XI CURSO BÁSICO DE DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO

XI CURSO BÁSICO DE

DOENÇAS HEREDITÁRIAS

DO METABOLISMO

24 de Setembro de 2013

GLICOGENOSES HEPÁTICAS E MUSCULARES

Unidade de Doenças Metabólicas Hospital Pediátrico Coimbra

GLICOGENOSES



O glicogénio resulta da ligação entre

moléculas de glicose e é a sua forma de

armazenamento em todos os tecidos

(+++ fígado e músculo)



A síntese e degradação do glicogénio é

catalizada por enzimas, activadas ou

inactivadas por hormonas

IX =

Tipo Nome Enzima Actividade

Enzimática

Estudo molecular

I Van Gierke Ia: glucose-6-fosfatase

Ib: glucose-6-fosfatase translocase

Fígado Sim

III Cori-Forbes Enz. desramificante Fígado, Eritrocitos

Sim IV Anderson Enz. ramificante Leucocitos Sim VI Hers Fosforilase hepática Figado Sim IX - Fosforilase quinase Eritrocitos

Fígado

- 0 - Glicogénio sintase Figado Sim

IX =

Tipo Nome Enzima Actividade

Enzimática

Estudo molecular

II Pompe -1,4-glucosidase Generalizado Sim III

Cori-Forbes

Enz. desramificante Fígado, Eritrocitos

Sim V McArdle Fosforilase muscular Músculo Sim VII Tarui Fosfofrutoquinase Eritrocitos

Fígado

Glicogenoses

fisiopatologia

Ia III IV V, VI, IX/VIII VII Ib,c/Iasp 0

Hepática, muscular, ambas

(translocase/prot estab) -1,4

-1,6

Id

Glicogenose tipo I



Descrita por von Gierke 1929



Deficiência da subunidade catalítica da

glicose-6-fosfatase (1a)



Formas 1b Por deficiência da translocase

da glicose-6-fosfatase no RE



Doença AR



Gene Chr 17q21 (1a) 11q23 (1b)

Glicogenose tipo I

- clínica



abdómen distendido (hepatomegália)



hipoglicémia algum tempo após a refeição



fácies de boneca



obesidade do tronco



hipotrofia muscular



baixa estatura



alterações hemorrágicas

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Glicogenose tipo I -

laboratório



Hipoglicémia



Hiperlactacidémia



Hiperlipidémia – LDL-colesterol, Triglicéridos



Hiperuricémia



Cetose e cetonúria nos episódios de

hipoglicémia



Síndrome Fanconi - glicosúria, aminoacidúria,

fosfatúria



Neutropenia cíclica (infecções)- tipo 1b



Ausência de resposta ao glucagon

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Transaminases Normais

Figado molefirme (adenomas) Cirrose inexistente

Glucose-6-fosfatase

Glicogenose tipo III



semelhante ao tipo I

hipoglicémia menos pronunciada

ausência de nefromegália

presença de esplenomegália



miopatia



cardiomiopatia

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Deficiência amilo-1,6-glucosidase

Glicogenose tipo I/III

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

I III Hipoglicémia Grave + Diátese hemorrágica + 0 Esplenomegália 0 ± Rins aumentados + 0 Miopatia 0 + Cetogénese em jejum + ++ Hiperlactacidémia + 0 Alanina plasmática  N Hiperuricémia  0

Resposta ao Glucagon em jejum 0 0

“Guidelines” GSD I

Objectivos da Terapêutica

Parâmetros

Objectivos

Glicémia em jejum

>3.5-4 mmol/l

Lactato/ Cr na Urina

<0.06

Ácido Úrico

Normal

EB/ Bicarbonato

>-5 / >20 mm0l/l

Triglicéridos

<6.0 mmol/l

Glicogenoses

terapêutica

 _{Objectivo: controlo metabólico simulando as necessidades}

endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e suprimindo a descompensação metabólica secundária

 _{Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose) e} DCN ou bolús de amido crú

 60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L

 Glicose

 Alguma restrição lípidos, frutose, galactose



Tratamento dietético

Idade (Anos) Glicose (mg/Kg/min) 0-3 7-9 3-6 6-8 6-18 5-6 >18 3-4

Glicogenoses

terapêutica



Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandial G>3,5 mmol/L))



Glucoday – medição contínua de Glicose em 48h

Glicogenoses -

terapêutica



TT farmacológico



Hiperuricémia –alopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d



Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou

citrato (5-10 mEq 2-3 id )

BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.



Microalbuminúria – IECA (captopril)



Dislipidémia – clofibratos

(se TG>10mmol/L)



Ib –tt infecções/profilaxia

 Antibioterapia

 G-CSF



TT de emergência

(informação personalizada)



Glicose IV bolús, seguido de ritmos de 125-150% de

Glicose10% nas 1ºs 12 h e 100-125% nas seguintes

GSD Ib

Terapêutica Inicial: 2.5µg/dia ou dias alternados 10d Dose manutençaõ: 2.5-5.0µg//kg (máx 25µg/Kg)

Glicogenoses



Preparação para cirurgia

 DC 1 semana ou Glicose 10% 24-48h antes, manter durante cirurgia

 Monitorizar glicémia e lactato



TT complicações

 Adenomas - >20A risco hepatocarcinoma (-FP, ACE, eco, TAC

ou RMN. TT TRH

 Doença renal progressiva (hiperfiltração): Microalbuminúria.

Tubulopatia. IRC. TT Diálise ou Transplante Renal  Osteopénia

 _Anemia

 Ovário poliquístico  Aterosclerose

Glicogenoses

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

– Caso clínico

Guilherme, 5 m

HA – 2d infecção respiratória viral

- convulsão focal

AF- tios-avós †1ºano por?

AP- Gravidez vigiada, termo, fórceps PN-P50-75 C-P5

Má progressão EP 3ª semanaP5

Distensão abdominal, Episódios de sudorese

EO –Sinais dificuldade respiratória obstructiva baixa - Prostração

- Circulação venosa abdominal visível - Hepatomegália 6 cm

Glicogenoses-GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Exames laboratoriais:

Glicémia – 14mg/dl

Cetonúria

AST-125 ALT- 65 FA-272

Ac.úrico: 6.2 mg/dl

Triglicéridos- 402 mg/dl

Estudo molecular-Glicogenose Ib



14 a  15 a



Nódulos hepáticos (4,4 cm) e número (6)



Atraso pubertário



(LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )

 Estrogénio (14a)



Adenoma Hepático (carcinoma?)



Transplante hepático



Confirmou hepatocarcinoma incipiente



Transplante bem controlado

 Hepatite CMV tratado com gancyclovir  _{Bom controle metabólico}

 “Catch up growth”, menarca  Tto: FK506, Ciclosporina

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

5mo 12mo 5Y 10Y 14Y 15Y

0 20 40 60 80 100 120 140 Hbg (mg/dl) Lactate (mmol/L) TG (mmol/L) Uric A /10 (mM) ALT (UI/L) O TRH

GLICOGENOSES

MUSCULARES

Tipo Nome Enzima

II Pompe -1,4-glucosidase III

Cori-Forbes

Enz. desramificante V McArdle Fosforilase muscular VII Tarui Fosfofrutoquinase

Glicogenoses

clinica e lab

GLICOGENOSES MUSCULARES



Miopatia

(>CPK) 

Intolerância ao exercício



Miólise /mioglobinúria



Anemia hemolítica

(VII)



Cardiomiopatia

(II, III)

GSD II GSD X?

Glicogenoses – Doença

Pompe

Glicogenoses – Doença

Pompe

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe



Deficiência da Maltase ácida

(



-glucosidase ácida -AAG)

cataliza a hidrólise das ligações



-1.4 e



-1.6

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe

Doença muscular progressiva c/s miocardiopatia



forma infantil



manifesta-se logo após o nascimento



progressão fatal e rápida



forma tardia



criança ou adulto

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe

Doença muscular progressiva c/s miocardiopatia



forma infantil



manifesta-se logo após o nascimento



progressão fatal e rápida



forma tardia



criança ou adulto

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe

FORMA INFANTIL



Hipotonia marcada



Fraqueza muscular progressiva e de

evolução rápida



Cardiomiopatia

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe

FORMA TARDIA



Fraqueza muscular proximal progressiva



Anomalias na marcha e dificuldade em subir escadas



Lordose e escoliose

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe

DIAGNÓSTICO

 CK N/

 EMG - padrão miopático com fibrilhações e descargas

miotónicas

 _Doseamento enzimático: -glucosidase (maltase ácida)  Biópsia muscular - miopatia vacuolar

Vacuólos - lisossomas com material PAS positiva e que cora intensamente com fosfatase ácida

Glicogénio 10X nos lisossomas e citoplasma

 _{Estudo molecular Gene Chr 7q21-q23}  Grande heterogeneidade genética

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe



Terapêutica



Fisioterapia…

Glicogenoses – Tipo II

-

Doença de Pompe – Caso Clínico

 Sexo fem, 3 meses

- D 40 - atraso desenv. motor e cardiomegália - má progressão peso,

- dispneia, cianose perioral, macroglossia - hipotonia axial marcada

- raros mov. espontâneos, posição de rã, pseudohipertrofia músculos contrastando com fraqueza muscular

- atenta, sorriso social

- ECG - QRS gigantes, intervalo PR

- EMG - surtos miotónicos

- BX musc. Vacúolos coram com PAS, Glicogénio10X

- Actividade maltase ácida - não detectável

Glicogenoses – Tipo II

I



Defice de 2 enzimas catalíticas

(1.4-1.4glucantransferase e

amilo-1.6-glucosidase)- enzima desramificantes



Doença AR



Chr.p21- 42 mutações diferentes



Sem correlação genotipo-fenotipo

Glicogenoses – Tipo II

I



Semelhante ao Tipo I



Esplenomegália



Miopatia ausente na criança



Hipotonia, atraso DM



Miopatia distal com atrofia músculos pernas e

intrínsecos das mãos



Doença neurónio motor / Neuropatia periférica



Doença generalizada progressiva afectando

músculos respiratórios

Glicogenoses – Tipo II

I



EMG – alterações mistas (fibrilhações,

ondas agudas, descargas miotónicas



VCN – diminuida



Biópsia muscular



miopatia vacuolar (PAS +) no citoplasma



Diagn: activ. enzimática nos leucocitos,

eritocitos e/ou fibroblastos

Glicogenoses – Tipo V

-

Doença de McArdle



Doença AR, descrita McArdle em 1951



Deficiência miofosforilase

Glicogenoses – Tipo V

-

Doença de McArdle - Clinica



Intolerância ao exercício com mialgia/rigidez

cãibras, fraqueza muscular

“second wind phenomenon”



Sintomas entre 10-20 anos



Mioglobinúria surge em 50% doentes



Formas infantis (hipotonia, fraqueza

Glicogenoses – Tipo V

-

Doença de McArdle- diagnóstico



Elevação de CK (> com exercício)





FC entre 7-15 min exercício



Biópsia muscular: acumulação de glicogénio

(diastase); coloração com fosforilase



Miofosforilase



Estudo molecular- R49X (caucasianos)

Glicogenoses – Tipo V

-

Doença de McArdle- Tratamento



Não existe tratamento específico



Exercício aeróbico

Glicogenoses Hepáticas

História: Familiares com hepatomegália? Hipoglicémia? Consanguinidade pais? Susceptibilidade a infecções? Abcessos? Úlceras boca? Diarreia?

EO: Percentis Peso e Altura

Atraso crescimento? Fácies “boneca”? Distensão abdominal? Hepatomegália? Esplenomegália? Hipotonia Muscular?

Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia. Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases. CK. Hiperlipidémia. Alt. Coagulação.

Hiperuricémia Disfunção tubular?

Ecografia/ Ecocardiograma Hepatomegália? Esplenomegália?ecogenicidade? Nefromegália? Miocardiopatia?

Investigação diagnóstica específica:

Estudo molecular

Actividade enzimática se possível nos leucocitos

Possível Glicogenose

Biópsia Hepática:

Medir conteúdo glicogénio

Glicogenoses Musculares

História: Consanguinidade pais?

Familiares com hepatomegália? Hipoglicémia?

Fraqueza muscular? Intolerância ao

exercício? Fadiga fácil? Cãibras? Rigidez muscular? Urina escura?

EO: Hepatomegália? Esplenomegália?

Exame neurológico: Hipotonia Muscular? ROT, Força muscular…

Exames laboratoriais básicos: Hipoglicémia. Hiperlactacidémia. Elevação das transaminases,

CK, LDH

Ecografia/ Hepatomegália? Esplenomegália

Ecocardiograma? Miocardiopatia?

Electromiografia VCN

Investigação diagnóstica específica:

Estudo molecular

Actividade enzimática se possível, no sangue periférico

Possível Glicogenose

Biópsia Muscular:

Medir conteúdo glicogénio

Actividade enzimática específica

Comentários Finais

 _{Há uma grande heterogeneidade entre diferentes tipos de}

glicogenose e mesmo entre doentes com o mesmo tipo

 Os sintomas comuns das glicogenoses hepáticas são a

hipoglicémia e hepatomegália

 Para evitar a hipoglicémia é necessária uma dieta rica em HC e

alimentação entérica nocturna e/ou amido cru

 Muitos dos doentes com glicogenoses devem ser monitorizados

pois podem apresentar cirrose ou Carcinoma HC

 _{São necessários estudos prospectivos para avaliar beneficio de}

transplante hepático nos doentes com glicogenose hepática

 _{As glicogenoses musculares apresentam miopatia com intolerância}

ao exercício, às vezes rabdomiólise