Avaliação do desempenho da revisão rápida de 100% como ferramenta efetiva para controle interno de qualidade em laboratórios de citopatologia

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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

ASSESSMENT OF 100% RAPID REVIEW AS AN EFFECTIVE TOOL FOR INTERNAL QUALITY CONTROL IN CYTOPATHOLOGICAL SERVICES

AVALIAÇÃO DO DESEMPENHO DA REVISÃO RÁPIDA DE 100% COMO FERRAMENTA EFETIVA PARA CONTROLE INTERNO DE QUALIDADE EM LABORATÓRIOS DE

CITOPATOLOGIA

JOSÉ QUEIROZ FILHO

NATAL

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CITOPATOLOGIA

Tese de doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. Na linha de pesquisa de terapêutica Clínica.

Orientadora: Profª Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves Co – Orientadora: Janaina Cristiana de Oliveira Crispim

NATAL – RN 2017

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i

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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde:

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CITOPATOLOGIA

Aprovada em __/__/__

Presidente da banca:

Prof. Dra_{Ana Katherine da S. Gonçalves} Membros da banca:

Professora: Maria Clara Pedro Bicho (Instituto de Medicina Molecular - Portugal) Professora: Neila Maria De Góis Speck. (UNIFESP)

Professor : Guilherme Maranhão Chaves (UFRN) Professora: Gustavo Mafaldo Soares (UFRN)

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DEDICATÓRIA

A minha esposa Andrezza, pelo amor, compreensão, apoio incondicional sempre, que nos faz sorrir diante dos obstáculos, e acreditar que nada acontece por acaso mostrar que tudo na vida é possível

Aos meus filhos Guilherme e Rafael, pelos momentos de ausência Alegria que mim renova a cada dia Essenciais para mais esta etapa da minha vida

A meus pais, José Epifânio (in memorian) e Maria das Dores Pelos ensinamentos de vida, Que não mediram esforços para poder educar seus filhos

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AGRADECIMENTOS

A minha orientadora, Professora Dra. Ana Katherine, a quem carinhosamente a tratamos por Profa. Katy, exemplo de grande mestre, que aprendi a admirá-la pela competência, ensinamentos, humildade, pelo exemplo ético e moral, pelo apoio e confiança na realização deste trabalho.

A Profa. Dra. Janaina Crispim, minha co-orientadora, pela valiosa colaboração, apoio e orientação que muito contribuíram na realização deste trabalho. Obrigado pelo estímulo, por tudo.

Ao Prof. Dr. Ricardo Cobuggi pelas preciosas dicas e ajuda para conclusão deste trabalho. Ao Prof. Dr. Antônio Oliveira, pela grande ajuda na análise dos dados.

A equipe de citopatologistas, em especial a Daliana Caldas e Claudio Lysias pela colaboração na revisão dos exames: sem a ajuda destes não teria meu padrão ouro.

A minha irmã de coração Valeria Cristina Ribeiro Dantas, amiga que me acompanha nas lutas diárias desde alunos de graduação, posteriormente como professores, pelo incentivo e amizade sincera.

Aos responsáveis pelos laboratórios que gentilmente cederam as lâminas para realização deste estudo.

Aos colegas do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, pela convivência e troca de experiências que são fundamentais para nosso crescimento intelectual e pessoal.

A minha sogra, Maria Ivonete por sempre estar disposta em ajudar, nos momentos mais necessários.

À Rita de Cassia, pelo apoio e incentivo, por sempre estar disponível para ajudar quando necessitava separar os lotes de lâminas com todo cuidado que tal tarefa necessitava.

Às amigas do Comité de Ética da Universidade Potiguar; Professora Dorinha Melo e Joana, sempre disponíveis quando necessário.

Em especial, aos meus familiares, pelo carinho, torcida, confiança e elogios. Agradeço a Deus por vocês fazerem parte de minha vida.

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EPÍGRAFE

Solidários, seremos união Separados uns dos outros, seremos pontos de vista Juntos, alcançaremos a realização de nossos propósitos

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RESUMO

O câncer de colo do útero é o terceiro câncer mais comum e a quarta principal causa de morte em mulheres no mundo. A incidência diminuiu consideravelmente nos países desenvolvidos através de programas de rastreamento organizados, que associam o exame de Papanicolau a exames de biologia molecular, alcançando assim uma boa precisão diagnóstica. A eficácia desses programas pode ser comprovada pela redução da taxa de mortalidade causada pelo câncer cervical. Nos países menos desenvolvidos, os exames de biologia molecular não se encontram disponível o que, associado a poucos recursos e laboratórios desestruturados, tem colaborado para o decréscimo da qualidade do rastreamento para o câncer cervical. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da revisão rápida de 100% (RR-100%) como instrumento de controle interno de qualidade (CIQ) em serviços de citopatologia no estado do Rio Grande do Norte-Brasil. Foram analisados 8.677 esfregaços; os resultados negativos foram submetidos a RR-100%. Os casos divergentes foram discutidos em uma reunião de consenso para chegar a uma conclusão sobre o diagnóstico final. Os dados foram inseridos no software estatístico SAS, e o consenso dos resultados da RR 100% considerado como diagnóstico final foi submetido a avaliação estatística pelo coeficiente kappa Dos 8.155 esfregaços considerados inicialmente como negativos, apenas 255 (3,13%) tratavam-se realmente de esfregaços anormais e 552 (6,77%) esfregaços inicialmente tidos como insatisfatórios, após a 100%, foram considerados negativos. Em relação aos 8.155 esfregaços submetidos a RR-100% quando comparados com o diagnóstico final, houve concordância em 7.063 (86,60%) deles, 1.092 (13,40%) foram considerados resultados discordantes ((65.6%, insatisfatórios e 5.47% células atípicas de significado indeterminado possivelmente não neoplásico (ASC-US).O índice k obteve concordância de 0,867, com κ = 0,734 (p <0,0001). Comparado com o diagnóstico final, a sensibilidade de RR 100%) foi de 99,91% e especificidade de 99,4% para anormalidades graves. A sensibilidade para lesões intraepiteliais escamosas de alto grau foi de 88,2%, com especificidade de 100,00%. Para as anormalidades consideradas limítrofes, como a ASC-US, a sensibilidade foi de 94,50% e a especificidade foi de 99,5%. A RR-100%, foi considerada um instrumento eficiente para ser utilizdao no controle interno de qualidade em laboratórios de citopatologia.

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ABSTRACT

Cervical cancer is the third most common cancer and the fourth leading cause of death in women worldwide. The incidence has declined considerably in developed countries through organized screening programs, which link the Pap smear to molecular biology examinations, thus achieving good diagnostic accuracy. The effectiveness of these programs can be proven by the reduction in the mortality rate caused by cervical cancer. In the least developed countries, molecular biology is not available, which, coupled with few resources and unstructured laboratories, has contributed to the decrease in quality of cervical cancer screening. The aim of this study was to evaluate the 100% rapid review (100%-RR) as an effective tool for internal quality control (IQC) in gynecological cytopathology services in the state of Rio Grande do Norte- Brazil. A total of 8,677 swabs were analyzed; the negative results were submitted to 100%-RR. Divergent cases were discussed in a consensus meeting to reach a conclusion on the final diagnosis. The data were entered into SAS statistical software, and the agreement of the 100%-RR results with the final diagnosis was tested with the weighted kappa statistic. Of the 8,155 smears characterized as negative, 255 (3.13%) were abnormal smears, and 552 (6.77%) unsatisfactory smears were deemed negative. Regarding the results on the 8,155 smears subjected to 100%-RR when compared with the final diagnosis, there was agreement in 7,063 (86.60%) of them, and there were 1,092 (13.40%) discordant results (65.6%, unsatisfactory; 5.47%, atypical squamous cells of undetermined significance [ASC-US]). The κ index had an agreement of 0.867, with κ = 0.734 (p < 0.0001). Compared with the final diagnosis, the sensitivity of 100%-RR was 99.91% and its specificity was 99.4% for severe abnormalities. The sensitivity for high-grade squamous intraepithelial lesions was 88.2%, with a specificity of 100.00%. For abnormalities considered borderline, such as ASC-US, the sensitivity was 94.50% and the specificity was 99.5%. The 100%-RR was considered efficient when used as an IQC method.

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LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Fluxograma da Metodologia aplicada na pesquisa para os casos considerados submetidos à revisão. ... 23 Figura 2 – Método de Leitura de “Turret” ... 25

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

IARC International Agency for Research on Cancer

OMS Organização Mundial da Saúde

HPV Papiloma Vírus Humano

RNF Resultado Falso Negativo

CLIA The Clinical Laboratory Improvement Amendments

SUS Sistema Único de Saúde

MIQ Monitoramento Interno de Qualidade

RFN Resultado Falso Negativo

FN Falso Negativo

FP Falso Positivo

RR-100% Revisão Rápida de 100%

R-10% Revisão de 10%

ASC-US Atipias em Células Escamosas de Significado indeterminado

possivelmente não neoplásico

ASC-H Atipias em Células Escamosas de Significado indeterminado

que não se pode descartar Lesão de Alto Grau

LSIL Lesão Intra Epitelial Cervical de Baixo Grau

HSIL Lesão Intra Epitelial Cervical de Alto Grau

AGUS Atipias em Células glandulares de Significado Indeterminado

AGC -NEO Atipias em Células glandulares de Significado Indeterminado possivelmente neoplásico

UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte

IP Índice de Positividade

ASC Atipias em células escamosas

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xi SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ... 13 2. JUSTIFICATIVA... 17 3. OBJETIVOS ... 18 3.1OBJETIVOGERAL ... 18 3.2OBJETIVOSESPECÍFICOS ... 18 4. MÉTODOS ... 19 5. ARTIGOS PRODUZIDOS ... 27

5.1ARTIGO1:ASSESSMENT OF 100%RAPID REVIEW AS AN EFFECTIVE TOOL FOR INTERNAL QUALITY CONTROL IN CYTOPATHOLOGICAL SERVICES (PUBLICADO NA REVISTA CIENTÍFICA ACTA CYTOLOGICA) ... 27

5.2ARTIGO2:DOES 100%RAPID REVIEW IMPROVE CERVICAL CANCER SCREENING?(SUBMETIDO PARA A REVISTA CIENTÍFICA ACTA CYTOLOGICA) ... 35

5.3ARTIGO3:THE EFFECT OF 100%RAPID REVIEW ON THE QUALITY INDICATORS OF PAPANICOLAOU SMEARS (SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA BRASILEIRA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA) ... 50

6. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES ... 66

REFERÊNCIAS ... 68

ANEXOS ... 72

ANEXO 1:TERMO DE AUTORIZAÇÃO DO CEP PARA REALIZAÇÃO DA PESQUISA ... 72

ANEXO 2:FICHA DE LIBERAÇÃO DE LAUDO CITOPATOLÓGICO DO COLO DO ÚTERO ... 74

APÊNDICES ... 75

APÊNDICE 1: AUTORIZAÇÃO DE DOAÇÃO DE MATERIAL BIOLÓGICO ... 75

APÊNDICE 2:PLANILHA DA REVISÃO RÁPIDA DE 100% DOS RESULTADOS NEGATIVOS ... 76

APÊNDICE 3:PLANILHA DOS RESULTADOS SUSPEITOS APÓS A REVISÃO RÁPIDA DE 100% E SUBMETIDOS A REVISÃO DETALHADA PARA DIAGNÓSTICO FINAL ... 77

APÊNDICE 4:PLANILHA DE REVISÃO DOS RESULTADOS DISCORDANTES... 78

APÊNDICE 5:PLANILHA DE REVISÃO DOS RESULTADOS POSITIVOS E INSATISFATÓRIOS ... 79

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1. INTRODUÇÃO

O câncer de colo de útero é considerado um importante problema de saúde pública, com ocorrência estimada de 527 mil novos casos por ano em mulheres no mundo. Aproximadamente 70% dos casos diagnosticados ocorrem em regiões menos desenvolvidas, embora nas últimas três décadas a taxa de incidência esteja diminuindo na maioria dos países em processo de transição sócio econômica. Tal fato se reflete principalmente, devido à implantação dos novos programas de prevenção. 1,2,3

No Brasil a incidência anual é de 16.340 novos casos com risco estimado de 15,85 casos para 100.000 mulheres e taxa de mortalidade de 4,86 casos, sendo o terceiro mais frequente e a quarta causa de mortalidade,4_{e de acordo com os parâmetros da Organização}

Mundial da Saúde (OMS), é estimada a incidência de 16,3 casos para 100.000 e a mortalidade de 7,3 por 100.000. O desafio do Brasil é reduzir ainda mais, usando como referências Ásia Ocidental, com incidência de 4,4 casos por 100.000 mulheres, bem como Austrália e Nova Zelândia que juntamente com a Europa Ocidental, tem taxas de mortalidade inferior de 2,0 casos para 100.000 mulheres. 5, 6

A OMS recomenda que pelo menos 80% das mulheres com idade entre 25 e 64 anos, que já iniciaram a atividade sexual realizem o exame de Papanicolaou a cada três anos, após dois exames seguidos com resultados negativos. 7, 8

O rastreio nessa faixa etária é justificado pelo aumento da incidência de lesões de alto grau, que ao serem tratadas, impedem sua evolução para o câncer cervical.8,9

A adequabilidade da amostra é essencial para o êxito do rastreamento. A qualidade das amostras cervicais é avaliada pela presença de células da ecto/endocérvice e da junção escamo-colunar, onde tradicionalmente se localiza a maioria dos carcinomas cervicais e lesões precursoras. 10,11,12

Além disso, outros elementos, tais como: erros de coleta e subjetividade da leitura das lâminas, também estão associados ao decréscimo na sensibilidade do exame de Papanicolaou, com consequente prejuízo ao rastreamento. 13,14,15

Diversos estudos já demonstraram uma variação na sensibilidade do Papanicolaou com valores que variam de 43,8% a 66,7%, assim como na especificidade de 80,9% a 98,0%.

16,17,18._{O profissional que faz a leitura também interfere diretamente na sensibilidade e}

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profissional, tais como: inabilidade de se manter em estado de concentração por longos períodos, limitação da visão periférica, não escrutínio completo da lâmina, fadiga e jornadas excessivas de trabalho.17,19,20,21,22_{O que pode acarretar prejuízo nas análises dos}

esfregaços.23,24

Existem diferentes estratégias de controle interno de qualidade (CIQ), visando minimizar erros de escrutínio e de interpretação no diagnóstico na citologia cervical, dentre estas, as revisões, parecem ser a mais eficiente e incluem; o rastreio aleatório, uma revisão completa, pré-seleção rápida, triagem dupla. 25, 26 _{O percentual elevado de resultados}

falsos-negativos (RFN) tem induzido a criação de estratégias corretivas objetivando implementação de CIQ.24, 25

Na Europa de acordo com The European Guidelines on Quality Assurance in Cervical Cancer Sreening , todos os esfregaços negativos ou insatisfatórios no primeiro escrutínio devem ser rapidamente revisados ou alternadamente pré-escrutinados.27, 28 _{Nos Estados}

Unidos, o método mais utilizado é rastreamento aleatório de 10% (R10%), que é uma ferramenta de controle de qualidade interno obrigatória de acordo os regulamentos do The Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA ´88) que inclui alguns casos com critérios clínicos de risco.29

No Brasil, em dezembro de 2013, entrou em vigor a portaria de nº 3.388, que redefine a Qualificação Nacional em Citopatologia (QualiCito), que consiste em estabelecer padrões de avaliações e qualidade dos esfregaços cervicais, monitorando o desempenho dos serviços de laboratório públicos e privados prestadores do Sistema Único de Saúde (SUS). A sua execução ocorre através do monitoramento interno de qualidade (MIQ). 30,31 . _{Cada laboratório}

vai decidir que método irá implantar na sua rotina, seja a revisão rápida de 100% (RR-100%), revisão de 10% (R-10%) e revisão de todos os esfregaços insatisfatórios cuja finalidade visa à redução dos resultados falso-negativos (FN) e falso-positivos (FP). 30,31

Vários estudos avaliaram as técnicas e o tempo em que a RR-100% apresenta melhor desempenho, mesmo os dados sendo variáveis; praticamente todos os estudos chegaram à conclusão que o número de resultados FN é significativamente maior que a revisão aleatória de 10% dos esfregaços negativos (R-10%). 18,25, 30, 32, 33

Estudos realizados em Hong Kong demonstram que lesões cervicais dos tipos: Atipias em células escamosas de significado indeterminado possivelmente não neoplásico (ASC-US) e Lesão intra epitelial cervical de baixo grau (LSIL), classificadas no primeiro escrutínio como negativas foram rastreadas na RR-100%, enquanto que para Lesão intra epitelial cervical de

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alto grau (HSIL) não houve diferenças consideráveis, demonstrando a importância desta metodologia no rastreio de FN de lesões consideradas limítrofes. O referido estudo sugere que a RR-100% revela mais casos de FN que a R-10% e sugere que seja adotado como MIQ nos laboratórios de citopatologia. 34

Estudos realizados comparando a R-10% com a RR-100% como controle interno de qualidade, descreve a vantagem da a RR-100%, pela realização da técnica em um tempo mínimo e a chance de detectar resultados FN, seguido do estímulo de maior atenção por parte dos escrutinadores. Outro fator preponderante na escolha foi identificar os esfregaços limítrofes e as principais divergências de diagnóstico entre os membros da equipe. 18, 25 ,32

A garantia da qualidade em um laboratório pode ser definida como monitoramento contínuo de todas as atividades que envolvem os aspectos de funcionamento do laboratório, por isso é necessário o desenvolvimento e aplicação de métodos de conferência que permita ao laboratório níveis aceitáveis de acurácia e confiabilidade dos laudos emitidos, elevando a sensibilidade do método citológico e favorecendo a diminuição dos RFN. 35, 36

A despeito de existir normas estabelecidas de monitoramento de qualidade dos exames citopatológicos, a maioria dos laboratórios brasileiros apresenta indicadores de qualidade abaixo dos índices determinados. Os principais indicadores avaliados são; índice de positividade, percentual de exames compatíveis com HSIL, 37_{percentuais de exames}

compatíveis com ASC e razão de ASC e SIL. Entre esses indicadores, os índices de positividade, de detecção de HSIL (HSIL / Satisfatórios) encontra se abaixo do recomendado, são indicativos de RFN e/ou subavaliação das alterações observadas, demonstrando a necessidade de medidas de controle interno e a participação dos laboratórios em programas de controle externo de qualidade. 38, 39

O aumento da realização do exame citopatológico pela população feminina não é suficiente por si só para garantir a redução da mortalidade. O sucesso do programa de rastreamento dependerá também do tratamento adequado que essas mulheres venham ter acesso. Há evidências que uma considerável quantidade de mulheres que são encaminhadas para avaliação colposcópica, não é submetida ao procedimento e que o sistema de saúde também não é suficiente. Além disso, o eficiente controle do câncer de colo de útero está diretamente relacionado com a qualidade do sistema de saúde, fazendo-se necessário identificar as mulheres que necessitam fazer controle, garantir o diagnóstico correto e o tratamento preciso. 8, 40

Existem vários ações propostas pela MIQ para melhorar o controle de qualidade destes esfregaços, tais como: a análise da correlação cito-histológica, revisão retrospectiva de

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16

exames, adequação da amostra, qualificação dos profissionais e educação continuada, sendo os principais métodos utilizados em citopatologia, a revisão dos esfregaços por critérios clínicos de risco, que consiste na reavaliação de todos os esfregaços negativos no escrutínio de rotina com indicação de alterações observadas a partir de informações clínicas importantes e /ou antecedentes e sintomas referidos pela mulher; revisão retrospectiva de cinco anos dos esfregaços prévios negativos em mulheres com SIL ou lesão mais grave; correlação entre os resultados citológicos e histológicos, cuja correlação apresenta valor quando as amostras para ambos os exames forem colhidas no mesmo momento, caso contrário, as diferenças no diagnóstico poderão ser decorrentes devido à regressão ou progressão da lesão; revisão aleatória de 10% dos esfregaços negativos no escrutínio de rotina; revisão de 100% dos esfregaços negativos e insatisfatórios e pré-escrutínio rápido de todos os esfregaços. 41

O aumento da coleta de exames de Papanicolaou pela população feminina não é por si só suficiente para garantir a redução da mortalidade pelo câncer cervical. Faz se necessário o MIQ dos exames citopatológicos com o objetivo de diminuir o elevado número de resultados FN e FP, tendo como maiores beneficiários as mulheres que necessitam do Programa de prevenção do câncer de colo uterino.

Além disso, o eficiente controle do câncer de colo de útero está diretamente relacionado com a qualidade do sistema de saúde, assim é importante identificar as mulheres que necessitam fazer controle, garantir o diagnóstico correto e tratamento preciso. 41_{. Os}

resultados deste estudo também são importantes para realização de educação continuada a fim de proporcionar a melhora no desempenho individual e global dos laboratórios quando aprimorados.

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17 2. JUSTIFICATIVA

O Ministério da Saúde do Brasil, preconiza através da Portaria 3.388 de 30 de Dezembro de 2013 que redefine a qualificação nacional em citopatologia na prevenção do câncer de colo do útero, no capítulo VII, artigo 19 a execução do monitoramento interno e externo da qualidade em citopatologia para prestadores de serviço do Sistema Único de Saúde ( SUS) com o objetivo garantir a qualidade dos exames citopatológicos cervicais e diminuir número de diagnósticos FN e FP e consequentemente aumentar a sensibilidade do referido exame, faz necessário estudos que demonstre a importância do MIQ nos laboratórios de citopatologia na rede pública e privada no Brasil.42

Esses procedimentos também são muito importantes para avaliar o desempenho dos profissionais envolvidos em todas as etapas, incluindo a interpretação dos resultados dos esfregaços e a educação continuada destes profissionais. Reforçando assim a necessidade de implantação do MIQ nos laboratórios que ainda não implantaram essa metodologia.

A realização deste estudo ressalta também importância da utilização dos métodos de controle de qualidade dos esfregaços cervicais, para desta forma incrementar a acurácia do exame de Papanicolaou, com o intuito de reduzir o percentual de resultados incorretos, contribuindo para redução do índice de mortalidade por câncer cervical nas mulheres brasileiras.

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3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar a eficácia da revisão rápida de 100% (RR 100%) como instrumento de controle interno de qualidade (CIQ) em serviços de Citopatologia no estado do Rio Grande do Norte.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

- Identificar o percentual de esfregaços falso-negativos através do método de revisão rápida de 100% liberados como negativos no escrutínio de rotina

- Conhecer o percentual de resultados falso-positivos no escrutínio de rotina

- Detectar o percentual de resultados positivos que foram considerados insatisfatórios em decorrência de escassa celularidade ou fatores de obscuridade presentes nestes esfregaços

- Estimar a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo através da revisão rápida de 100%

- Determinar valores dos indicadores de qualidade dos exames citopatológicos antes e após revisão rápida de 100%

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4. MÉTODOS

Tipo do estudo

Estudo de corte transversal para validação de diagnóstico.

Local de realização da pesquisa

Realizado no Laboratório de Citologia do Departamento de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Brasil. Foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa em seres humanos (CAAE 17535013.90000.5296). (Anexo 01). Os esfregaços cervicais obtidos pelo método de coleta convencional foram doados por diferentes laboratórios de Citologia que participam do Programa de prevenção do câncer de colo do útero do Ministério da Saúde. (Apêndice 1) O material cervical foi colhido por profissionais de cuidados básicos em saúde de pacientes usuárias do Sistema Único de Saúde atendidas no período de janeiro a junho no ano de 2014.

População e amostra

Para calcular o tamanho da amostra foi usada a fórmula para estudos de uma proporção. Foi adotada como sendo infinita a população em estudo. Baseado no trabalho de Amaral e colaboradores 2004. 43_{. Chegou se ao total de 8.677 esfregaços. Foram realizadas}

análises estatísticas que mostraram ser suficiente o tamanho amostral para responder aos objetivos do estudo.

Este estudo teve como base a população feminina usuária do Sistema Único de Saúde (SUS) do Estado do Rio Grande do Norte que se submeteu ao exame citopatologico no ano de 2013. As lâminas foram doadas e encaminhadas ao Laboratório de Citologia Clínica do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia da UFRN.

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Os critérios de inclusão para os esfregaços foram: exame de rotina para rastreamento do câncer com diagnósticos baseados nos critérios morfológicos apresentados no Sistema Bethesda 2014. 44_{. Foram excluídos os esfregaços de mulheres que tinham exames anteriores}

sugestivos de alterações pré-malignas ou malignas, esfregaço de controle pós tratamento por quimioterapia ou radioterapia

Sistema Bethesda 2014

O sistema de Bethesda é a nomenclatura mais utilizada para classificar as anomalias do epitélio pavimentoso assim como do epitélio glandular cervico-vaginal. Neste estudo foi utilizada a sua última versão (2014), publicada em 2015.

Qualidade da amostra

Propriedades da amostra citológica que permitem descrever suas características de acordo

com a presença de elementos celulares: “Satisfatória”; “Insatisfatória “. 44 Diagnóstico da revisão rápida de 100%

Resultado da revisão rápida de 100% de todos os esfregaços realizados pelos revisores com resultados: células epiteliais dentro dos limites da normalidade, alterações celulares benignas, suspeito para alterações pré-malignas e malignas, esfregaço insatisfatório para análise.

Diagnóstico final (Padrão ouro)

Diagnóstico citopatológico estabelecido pelos citologistas: células epiteliais dentro dos limites da normalidade, alterações celulares benignas, Atipias em células escamosas de significado indeterminado possivelmente não neoplásico (ASC-US), Atipias em células escamosas de significado indeterminado que não se pode descartar lesão de alto grau (ASC-H), Lesão intra epitelial cervical de baixo grau (LIE-BG), Lesão intra epitelial cervical de baixo grau (LIE-AG), carcinoma escamoso, Atipias em células glandulares de significado indeterminado (AGUS) Atipias em células glandulares de possivelmente neoplásico (AGC – NEO), Adenoarcinoma in situ, Adenocarcinoma invasivo e esfregaço insatisfatório para análise, de acordo com a classificação proposta pelo Sistema bethesda, 2014.44

Falsos-Negativos: esfregaços que foram classificados como negativos no escrutínio de rotina

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Falso-Positivos: esfregaços que foram classificados como positivos no primeiro escrutínio

que posteriormente foram classificados como negativos pelo padrão ouro.

Indicadores de qualidade:

Indicadores são aliados importantes na construção do sistema de monitoramento da qualidade. São capazes de dar uma ideia do estado de determinada situação ou objeto, permitindo compará-lo com padrões e metas preestabelecidas, que auxiliam nas tomadas de decisão. 1

Indice de positividade (IP): Percentual de exames classificados como alterados (ASC-US;

ASC-H; LSIL; HSIL; HSIL não podendo excluir microinvação; carcinoma epidermoide invasor; AGC; AIS, adenocarcinoma invasor, células atípicas de origem indefinida e outras neoplasias) entre os satisfatórios. O índice de positividade expressa a prevalência de alterações celulares nos exames e a sensibilidade do processo do rastreamento em detectar lesões na população examinada. Deve ser analisado em conjunto com os indicadores referentes às atipias de significado indeterminado. Os resultados do IP são categorizados em: muito baixo (IP abaixo de 2%); baixo (IP entre 2% e 2,9%); esperado (IP entre 3% e 10%); acima do esperado (IP acima de 10%, levando em consideração que tais prestadores podem atender serviços de referência secundária em patologia cervical)

Fórmula: N⁰ de Exames alterados / Total de exames satisfatórios X 100

Percentual de exames compatíveis com ASC entre os exames satisfatórios: Compõem

os casos de dúvida diagnóstica, no qual os achados citológicos são insuficientes para o diagnóstico de lesão intraepitelial. Incluem os casos de ASC-US e ASC-H. Espera-se que, cerca de, no máximo, 4% a 5% de todos dos exames sejam classificados como ASC.

Fórmula: N⁰ de Exames com ASC-US e ASC-H / Total de exames satisfatórios X 100

Percentual de exames compatíveis com ASC entre os exames alterados: Este indicador

deve ser avaliado em conjunto com o IP. Seu resultado deve ser menor que 60% dos exames alterados

Fórmula: N⁰ de Exames com ASC-US e ASC-H / Total de exames alterados X 100

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22

Fórmula: N⁰ de Exames com ASC-US e ASC-H / Total de exames com LSIL e HSIL X 100

Percentual de exames compatíveis com HSIL entre os exames satisfatórios: Este

indicador mede a capacidade do laboratório de detectar lesões verdadeiramente precursoras do câncer do colo do útero, ou seja, as HSIL. Seu resultado deve ser maior ou igual a 0,4%.

Fórmula: N⁰ de Exames com HSIL / Total de exames satisfatórios X 100

Percentual de exames insatisfatórios em relação aos exames realizados: Resultado

esperados <5%

Fórmula: Total de exames insatisfatórios /Total de exames realizados X 100

Procedimento Técnico

Neste estudo os esfregaços considerados negativos foram submetidos à RR-100%. Dois citologistas com 3 e 7 anos de experiência foram responsáveis pela execução do escrutínio rápido. Dois outros citologistas, com 5 e 10 de experiência foram responsáveis pela revisão detalhada dos esfregaços considerados suspeitos. Foi solicitado a revisão de todos os casos discordantes na revisão rápida e de todos os casos considerados positivos e insatisfatórios no primeiro escrutínio a três citologistas “seniors” (dois com 12 anos de experiência e um terceiro citologista com 20 anos.). O consenso destes três citologistas “seniors” foi considerado como diagnóstico final e padrão ouro. Estes citologistas “seniors” participaram de todas as reuniões de consenso para conclusão do diagnóstico dos resultados discordantes.

Para evitar qualquer erro em decorrência da falta de concentração, ou outros fatores que pudesse afetar o resultado final deste estudo, foi seguida a metodologia proposta por Tavares e colaboradores, 41_{onde os procedimentos do estudo foram realizados como primeira}

atividade do dia, e foi limitada para cada revisor a tarefa de escrutinar 40 esfregaços diariamente. Foi determinado que cada escrutínio deveria ser realizado no período de um minuto.

Os procedimentos do estudo foram realizados na seguinte sequência: Todos os esfregaços considerados negativos no primeiro escrutínio foram submetidos a RR-100% e foram classificados como suspeitos, negativos ou insatisfatórios que foram registrados em uma planilha:(Apêndice 1). Os revisores não tiveram acesso aos dados clínicos das pacientes

(24)

23

e os esfregaços não apresentavam campo marcado. Os resultados classificados como suspeitos foram submetidos a revisão detalhada cujos diagnósticos foram registrados em uma planilha (Apêndice 2). Os esfregaços cujos resultados foram discordantes na revisão detalhada foram registrados em uma planilha. (Apêndice 3). Quando dois revisores emitiram resultados concordantes na revisão detalhada este foi considerado diagnóstico final, porém os resultados considerados discordantes foram analisados em uma reunião de consenso para definir diagnóstico final. Os revisores que participaram da etapa para conclusão do diagnóstico final não tiveram acesso aos resultados emitidos previamente, exceto os casos submetidos a reunião de consenso. Como mostra a figura 1.

Figura 1 - Fluxograma da Metodologia aplicada na pesquisa para os casos considerados submetidos à revisão.

Para os casos considerados positivos e insatisfatórios no primeiro escrutínio, os revisores também não tiveram acesso aos dados clínicos e os esfregaços não apresentavam

(25)

24

campo marcado; foram submetidos a revisão detalhada cujos diagnósticos foram registrados em uma planilha (Apêndice 4) seguindo todo o procedimento acima descrito para os casos discordantes.

Os revisores foram submetidos a treinamento prévio antes de realizar a técnica de RR-100%. A capacitação foi dada na forma de um estudo piloto por um período de 60 dias no qual os citologistas tiveram a oportunidade de praticar a revisão rápida e definir as características operacionais do estudo para garantir que todo processo metodológico estabelecido venha ser cumprido.

Ficou decidido que semanalmente o pesquisador principal seria responsável pelas seguintes funções:

- Receber e devolver ao laboratório de origem as lâminas cedidas para o estudo

- Preparação e organização de todas as lâminas com as respectivas fichas de leituras, devidamente identificadas com o número da citologia

- Distribuição, sorteio e entrega dos lotes de lâminas para o citologista revisor

- Recolher as lâminas já previamente analisadas com os respectivos resultados

- Acompanhamento e controle das lâminas durante as diferentes revisões

- Preenchimento das planilhas de dados em Excel

Decidiu se pela seguinte sequência de eventos:

- Revisão rápida de 100% dos resultados negativos no primeiro escrutínio

- Revisão dos casos positivos e insatisfatórios na primeira leitura

- Revisão detalhada dos casos discordantes para estabelecer o padrão ouro

A metodologia da RR foi introduzida por Baker e Melcher, 45 _{na qual utilizaram a técnica}

de “Turret” em que o escrutínio do esfregaço é realizado alternando se o sentido vertical com o horizontal, lembrando uma barra grega. Foi originalmente criado para pré-escrutinar rapidamente os esfregaços de um laboratório de grande porte. Como mostra a Figura 2.

(26)

25

Figura 2 – Método de Leitura de “Turret”

Procedimentos da coleta de dados

Antes de iniciada a análise dos esfregaços cervicais, algumas medidas foram necessárias para que respeitássemos as exigências éticas e legais da pesquisa. Primeiramente, o projeto de pesquisa foi encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Potiguar, em conformidade com as diretrizes da resolução 466/12 que norteia a realização de pesquisas envolvendo seres humanos no Brasil, obtendo parecer favorável (nº CAAE 17535013.9.0000.5296). (Anexo 1)

Em seguida foram enviadas aos laboratórios de citopatologia do estado do Rio grande do Norte cartas solicitando doações das lâminas cuja as leituras já tinham sido previamente analisadas e laudos liberados. (Anexo 2). Os laboratórios que aceitaram participar da pesquisa receberam um cronograma com a ser seguido para liberação das lâminas para a realização da pesquisa.

Foram assegurados aos responsáveis pelos setores de citopatologia dos referidos laboratórios o sigilo absoluto da pesquisa quanto a identificação do laboratório e a identificação das pacientes cujas lâminas foram liberadas para o estudo.

Análise estatística

Inicialmente, os dados foram inseridos em planilhas de excel Microsoft 2010, em seguida foram inseridos no software SAS para cálculo de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo.

(27)

26

Para análise de concordância entre os resultados da RR-100% e diagnóstico final foi utilizado o índice de Kappa, Risk–Ratio e Intervalo de confiança.

(28)

27

5. ARTIGOS PRODUZIDOS

5.1 ARTIGO 1: Assessment of 100% Rapid Review as an Effective Tool for Internal Quality Control in Cytopathological Services (Publicado na Revista Científica Acta Cytologica)

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29

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35

5.2 ARTIGO 2: Does 100% Rapid Review improve cervical cancer screening? (Submetido para a Revista Científica Acta Cytologica)

(37)

36

DOES 100% RAPID REVIEW IMPROVE CERVICAL CANCER SCREENING?

AUTORES

Prof. MsC José Queiroz Filho a

Prof. PhD Janaina Cristiana de Oliveira Crispim Freitas b

Prof. Dr Ricardo Cobucci e

Prof. Dr. José Eleutério Júnior c Prof. PhD Paulo César Giraldo d

Prof PhD Ana Katherine Gonçalves a –e

a) Pos Graduate Program in Health Sciences - Federal University of Rio Grande do Norte - Rio Grande do Norte, Brazil

b) Department of Clinical Analysis, School of Pharmacy - Federal University of Rio Grande do Norte - Rio Grande do Norte, Brazil

c) Department of Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine - Federal University of Ceará, Brazil

d) Department of Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine from State University of Campinas - Sao Paulo, Brazil

e) Department of Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine - Federal University of Rio Grande do Norte, Brazil

Correspondence José Queiroz Filho

Av Airton Senna, 1000 Nova Parnamirim. CEP:59151 600 Parnamirm (RN) Brazil

Phone (84) 98135 0909, fax (84) 3203 5039 Email: Josqfilho@gmail.com

Abstract

Objective: To evaluate 100% rapid review (100%RR) as a useful tool to detect FN (false

(38)

37

and negative results were undergone to 100%RR, concordant results were considered final diagnosis, while the discordant were debated in a consensus meeting to conclude. The positive results were examined by two cytologists, and the concordant results were considered final diagnosis, while the discordant were revised in a consensus. The data were entered into SAS statistical software, and the agreement of the 100%-RR results with the final diagnosis was tested with the weighted kappa statistic. Results: After ending review, there was a significant increase of unsatisfactory results from 348 to 1927 and positive results from 174 to 349. On the other hand, there was a substantial decrease in negative results from 8155 to 6401. Assessing the relative risk (RR) of false negative in smears that were not undergone to quality control (100%RR), was found: 2.93 (ASC-US), 2.72 (LSIL), 2.25 (HSIL-ASC-H). Evaluating by age group, the higher risk for LSIL (4.90) and ASCUS (3.85) was observed in patients under 25 years. Whereas patients between 25 and 64 and over 64 presented a higher risk for HSIL and ASC-H, 2.46 and 2.75 respectively. Conclusion: 100%RR is an effective screening tool for FN results in countries where molecular tests for DNA-HPV and prophylactic vaccines are not available in cervical cancer screening programs.

Keywords

Quality control, Diagnosis, Accuracy, Cytology

Introduction

Currently, the research shows the association between human papillomavirus (HPV)

and cervical what has well established the role of HPV in cervical carcinogenesis when

associated with a high oncogenic virus related to other factors [1]. The use of molecular tests

for HPV and vaccines as prophylactic forms of infection in prevention programs provides

success of programs in countries with high economic power [2 ].

The incidence has decreased considerably in western countries due to organized

screening programs based on tests that provide good accuracy. The effectiveness of these

(39)

38

4, 5]. The lower incidence and mortality of cervical cancer in developed countries can be

explained by well-structured cytological screening programs and better medical infrastructure,

which are not frequently found in low-and-middle-income countries [6 ].

Although the cytopathological examination is the most used method for the cancer of

the uterine cervix since the early 1980s, there have been some criticisms related to the high

proportion of false-negative results, ranging from 2% to 62%. The leading causes are material

collection, scrutiny of the smear or in the interpretation of diagnosis [ 7, 8, 9 ].

Various methods of internal quality monitoring were developed with the purpose of

reducing errors of scrutiny and analysis of the cytology diagnosis, among them the rapid review

of 100% (100%-RR) of negative smears [8, 10].

The 100%-RR consists of quickly scrutinize all smears considered negative. After this

rapid review (RR) al suspect smears are subjected to a detailed review to define a final

diagnosis [11]. This method was known to be used as a tool in internal quality control (IQC) in

the United Kingdom, countries in Europe, Australia, and North America 100%-RR is also used

in quality assurance in cytopathology. [11, 12].

Other works comparing review methods show that RR is an efficient method that has

good relation cost benefit as an internal quality assurance when compared different means of

review, detecting significantly more false negative (FN) [13, 14].

Molecular tests and prophylactic vaccines for HPV are procedures used in developed

countries associated with cytology which ensures the success of cervical cancer screening

programs, which for high financial value does not happen in developing countries. Therefore,

the 100% RR is an efficient alternative that can be implanted in these nations favoring the

(40)

39

Material and Methods

This study was conducted at the Laboratory of Cytology of the Department of Pharmacy

at the Federal University of Rio Grande do Norte, Brazil, was approved the Committee on

Ethics and Research in Human (CAAE17535013.90000.5296). The cervical smears obtained

by conventional collect were donated by different cytology laboratories participating in the

program of the Brazilian Ministry of Health. Cervical samples were collected from patients by

primary care professionals in the National Health System.

In this study, the smears considered as 174 altered, 349 unsatisfactory and 8155

negative released at the first screening were reviewed as follows. The altered smears were

examined by two cytologists, and the concordant results were considered final diagnosis, while

the discordant were for consensus.

In this study smears considered negative and unsatisfactory underwent 100%-RR. Two

cytologists were responsible for implementing the quick scrutiny. Two other cytologists were

accountable for the detailed review of smears considered suspect. Three different cytologists

were also responsible for the review of all discordant cases to complete the final diagnosis

considered the gold standard. These cytologists participated in the consensus meetings to

conclude the diagnosis of discordant results.

Reviewers underwent prior training before performing the 100%-RR technique. The

instruction was given in the form of a pilot study for 60 days in which cytologists had the

opportunity to practice the pre-quick scrutiny and define the operational characteristics of the

study to ensure that all methodological processes established would be fulfilled.

To avoid any error due to lack of concentration, or other factors that could affect the final

result of this study, we followed the methodology proposed by Tavares and colleagues [14].

(41)

40

limited to the task of scrutinizing 40 smears daily. It was determined that each count should be

done within one minute.

Study procedures were performed in the following sequence: All smears considered

altered, unsatisfactory and negative in the first ballot were subjected to 100%-RR and were

classified as suspicious, negative or unsatisfactory and were recorded in a spreadsheet:

Reviewers did not have access to clinical data of patients and smears showed no marked field.

The results classified as suspect were subjected to a detailed review and the diagnoses were

recorded in a spreadsheet. Smears whose results were discordant in the in-depth review were

recorded in a spreadsheet.

When two reviewers issued concordant results in this detailed review, this was

considered the final diagnosis, but the results deemed discordant were analyzed in a

consensus meeting to set the final diagnosis. Reviewers who participated in this stage to

complete the definitive diagnosis did not have access to the results previously issued, except

in the cases submitted to consensus meeting, as shown in the flowchart (Figure 1).

Results

In this study, 8677 cervical cytology smears were analyzed, which in the first scrutiny

presented the following cytological diagnoses; 348 smears considered unsatisfactory, 8155

negative smears and 174 positive smears with 73(0.84) cases of US, 05 (0.06) of

ASC-H, 54 (0.62) of LSIL, 17 (0.19) of HSIL and 25(0.50) of AGC. The smears considered

unsatisfactory and negative in the total of 8503 were submitted to a 100%RR and then a

detailed review, while those with positive diagnoses at the first scrutiny were subjected to

detailed review. The final result after monitoring was 1927 unsatisfactory smears, 6401

negative smears and 349 positive smears with the following diagnoses; 171 (1.96) cases of

(42)

41

squamous carcinoma and adenocarcinoma 01 (0.01) case respectively, As shown in table 01.

When assessing the relative risk (RR) of the results considered positive in the scrutiny first in

relation to the diagnosis final, the following results were found for ASCUS 2.93 (95%CI 2.23 -3.84), for LSIL 2.72 (95%CI 1.97 – 3.76), for HSIL-ASC-H 2,25 (95%CI 1.33 – 3.79), as shown in table 2. In the present study, the following results were obtained for the age group of less than years 25 to calculate the RR for ASC-US 3.85 (95% CI 2,19 – 6,76), LSIL 4.90 (95% CI 2.52 -9.49), HSIL-ASC-H 1.07 (95% CI 0,29 – 4,01). In the age group of years 25 to 64the following results; for ASC-US 2,52 (95%CI 1,84 -3,46), LSIL 2,19 ( 95%CI 1,50 – 3.19), HSIL- ASC-H 2,46 (95%CI 1,38 – 4,41). For the age group above years 64, it was possible to calculate the RR for HSIL-ASC-H in this is 2.75 ( 95%CI 1,16 – 6,51 ), as shown in table 3.

Discussion

The high percentage of unsatisfactory results is attributed to obscuring factors such as;

inflammation, cell overlap, cytolysis, blood, and desiccation. Queiroz Filho et al. [15] justify the

high the index of unsatisfactory to pre-analytical errors such as those cited. Studies using

conventional and liquid-based cytology demonstrate the influence of preanalytical factors on

the suitability of samples. The use of lubricating gel, blood, and factors associated with an

inadequate collect such as cell overlap, inflammation, and low cellularity favors unsatisfactory

sample [16, 17]. Although there may be limitations and unsatisfactory, a markedly cytological

method is still used in clinical practice to attempt to reduce cancer incidence and mortality. For

it to be effective, a high percentage de unsatisfactory, among the factors involved in the context

of the Brazilian screening program, such as economic, social, political and cultural

developments should be noted, which suggests the need to identify the failures and

(43)

42

In the first scrutiny, 174 positive smears were detected, but in the final diagnosis 349

positive smears, which demonstrates the importance of an internal quality control, monitoring

tool to identify both FN and PF results. Cytology as a screening method for cervical lesions

may show moderate sensitivity and depends or the interpreter`s interpretation, with HSIL being

more easily traced which favors FN [18]. Another factor that influences the false negative

results is the volume of smears examined daily by a professional that leads to the error of

smears considered negative at the first scrutiny not submitted to a new evaluation before

release [19]. Studies performed with 6000 Papanicolaou smears whose abnormal results were

analyzed histology showed a positive correlation 0f 96/152 (63.2%) and a discrepancy of

55/152 (36.80%) suggesting the need for 100%RR in cytology services[20].

It was observed that women whose cytological smears only submitted to routine scrutiny

has the possibility of being carriers of lesions and that these lesions were not detected in the

first scrutiny.

In this study we also analyzed the relative risk of positive results being considered NB in the

first survey, which demonstrates significant risk mainly in not tracking borderline lesions such

as ASC-Us and LSIL in women whose smears are not submitted to quality internal control and

the studies demonstrate the effectiveness of 100% RR in detecting false negative results.

Additionally, we analyzed the relative risk of positive results being considered NF in the first

screening, which demonstrates significant risk mainly in not tracking limited lesions such as

ASC-US and LSIL in women whose smears are not submitted to IQC and studies show the

efficacy of 100% RR in trackback NF results. Studies using RR-100% as IQC using different

counting times demonstrate the efficacy of this methodology for the screening of cervical

cancer. A study of 5235 smears considered negative at the first screening using RR-100% in

(44)

43

diagnosis 45 cases were confirmed independently of times used [21]. Another study with 2500

cytological tests considered negative after RR-100% detected 310 suspected cases com 140

confirmed after histopathological analysis [22] can be used as internal quality control. However

the studies show that RR-100% is one of the most efficient methods, all the results considered

negative in the first scrutiny are scrutinized in a minimum time, and those considered suspects

undergo a detailed analysis for final diagnosis. This methodology allows exposing the tellers

to constant training that raise the quality of the programs of prevention cervix. What decreases

the risks of women with cellular atypia not being screened, increasing the sensitivity of cytology

as a screening method for cervical cancer in countries of economic transition that have the

cytology method used in the screening of this pathology, where the molecular tests for

DNA-HPV and as prophylactic vaccines that in developing countries like those of Latin America,

Africa and some Asian countries, whose programs of prevention of cervical cancer having a

cytology like method of screening are not yet consolidated.

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(47)

46

FIGURE 1: Flowchart of the methodology

1° SCRUTINY 8677 SMEARS 2 CYTOPATHOLOGISTS

AGREEMENT

FINAL DIAGNOSTIC DISAGREEMENT

CONSENSUS 174 POSITIVE SMEARS

8155 NEGATIVE SMEARS +

348 UNSATIFACTORY SMEARS

RAPID PRE SCRUTINY

SUSPICIOUS SMEARS 2 CYTOPATHOLOGISTS 1° CYTOPATHOLOGISTS 2 ° CYTOPATHOLOGISTS AGREEMENT DISAGREEMENT FINAL DIAGNOSTIC 1° CYTOPATHOLOGISTS 2° CYTOPATHOLOGISTS AGREEMENT DISAGREEMENT

(48)

47

Tables

Table 1: Cytological result of first scrutiny and final diagnosis after consensus

Diagnosis Cytologic

Unsat neg ASC-US ASC-H LSIL HSIL AGC Ca Es Adeno Total Scrutiny First n 348 8155 73 05 54 17 25 - - 8677 % 4,01 94,00 0,84 0,06 0,62 0.19 0,50 Final diagnostic n 1927 6401 171 05 117 34 20 01 01 8677 % 22,20 73,78 1,96 0.05 1,35 0,39 0,23 0,01 0,01

ASC-US, Atypical squamous cells of undetermined significance; ASC-H Atypical squamous cells that can not exclude high-grade lesions; LSIL, intra epithelial lesion low high-grade; HSIL, intra epithelial lesion high high-grade; AGC Atypical Glandular Cells can be no specifications or neoplastic

(49)

48

Table 2: Distribution of cytologic results and relative risks by age group of < 25 – > 64 years recommended by the cervical cancer screening program according to the result of the first screening and final diagnosis after consensus

Diagnostic cytologic Scrutiny First Final Diagnostic Relative Risk Confiance Intervale ASC-US 73 (0,84) 171 (1,96) 2,93 2,23 – 3,84 LSIL 54(0,62) 117(1,35) 2,72 1,97 – 3,76 HSIL- ASCH 22(0,25) 39(0,45) 2,25 1,33 – 3,79 AGC 25(0,50) 20(0,23) - - Squamous Ca 0 1(0,01) - - Adenocarcinoma 0 1(0,01) - - Total

(50)

49

Table 3: Distribution by age group of the cytological diagnosis associated with the relative risk of false negative results

Diagnostic < year 25 Scrutiny First Final Diagnosis Relative Risk Intervale Confiance ASCUS 16(50,00) 47(51.00) 3,85 2,19 – 6,76 LSIL 11(34,38) 41(44,56) 4,90 2,52 – 9,49 HSIL- ASCH 03(9,37) 04(4,44) 1,07 0,29 – 4,01 AGC 02(6,25) 0 - - Scamous carcinoma 0 0 - - Adenocarcinoma 0 0 - - Diagnostic 25-64 Scrutiny First Final Diagnosis Relative Risk Intervale Confiance ASCUS 57(43,18) 118 (50,00) 2,52 1,84 – 3,46 LSIL 42 (31,82) 75 (31,78) 2,19 1,50 – 3,19 HSIL -ASCH 17(12,88) 34(14,40) 2,46 1,38 – 4,41 AGC 16(12,12) 08(2,98) - - Scamous carcinoma 0 1(0,42) - - Adenocarcinoma 0 1(0,42) - - Diagnostic >64 . Scrutiny First Final Diagnosis Relative Risk Intervale confiance ASCUS o 6 (30,00) - - LSIL 1(11,11) 1(5,00) - - HSIL - ASCH 2(22,22) 1(5,00) 2,75 1,16 – 6,51 AGC 6(66,67) 12(60,00) - - Scamous carcinoma 0 0 - - Adenocarcinoma 0 0 - -

(51)

50

5.3 ARTIGO 3: The effect of 100% Rapid Review on the Quality Indicators of Papanicolaou

Smears (Submetido para publicação na Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia)

(A revista tem o fator de impacto 0,05. Qualis B3 para área de Medicina II.)

(52)

51

THE EFFECT OF 100% RAPID REVIEW ON THE INDICATORS OF QUALITY OF PAPANICOLAOU SMEARS

O EFEITO DA REVISÃO RÁPIDA DE 100% SOBRE OS INDICADORES DE QUALIDADE DO EXAME DE PAPANICOLAU

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o efeito da revisão rápida (RR) de 100% sobre os indicadores de qualidade dos

esfregaços de Papanicolaou. MÉTODOS: uma amostra de 8.677 esfregaços foi investigada; os

resultados insatisfatórios e negativos foram submetidos a 100% de RR. Os resultados positivos foram

examinados por dois citologistas, e os resultados concordantes foram considerados o diagnóstico

final, enquanto o discordante foi revisado em consenso. RESULTADOS: De 8677 esfregaços

submetidos à triagem de rotina: 8155 (94,00%) negativos, 348 (4,01%) insatisfatórios, 73 (0,84%)

ASC-US, 05 (0,06%) ASC-H, 54 (0,62%) LSIL, 17 (0,19%) HSIL e 25 (0,90%) AGC. Após 100% RR,

como diagnóstico final foram encontrados os seguintes resultados; 6401 (73,78%) negativos, 1927

(22,20%) insatisfatórios, 171 (1,97%) ASC-US, 05 (0,06%) ASC-H, 117 (1,35%) LSIL, 34 (0,39%)

HSIL, 20 (0,23%) AGC e 01 (0,01%) para Carcinoma Escamoso e Adenocarcinoma,

respectivamente. Avaliando os indicadores de qualidade após 100% RR, observaram-se os seguintes

indicadores: Índice de Positividade (PI) = 5,17%, ASC- entre as amostras satisfatórias = 2,6%, ASC

entre amostras alteradas = 50,43%, razão entre ASC e SIL = 1,16, HSIL entre os resultados

satisfatórios = 0,5% e exames insatisfatórios = 22,2%. CONCLUSÕES: a revisão rápida 100% pode

melhorar os indicadores de qualidade dos esfregaços de Papanicolaou.

PALAVRAS-CHAVE: Papanicolau, Controle de Qualidade, Diagnóstico, Sensibilidade e

(53)

52

ABSTRACT

PURPOSE: To evaluate the effect of the 100% rapid review (RR) on the quality indicators of

Papanicolaou smears. METHODS: A sample of 8.677 swabs was investigated; the

unsatisfactory and negative results underwent 100% RR, concordant results were considered

final diagnosis, while the discordant were discussed in a consensus meeting to reach a

conclusion. The positive results were examined by two cytologists, and the concordant results

were considered final diagnosis, while the discordant were revised in a consensus. RESULTS:

Of 8677 smears submitted to routine screening: 8155 (94.00%) were found to be negative, 348

(4.01%) were unsatisfactory, 73 (0.84%) with ASC-US, 05 (0.06%) with ASC-H, 54 (0.62%)

with LSIL, 17 (0.19%) with HSIL and 25 (0.90%) with AGC. After 100% RR and final diagnosis

the following results were found; 6401 (73.78%) were found to be negative, 1927 (22.20%)

were unsatisfactory, 171 (1.97%) with ASC-US, 05(0.06%) with ASC-H, 117 (1.35%) with LSIL,

34 (0.39%) with HSIL, 20 (0.23%) with AGC and 01 (0.01%) for Squamous Carcinoma and

Adenocarcinoma. Evaluating the quality indicators after the 100% RR, the following indicators

were observed: Positivity Index (PI) = 5.17%, ASC- among the satisfactory samples = 2.6%,

ASC among altered samples = 50.43%, Ratio between ASC and SIL = 1.16, HSIL from the

satisfactory results = 0.5% and unsatisfactory results = 22.2 %. CONCLUSIONS: the 100%

rapid review can improve the quality indicators of Papanicolaou smears.

KEYWORDS: Pap Smear, Quality Control, Diagnosis, Sensitivity and Specificity.

INTRODUCTION

A high incidence of invasive cervical cancer (ICC) is observed in low-and-middle-income

countries where high-quality prevention services are unavailable or inaccessible and

(54)

53

dysfunctional, a lack of appropriate public health policies and competing priorities detract from

making substantial improvements to this situation.1,2

A crucial point before the routine implementation of a new screening strategy is the

implementation of quality control (QC) programs regarding the various procedures and steps

of the process. Feasibility and cost-effectiveness must also be verified, and the indispensable

training and monitoring of all professionals involved must be organized.3,4

Cervical cytology relies on the ability of sample takers to sample the affected region

adequately and on the strength of observers to identify the precursors to disease. In

less-developed countries, the lack of both infrastructure and quality management has led to wide

variations in the sensitivity and specificity of cytology testing.2_{Although the Pap test is low cost}

and easy to execute, its performance has been debated because of its high rate of

false-negative results, which stand at 20%, which has been attributed to errors in microscopy

analysis and inter – and intra – operator variabilities.5

Cytopathology is the most commonly used method for the detection of cervical

intraepithelial lesions, if not performed properly following quality control standards, the index

of false-negative results is high.6 _{Cervical cancer screening based on cytopathology is complex}

and depends on an adequate infrastructure that requires experienced collectors of data to

perform concise collections and cytopathologists capable of performing the correct

interpretation of the smears and release this information in a timely manner.7,8

In Brazil, as part of the steps for Monitoring Internal Quality, the after-routine screening

is recommended, cytopathologic smears should be reviewed from at least 10% of regular

exams and clinical criteria; and there should be a review of 100% of negative and unsatisfactory