbosa4, Carla Rodrigues de Lima Silva5, Iris do Céu Clara Costa6 1. Department of Microbiology and Parasitology, Biosciences Center, Federal University of Rio Grande do Norte. majofernandes@gmail.com 2 Department of Infectology, Health Sciences Center, Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). evepipolo@gmail.com 3 Researcher of the Graduate Program in Collective Health, Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). fabiabarbosabr@gmail.com 4 Professor of the Faculty of Health Sciences of Trairi (FACISA). Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). isabelleribeiro@oi.com.br 5 Master student of the Graduate Program in Public Health. Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). carla-adson@hotmail.com 6 Professor of the Graduate Program in Health Sciences of the University of Rio Grande do Norte (UFRN). irisdoceu.ufrn@gmail.com.

(31) 32. Abstract. Objective:. to. analyze. of. the. temporal trend. of. the prevalence. of. tuberculosis/HIV co-infection in the state of Rio Grande do Norte. Method: ecological study including all patients diagnosed from January 2001 to December 2011 obtained from the National Health Information System (SINAN) database. The Newey-West standard-error regression model was applied by using the non-parametric Tukey’s filter (3RSSH). Results: it was observed a temporal variation with an upward trend of TB/HIV co-infection (β1 = 0.1675; p <0.0001), being more expressive in the age range of 20 to 49 years (β1 = 2.3119; p <0.0001); there was a significant decrease of the extra-pulmonary form in relation to the pulmonary (β2 = -0.6265; p <0.0001), as well as a decrease of the combined pulmonary + extra-pulmonary form in relation to the first one (β3 = -0.8735; p <0.0001). There is a trend of reduction in females (β1 = -1.0167, p <0.0086). Conclusion: in view of the growing trend in the prevalence of TB/HIV co-infection in the years analyzed, the Rio Grande do Norte state can be considered an important endemic area for this co-infection, which points out the need to organize the services for its control.. Keywords: Tuberculosis; co-infection; HIV infections; time series studies; trends.. Introduction The first cases of human immunodeficiency virus (HIV) infection since 1981 have changed the epidemiological profile of tuberculosis worldwide. The statistics predicted that tuberculosis would be eradicated in developed countries, but the occurrence of HIV co-infection caused a significant change in the epidemiological trend and distribution of this disease. 1 HIV has not only contributed to an increasing number of cases of tuberculosis but has also been one of the main factors responsible for increased mortality among co-infected patients2, so that people living with HIV/AIDS (PLHA) are 21 to 34 times more likely to develop active TB when compared to the general population. 3 Besides the magnitude, this disease has an important social component and tends to affect more fragile populations. If tuberculosis (TB) was already.

(32) 33. considered a public health problem in underdeveloped countries, TB/HIV coinfection has led to a worsening of this situation, making TB a major issue in recent years in the global context.4,5 According to the World Health Organization (WHO), in 2011, 9 million new cases of tuberculosis and 1.4 million deaths occurred worldwide. Currently, Brazil occupies the 17th place among the 22 countries responsible for 82% of the total cases of tuberculosis in the world.6 Of the 14 million HIV-infected people in the world today, 5.6 million may be co-infected with HIV/tuberculosis, mostly in the underdeveloped countries, mainly in sub-Saharan Africa (3.8 million) and Asia (1.15 million million).7 In Brazil, with 400,000 people infected with HIV, more than 120 thousand people (30%) also have tuberculosis-causing bacilli infection.8 The estimated lifetime risk of reactivation among TB/HIV co-infected patients is 30%, whereas HIV-negative adults have a lifetime risk of 5-10%.1,9,10 High rates of TB/HIV co-infection determine challenges that prevent the reduction of the prevalence of both infections, and these challenges have been well documented over the past few years. Tuberculosis and AIDS are diseases of such magnitude that they overcome biological barriers and constitute a serious social problem. Individuals become vulnerable by not perceiving themselves at risk, reducing the practice of self-care, in addition to having a greater difficulty in accessing health services. In Brazil, studies conducted in several Brazilian states have shown that the prevalence of tuberculosis/HIV co-infection varies from 6.2% to 44.3%5,11, especially those states in the Northeast Region because of their favorable conditions for high prevalence rates of HIV infection and Mycobacterium tuberculosis due to the large numbers of impoverished populations and the disruption of public services in these geographical areas.12 The epidemiological aspects of the association between tuberculosis and AIDS represent a great challenge. Considering the difficulties in organizing control actions for these two diseases, executed by distinct programs and with control policies at different levels of care, knowledge of this local and national reality may contribute to the orientation of policies for controlling co-infection..

(33) 34. Due to this sanitary framework, the Ministry of Health has adopted the evaluation process of tuberculosis control strategies in Brazil. The analysis of trends in tuberculosis morbidity and the association between tuberculosis and HIV are among the strategic themes for the evaluation of the National Program for Tuberculosis Control (PNCT in Portuguese). Thus, the purpose of this study was to analyze the temporal trend of TB/HIV co-infection in the State of Rio Grande do Norte, Brazil.. Methods. This is an ecological time-series study that analyzed the confirmed cases of tuberculosis in patients co-infected with HIV registered in the Notifiable Diseases Information System (SINAN in Portuguese) from 2001 to 2011. The population of this study was all cases of residents in the State of Rio Grande do Norte diagnosed from January 1, 2001 to December 31, 2011. The study area covered all the 167 municipalities of the state, which has an estimated population of 3,168,027 inhabitants.13 Patients with a confirmed diagnosis of tuberculosis and HIV were included, excluding those whose variable "HIV" was completed as negative, not performed, in progress, or left blank. Time trend analysis was performed considering the following variables: year of notification, age range, gender, and clinical form of the disease. For the trend analysis, we applied methods of analysis of time series on the prevalence of co-infection per 100,000 inhabitants. The population data used in the study was obtained from the Brazilian Institute of Geography and Statistics.13 The series were categorized by age, gender and clinical form. The correlogram of each series was calculated and a serial autocorrelation was detected. The trend was evaluated through time regression models with NeweyWest standard error, due to the presence of autocorrelation and possible heteroscedasticity. The effect of categorization was estimated through the inclusion of Dummy variables in the model and the T-student test was applied to evaluate the significance of the model parameters using a significance level α = 5%. The visualization of the temporal trend and the effect of the categorization.

(34) 35. was allowed through line graphs under each series by applying the nonparametric Tukey filter (3RSSH), which softens the noise of the series and highlights its trend component 14 Analyzes were done using Stata/IC 10.0 software for Windows. The present study uses secondary data available on official websites of the Brazilian Ministry of Health and it is this exempted from evaluation in a research ethics committee, in accordance with Resolution 466/2012 of the National Health Council.. Results. Figure 1 shows an upward trend in the total incidence of TB/HIV coinfection in the State of Rio Grande do Norte. After estimating the autocorrelation function of the series, a significant autocorrelation (r1 = 0.6459) of lag 1 was observed, that is, the values observed in adjacent years are correlated.. Figure 1 - Total and filtered incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection (100,000 inhabitants) in Rio Grande do Norte from 2001 to 2011. Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN)..

(35) 36. In order to evaluate the significance of the trend taking into account the existing autocorrelation and possible heteroscedasticity, a Newey-West standard error regression model was adjusted. The result can be seen in Table 1 in which the regression was significant (β1 = 0.1675; p <0.0001), showing an upward trend, with an average increase of 0.1675 in the annual prevalence rate of co-infection.. Table 1 - Estimation of the linear trend of growth of incidence of TB/HIV co-infection in Rio Grande do Norte, according to categorization variables. Rio Grande do Norte, 2017. Categorization. Total(1). Age Group (2). Gender(3). Model Parameters. Beta estimate. Standard deviation. p-value(*). Intercept (β0). -334.5531. 52.1476. <0.0001. Year (β1) Intercept (β0). 0.1675 -245.0873. 0.0260 37.8869. <0.0001 < 0.0001. Year (β1) 10 – 19 years (0 – 9) (β2) 20 – 49 years (0 – 9) (β3) ≥ 50 years (0 – 9) (β4) Intercept (β0). 0.1223 0.0778 2.3119 0.9876 -151.9000. 0.0189 0.1689 0.1689 0.1689 110.0603. < 0.0001 0.6480 < 0.0001 < 0.0001 0.1836. Year (β1) Female gender (β2) Intercept (β0). 0.0767 -1.0167 -111.0226. 0.0549 0.3470 25.0107. 0.1782 0.0086 < 0.0001. 0.0125 0.0966 0.0966. < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001. Year (β1) 0.0558 Extra-pulmonary form (β2) -0.6265 Pulmonary + Extra-0.8735 pulmonary form (β3) (*)Student-t test on the parameters (H0:β=0 versus β≠0) (1) Newey-West regression for total prevalence (2) Reference range: 0 to 19 years. R2 = 0.88 (3) Reference: male gender. R2 = 0.36 (4) Reference category: pulmonary form. R2 = 0.79. Clinical Form (4). Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).. The data on Figure 2 and Table 1 showed the temporal evolution of incidence according to gender. The trend, although positive (β1 = 0.0767, p = 0.1782), is not significant at α = 5% level, however, the female differential (β2 = -1.0167; p = 0.0086) is significant, that is, the prevalence is higher in males, whose growth has occurred since the year 2006..

(36) 37. As for the clinical form of the infection, there has been a growing linear trend (β1 = 0.0558; p <0.0001), a significant decrease of the extra-pulmonary form in relation to the pulmonary form (β2 = -0.6265; p <0, 0001), as well as a decrease in the combined pulmonary + extra-pulmonary form in relation to the first one (β3 = -0.8735; p <0.0001). The model explains 79% of the total variation of the series (R² = 0.79) (Table 1). Regarding the age group, incidence series were calculated, a linear model with Dummy variables was adjusted and the 3RSSH filter for trend visualization was applied. Figure 3 and Table 2 show the evolution of the respective series, highlighting in all of them an upward tendency with higher intensity of the higher age groups, especially in the range of 20-49 years, whose prevalence presented mean and standard deviation of 2.46 ± 0.89, while in the range 0-9 years the mean and standard deviation were 0.15 ± 0.16. The mathematical model also showed the differential of the average incidence of the last two rangess in relation to the first one: β3 = 2.3111; p <0.0001 and β4 = 0.9876; p <0.0001. The model explains 88% of the total variation of the series (R² = 0.88).. Figure 2 - Total filtered incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection per 100,000 inhabitants according to gender in Rio Grande do Norte, from 2001 to 2011. Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN)..

(37) 38. Figure 3 - Filtered total incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection per 100,000 inhabitants according to age group in Rio Grande do Norte, from 2001 to 2011. Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).. Table 2 - Statistics of the total incidence of TB/HIV co-infection per 100,000 inhabitants in Rio Grande do Norte, according to the age group, from 2001 to 2011. Age range. Mean. Standard deviation. Minimum. Maximum. < 10 years. 0.1499. 0.1616. 0.0000. 0.4023. 10 to 19 years. 0.2276. 0.2185. 0.0000. 0.5179. 20 to 49 years. 2.4618. 0.8969. 0.8462. 3.9456. 50 years or more. 1.1375. 0.6257. 0.4324. 2.1327. Total. 1.3570. 0.6013. 0.4557. 2.4073. Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN)..

(38) 39. Discussion. The results of the present study show that TB/HIV co-infection in Rio Grande do Norte shows a general increase trend, especially for the age groups of young male individuals and for the pulmonary clinical form. These findings are corroborated by the results of a study on the TB/HIV co-infection trend in Brazil from 2002 to 2012. 15 The said study reported that there was a 27.51% increase in the ratio of TB/HIV co-infection in the years studied, reinforcing the magnitude of this co-infection for the adequate control of tuberculosis. In 2011, the Ministry of Health acknowledged that TB/HIV co-infection needs to be controlled given its high prevalence and the increase in death rates due to tuberculosis in seropositive patients. However, by the year 2012, notification of tuberculosis/HIV co-infection has increased significantly in Brazil, which strengthens the need for more actions to prevent the spread of HIV and to treat and follow co-infected patients more closely.9 According to the new Manual of Recommendations for TB Control in Brazil, the integration between Tuberculosis Control Programs and STD/AIDS Programs is crucial for therapeutic success, that is, for cure. Thus, the control of TB/HIV co-infection requires the implementation of a program aimed at reducing the burden of both diseases with articulated actions, forming a comprehensive, agile and resolute care network. To this end, the following objectives are proposed: guaranteeing TB patients early access to the diagnosis of HIV infection through the provision of tests and access to antiretroviral treatment when necessary.16 The incidence of co-infection in males has been widely reported in the literature, as shown in the studies of Serra & Ross (2012)17 in the state of Maranhão, as well as in the study of Sousa et al. (2012) 18 in the State of Piauí and the study carried out in Porto Alegre (RS) by Rodrigues et al. (2010) 8. Because of their greater social exposure, men continue to be more affected than women. In Brazil, TB has reached mainly the male gender (65% of the cases), leading this group to a relative risk of two times more chances of getting sick when compared to the female gender. When it comes to co-infection, the.

(39) 40. proportion of cases reaching males is even greater (about 69% in men). 5 The determinants of men being most frequently affected by tuberculosis have not yet been clarified, but may be related to several conditions, both biological and regarding self-care to health and even due to underdiagnosis in women.7 These data can be justified by the fact that men have greater sexual freedom and social interaction outside home, carry out more migrations and constitute a majority in penitentiary populations. However, we cannot disregard the fact that such gender disparity in the prevalence of co-infection may also be the result of confounding factors stemming from social stigma and accessibility to treatment.19 In relation to the most affected age groups, this was a similar finding to several other studies carried out in Brazil.8,17,18,20 It should be emphasized that the age group affected is predominantly of young adults, which may represent a deadlock factor for the state's economy due to the involvement of an important portion of the economically active population. TB/HIV co-infection in this group may be related to increased exposure to Mycobacterium tuberculosis in work activities, and to increased exposure to HIV through unsafe sex and use of illicit drugs, practices most frequently performed in individuals at this stage of life. 21,22 Also, the occurrence of TB in the elderly can be related to the high proportion of individuals with latent infection and also to increased life expectancy since, with senescence, immune mechanisms are naturally reduced and favor the establishment of this disease.16 In this study, the percentage of individuals who presented the pulmonary form of the disease was similar to those observed in other studies in Brazil. 4,5,1012. The high levels of oxygen present in these structures explain the greater. predilection of the pathogen in causing pleural and lymph node disease in detriment to the other extra-pulmonary forms.23,24 Each year, numerous patients with active tuberculosis are not identified until death. These cases represent failures of the health care system to detect, diagnose and treat a curable disease in a timely manner. The greatest difficulties associated with diagnosis are present in people infected with HIV and in elderly patients.25 The current challenges of policies are to facilitate adherence. to. treatment,. to. promote. clinical. information,. to. improve. socioeconomic and educational conditions, to involve family members and.

(40) 41. health professionals in the process, and to offer comprehensive care to patients with TB/AIDS co-infection with a view to adherence and non-abandonment of treatment.26 The evaluation of secondary data such as those used in this study, filled by different professionals with different knowledge about the diseases and coming from different places, is important to improve data quality and implement interventions in parallel to the organization and maintenance of an agile and resilient surveillance system capable of providing fundamental data for preventive actions and, at the same time, it is important for assessing the coinfection situation and trend. A limitation of this study is the use of secondary data, subject to underreporting or duplication of records, and therefore to the possibility of not representing the actual prevalence of co-infection in the state.. Conclusion. The results of this research contributed to the knowledge of the trend of incidence of co-infection in the State of Rio Grande do Norte, emphasizing that the state can be considered an important endemic area for TB/HIV co-infection considering its growing trend in the analyzed years. The existence of a close and strong interaction in the distribution of these two diseases, with one reverberating on the occurrence of the other, demands that there is interaction of control actions by the two programs, TB and HIV/AIDS. The articulated work of these two areas will allow a better management of the resources directed to personnel training to diagnose the two infections/diseases and to control the respective treatments. In this sense, the planning of actions must occur in parallel with the incentive to developing new diagnostic and therapeutic options..

(41) 42. References 1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control. 2011. 2. Guimarães RM, Lobo ADP, Siqueira EA, Borges TFF, Melo SCC. Tuberculosis, HIV, and poverty: temporal trends in Brazil, the Americas, and worldwide. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 2012; 38(4): 511-517. 3. Magnabosco GT, Lopes LM, de Paula Andrade RL, Brunello MEF, Monroe AA, Villa TCS. Tuberculosis control in people living with HIV/AIDS. Revista Latino-Americana de Enfermagem, 2016; 24: 1-8. 4. Mendonça SA, Franco SC. Evaluation of epidemiologic risk and Tuberculosis Control Program performance by health regions, State of Santa Catarina, Brazil, 2003-2010. Epidemiologia e Serviços de Saúde, 2015; 24(1): 59-70. 5. Barbosa IR, Costa ICC. The emergence of tuberculosis/HIV co-infection in Brazil. Hygeia: Revista Brasileira de Geografia Médica e da Saúde, 2012; 8(15): 232-244. 6. World Health Organization. Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization, 2013. 7. Barbosa IR, Costa ICC. Epidemiological Study of Tuberculosis/HIV coinfection in the Northeast of Brazil. Rev Patol Trop, 2014; 43(1): 27-38. 8. Rodrigues. JLC,. Fiegenbaum. M,. Martins. AF.. Prevalence. of. tuberculosis/HIV co-infection in patients of the Model Health Center of Porto Alegre, Rio Grande do Sul. Scientia Medica, 2010; 20(3): 212-217. 9. Brasil. Ministério da Saúde. Secretariat of Health Surveillance. Department. of. Epidemiological. Surveillance.. Manual. of. recommendations for the control of tuberculosis in Brazil. Brasília: Ministry of Health, 2011. 10. Piller RVB. Epidemiology of tuberculosis. Pulmao RJ, 2012; 21(1):4-9. 11. Saita NM, Oliveira HB. Tuberculosis, AIDS and tuberculosis/AIDS coinfection in a large city. Rev Latino-Am Enfermagem, 2012; 20(4): [08 telas]. 12. Alcântara CCS, Kritski AL, Ferreira VG, Façanha MC, Pontes RS, Mota RS, Leitão TMJS. Factors associated with pulmonary tuberculosis in.

(42) 43. patients seeking referral health services for tuberculosis. J Bras Pneumol, 2012; 38(5): 622-629. 13. Brazilian Institute of Geography and Statistics. Percentage distribution of the population in the Demographic Censuses according to the Major Regions and the Federation Units - 1872/2010. 14. Wooldridge JM. Introduction to Econometrics - A Modern Approach. 4ª Ed: Thomson Pioneira. 2011. 15. Gaspar RS, Nunes N, Nunes M, Rodrigues VP. Temporal analysis of reported cases of tuberculosis and tuberculosis/HIV co-infection in the Brazilian population between 2002 and 2012. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 2016; 42(6): 416-422. 16. Hino P, Takahashi RF, Bertolozzi MR, Egry EY. TB/HIV co-infection in an administrative district of the city of São Paulo. Acta Paulista de Enfermagem, 2012; 25(5): 755-61. 17. Serra LC, Ross JR. Clinical-epidemiological study of tuberculosis/HIV coinfection in a city in the interior of Maranhão state. J Manag Prim Health Care, 2012; 3: 122-125. 18. Sousa KAA, Silva KCO, Julião JRN, Araújo LM, Araújo TME, Oliveira FBM. Profile of patients with tuberculosis/AIDS co-infection notified in Piauí between 2001 and 2007. Rev Enferm UFPI, 2012; 1(3): 188-193. 19. Filgueiras. PL,. Freitas. CHSM,. Oliveira. ABM.. Epidemiological. characteristics of notified cases of tuberculosis/HIV treated at a reference hospital in Paraíba, 2005-2011. Revista Brasileira de Ciências da Saúde, 2014; 18(Sup.1): 13-20. 20. Silva HO, Gonçalves MLC. Prevalence of HIV infection in patients with tuberculosis in primary care in Fortaleza, Ceará. J Bras Pneumol, 2012; 38(3): 382-385. 21. Muniz JN, Ruffino-Netto A, Villa TC, Yamamura M, Arcencio R, CardozoGonzales RI. Epidemiological aspects of human immunodeficiency virus/tuberculosis co-infection in Ribeirão Preto, Brazil from 1998 to 2003. J Bras Pneumol. 2006; 32(6): 529-34..

(43) 44. 22. Neto RJP, Gadelha RRM, Herzer TL, Peres DA, Leitão TMJS, Façanha MC, et al. Clinical-epidemiological characteristics of patients with HIV/tuberculosis co-infection followed at HIV/AIDS referral services in Fortaleza, Ceará between 2004 and 2008. Cad. Saúde Colet., 2012; 20(2): 249-9. 23. Coutinho LASA, Oliveira DS, Souza GF, Fernandes Filho GMC, Saraiva MG. Epidemiological profile of tuberculosis in the municipality of João Pessoa-PB between 2007 and 2010. Revista Brasileira de Ciências da Saúde, 2012; 16(1): 35-42. 24. Campos HS. Etiopathogenesis of tuberculosis and clinical forms. Pulmão RJ, 2006; 15(1): 29-35. 25. Oliveira HB, Marín-León L, Cardoso JC. Differences in mortality profile of tuberculosis patients related to tuberculosis/AIDS co-infection. Rev Saude Publica. 2004; 38(4): 503-10. 1. Sousa Filho MP, Luna IT, Silva KL, Pinheiro PNC. Patients living with HIV/AIDS and tuberculosis co-infection, difficulties associated with treatment adherence or discontinuation. Rev. Gaúcha Enferm., 2012; 33(2): 139-145..

(44) 45. 5.2 Artigo 2. Agregação Espacial da co-infecção TBXAIDS no Estado do Rio Grande do Norte, Brasil – entre 2001 a 2011. Status: em elaboração. 5.3 Artigo 3:. Associação entre co-infecção (TB/HIV) e a incidência da tuberculose nos municípios do estado do RN, 2001 a 2011. Status: em elaboração.

(45) 46. 6 COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES. O anteprojeto inicial fôra intitulado Tuberculose associada à AIDS prevalência e perfil dos coinfectados, no Estado do Rio Grande do Norte, Brasil e aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, sob o protocolo 143784/2011. As dificuldades com as quais nos deparamos no projeto inicial foram relacionadas à coleta de dados. O acesso ao local dos prontuários foi suspenso em alguns momentos por vários motivos, dentre os quais: greve de funcionários até a indisponibilidade do próprio espaço físico, por questões de segurança. Passados os obstáculos, conseguimos acessar os prontuários e estes se mostraram insuficientes, ou seja, não havia completitude dos dados neles contidos. Teríamos então que partir para entrevistar cada paciente e no caso deste ter ido a óbito, deverímos entrevistar seu familiar mais próximo. Como nossa pesquisa incluía duas doenças (tuberculose e AIDS) de natureza compulsória e estigmatizante com alto nível de preconceito, isso não nos era permitido, por normas estabelecidas pelo hospital, com base na legislação. Além disso, em muitos casos a própria família desconhece o “estado de portador” de seu ente. Assim, a pesquisa seguia seu curso com aqueles pacientes que aparecessem naquele hospital e aceitassem fazer parte dela. Em função dessa limitação decidimos trabalhar com o Banco de Dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação do Ministério da Saúde (SINAN-RN) junto à secretaria de saúde do Estado do Rio Grande do Norte. A. doutoranda. é. professora. adjunto. IV. do. Departamento. de. Microbiologia e Parasitologia da UFRN com alguns cursos na área de micobacterias, entre eles o Curso Nacional de Bacteriologia da Tuberculose e Hanseníase no Centro de Referência Professor Hélio Fraga – Rio de Janeiro. Durante o exercício da profissão, como professora da disciplina de Microbiologia, teve a oportunidade de realizar alguns projetos na área, entre eles um Projeto de Pesquisa submetido ao MS/CNPq/FAPERN (edital n° 01/2007), com apoio financeiro do Programa de Pesquisa para o SUS, Projeto de Extensão aprovado pela Pro Reitoria de Extensão – PROEX (2014) com.