RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Sinemet CR 50 + 200 mg comprimidos de libertação prolongada
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido de Sinemet CR contém, como substâncias ativas: Carbidopa ... 50 mg
Levodopa ... 200 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido de libertação prolongada.
Comprimido roxo não homogéneo, oval, com gravação 521 num lado e liso no outro. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas - Doença de Parkinson idiopática. - Parkinsonismo pós-encefalítico.
- Parkinsonismo sintomático (intoxicação por monóxido de carbono ou manganésio).
- Doentes com doença de Parkinson ou parkinsonismo que estejam a tomar preparados vitamínicos que contenham piridoxina.
- Para reduzir o tempo "off" em doentes previamente tratados com preparações de levodopa/inibidor da descarboxilase, ou com levodopa isoladamente, que tenham tido flutuações motoras caracterizadas por uma deterioração de fim de dose (fenómeno "wearing-off"), discinesias da dose máxima, acinesia ou evidência semelhante de distúrbios motores de curta duração.
4.2 Posologia e modo de administração
Os comprimidos de Sinemet CR contêm carbidopa e levodopa numa relação de 1:4 (carbidopa 50 mg/levodopa 200 mg por comprimido). A dose diária de Sinemet CR deve ser determinada por ajuste posológico cuidadoso. Os doentes deverão ser frequentemente monitorizados durante os ajustes posológicos, particularmente no que diz respeito ao aparecimento ou agravamento de náuseas ou movimentos anormais involuntários, incluindo discinesias, coreia e distonia.
Sinemet CR deve ser administrado apenas na forma de comprimido inteiro. Para que as propriedades de libertação gradual do produto possam ser mantidas, os comprimidos não deverão ser mastigados ou esmagados.
Os medicamentos antiparkinsónicos convencionais, com exceção da levodopa, podem ser continuados durante a administração de Sinemet CR, embora a sua posologia possa ter de ser ajustada.
Uma vez que a carbidopa previne a reversão dos efeitos da levodopa causada pela piridoxina, Sinemet CR pode ser administrado a doentes que estejam a receber um suplemento de piridoxina (vitamina B6).
Posologia Inicial
Doentes que ainda não receberam tratamento com Levodopa
A terapêutica com levodopa pode ser iniciada com Sinemet CR. A dose inicial recomendada é de 1 comprimido duas ou três vezes por dia. A posologia inicial não deverá exceder os 600 mg por dia de levodopa, nem deverá ser dada com intervalos inferiores a 6 horas.
Doentes atualmente tratados com combinações convencionais de Levodopa / Inibidores da Descarboxilase
A substituição dessas combinações por Sinemet CR deverá ser efetuada de modo a fornecer aproximadamente mais 10% de levodopa por dia, embora possa ser necessário aumentar até 30% de levodopa por dia, dependendo da resposta clínica (ver Ajuste Posológico em 4.2). O intervalo entre as doses deve ser de 4-8 horas durante o período de vigília.
No quadro seguinte, apresentam-se indicações para a substituição da terapêutica com combinações convencionais de levodopa/inibidores da descarboxilase pela de Sinemet CR.
Indicações para a Conversão Inicial
de Levodopa/inibidor da descarboxilase em Sinemet CR Levodopa/Inibidor
da Descarboxilase
Sinemet CR Dose Diária Total *
de Levodopa (mg)
Regime Posológico Sugerido 300-400
500-600 700-800
900-1000
1 comprimido duas vezes/dia 1 comprimido 3 vezes/dia
Um total de 4 comprimidos em 3 ou mais tomas
(por ex.: 2 comprimidos de manhã, 1 comprimido no início da tarde, 1 comprimido ao fim da tarde)
Um total de 5 comprimidos em 3 ou mais tomas
(por ex. 2 comprimidos de manhã, 2 comprimidos no início da tarde, 1 comprimido ao fim da tarde)
* Para regimes posológicos não indicados na tabela, ver Posologia Inicial, Doentes atualmente tratados com combinações convencionais de levodopa/inibidor da descarboxilase, em secção 4.2.
Doentes correntemente tratados apenas com Levodopa
O tratamento com levodopa deverá ser interrompido, pelo menos, 8 horas antes de começar a terapêutica com Sinemet CR. Nos doentes com doença moderada a ligeira, a dose inicial recomendada é de 1 comprimido duas ou três vezes por dia.
Ajuste posológico
Após o início da terapêutica, as doses e seus intervalos podem ser aumentados ou diminuídos dependendo da resposta terapêutica. Muitos doentes foram tratados adequadamente com 2 a 8 comprimidos de Sinemet CR por dia, administrados em tomas divididas, com intervalos que iam de 4 a 12 horas, durante o período de vigília. Usaram-se doses mais elevadas (até 12 comprimidos) com intervalos mais curtos (menos de 4 horas), mas normalmente não se recomenda.
Quando se dão doses de Sinemet CR, com intervalos inferiores a 4 horas, ou se as mesmas não são divididas igualmente, recomenda-se que as doses mais pequenas sejam dadas no final do dia. Nalguns doentes, o início do efeito da primeira dose da manhã pode estar atrasado até uma hora em comparação com a resposta usualmente obtida com a primeira dose da manhã de Sinemet.
Recomenda-se que os ajustes posológicos se façam com intervalos de pelo menos três dias. Manutenção
Dado que a doença de Parkinson é progressiva, são recomendadas avaliações clínicas periódicas, podendo ser necessários ajustes dos esquemas posológicos de Sinemet CR.
Adição de outras medicações antiparkinsónicas
Podem administrar-se com Sinemet CR agentes anticolinérgicos, agonistas da dopamina e amantadina. Podem ser necessários ajustes posológicos de SinemetCR quando estes medicamentos são adicionados a um esquema posológico já existente de Sinemet CR.
Nos doentes, em estado avançado de doença, que necessitam de uma dose suplementar de levodopa de libertação imediata, durante algumas horas do dia, pode adicionar-se meio ou 1 comprimido de Sinemet 25/100 ao regime posológico de Sinemet CR.
Interrupção da terapêutica
Se for necessária uma redução abrupta ou uma interrupção de Sinemet CR, os doentes deverão ser observados cuidadosamente, especialmente se estão a receber neurolépticos (ver secção 4.4).
Se for necessária uma anestesia geral, o Sinemet CR deverá ser continuado enquanto for permitida a administração oral de medicamentos. Se a terapêutica for interrompida temporariamente, a posologia habitual deverá ser administrada logo que os doentes possam tomar medicamentos por via oral. População pediátrica
A segurança e eficácia de Sinemet CR em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Os inibidores não seletivos da mono-aminoxidase (MAO) estão contraindicados para a utilização com Sinemet CR. Estes inibidores devem ser suspensos pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com Sinemet CR. Sinemet CR pode ser administrado concomitantemente com a dose recomendada de um inibidor da MAO com seletividade para a MAO tipo B (por ex., selegilina HCl) (ver secção 4.5).
Sinemet CR está contraindicado nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.
Sinemet CR não deverá ser utilizado nos doentes com lesões cutâneas suspeitas não diagnosticadas ou com história clínica de melanoma, uma vez que a levodopa pode ativar um melanoma maligno. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Quando os doentes já estão a tomar levodopa isolada, esta deve ser suspensa, pelo menos, 8 horas antes da terapêutica com Sinemet CR ser iniciada (pelo menos, 12 horas, se estiver a ser administrada uma formulação de levodopa de libertação gradual).
Poderão ocorrer discinesias em doentes já tratados com levodopa isolada, uma vez que a carbidopa permite que mais levodopa alcance o cérebro e, assim, se forme mais dopamina. O aparecimento de discinesias poderá requerer a redução da posologia.
Tal como a levodopa, o Sinemet CR pode causar movimentos involuntários e perturbações mentais. Pensa-se que estas reações se devem ao aumento de dopamina no cérebro, após administração de levodopa. Poderá ser necessária uma redução da dose. Todos os doentes deverão ser observados cuidadosamente a fim de detetar o desenvolvimento de uma depressão com tendências suicidas concomitantes. Os doentes com psicose ou história de psicose deverão ser tratados com precaução. Sinemet CR deve ser administrado com cuidado a doentes com doença cardiovascular ou pulmonar grave, asma brônquica, doença renal, hepática ou endócrina, ou com história de úlcera péptica ou convulsões.
Deve-se ter cuidado na administração de Sinemet CR a doentes com uma história de enfarte do miocárdio recente com arritmia auricular, nodal ou ventricular. Nestes doentes, a função cardíaca deve ser monitorizada com especial cuidado durante o período inicial do tratamento.
Os doentes com glaucoma crónico de ângulo aberto podem ser tratados cuidadosamente com Sinemet CR, desde que a pressão intraocular esteja bem controlada e o doente vigiado em função de alterações da tensão intraocular durante o tratamento.
Registou-se um complexo de sintomas semelhante ao sindroma maligno neuroléptico, que incluía rigidez muscular, temperatura corporal elevada, alterações mentais e aumento da fosfoquinase da creatina sérica, quando foram retirados repentinamente os agentes antiparkinsonianos. Por isso, os doentes deverão ser observados cuidadosamente, quando se proceder a reduções bruscas da posologia de medicamentos com combinações de carbidopa e levodopa, ou à suspensão dos mesmos, especialmente se os doentes estiverem a tomar neurolépticos.
Sinemet CR não é recomendado no tratamento de reações extrapiramidais induzidas por medicamentos.
Durante períodos longos de terapêutica, é recomendada a avaliação periódica da função hepática, hematopoiética, cardiovascular e renal.
Levodopa tem sido associada a sonolência e episódios de adormecimento súbito. O adormecimento súbito durante a atividade quotidiana, em alguns casos sem quaisquer sinais prévios, tem sido notificado muito raramente. Os doentes devem ser informados no sentido de tomar precauções quando conduzem ou utilizam máquinas durante o tratamento com levodopa. Os doentes a quem ocorreu sonolência e/ou adormecimento súbito devem evitar conduzir ou utilizar máquinas potencialmente perigosas. Além disso, deve ser considerada a redução da dose ou a suspensão do tratamento.
Melanoma: Estudos epidemiológicos demonstraram que doentes com doença de Parkinson têm um risco maior (2 a cerca de 6 vezes maior) de desenvolverem melanoma do que a população em geral. Não é claro se o risco acrescidos observado foi devido à doença de Parkinson ou a outros fatores, tais como fármacos utilizados para tratar a doença de Parkinson.
Pelas razões acima descritas, os doentes e os profissionais de saúde são aconselhados a fazer a monotorização de melanomas frequentemente e de forma regular, quando utilizam Sinemet em qualquer indicação. Idealmente, devem ser realizados exames cutâneos periódicos por profissionais devidamente qualificados (por exemplo, dermatologistas).
Têm sido notificados casos de jogo patológico, aumento da libido e hipersensibilidade em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos para a doença de Parkinson.
População pediátrica
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de Sinemet CR em crianças, e a sua utilização em doentes com idade inferior a 18 anos não é recomendada.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Deve-se ter cuidado quando se administram concomitantemente Sinemet CR e os fármacos a seguir indicados:
Anti-hipertensores
Já ocorreu hipotensão postural sintomática quando se adicionaram combinações de levodopa/inibidor da descarboxilase ao tratamento com anti-hipertensores. Por isso, quando se inicia terapêutica com Sinemet CR, poderá ser necessário o ajuste posológico da medicação anti-hipertensora.
Antidepressores Tricíclicos
Já se registaram alguns casos raros de reações adversas, incluindo hipertensão e discinesia, resultantes do uso concomitante de antidepressores tricíclicos e de preparados de carbidopa-levodopa. (No caso de doentes a receberem tratamento com inibidores da mono-amino oxidase, ver secção 4.3).
Ferro
Estudos demonstraram uma diminuição na biodisponibilidade da carbidopa e/ou levodopa quando é ingerida com sulfato ferroso ou gluconato ferroso.
Outros medicamentos
Os antagonistas dos recetores D2 da dopamina (por exemplo, fenotiazinas, butirofenonas e risperidona) e a isoniazida poderão reduzir os efeitos terapêuticos da levodopa. Registaram-se casos em que a fenitoína e a papaverina reverteram os efeitos benéficos da levodopa na Doença de Parkinson. Os doentes que tomarem estes medicamentos com Sinemet CR deverão ser observados cuidadosamente para detetar perda da resposta terapêutica.
A terapêutica concomitante com selegilina e carbidopa-levodopa pode estar associada a hipotensão ortostática grave não atribuível somente à carbidopa-levodopa (ver secção 4.3).
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
Embora os efeitos de Sinemet CR na gravidez humana sejam desconhecidos, tanto a levodopa como as combinações de carbidopa e levodopa causaram malformações viscerais e esqueléticas em coelhos. Assim, a utilização de Sinemet CR por mulheres em idade fértil requer que os benefícios possíveis do medicamento sejam pesados contra os eventuais malefícios se ocorrer uma gravidez.
Amamentação
Desconhece-se se a carbidopa/metabolitos são excretados no leite humano. Num estudo de uma mulher com doença de Parkinson que estava a amamentar, foi referida a excreção de levodopa no leite materno. Dado que muitos fármacos são excretados no leite humano, e devido ao risco potencial de reações adversas graves nas crianças em aleitamento, dever-se-á decidir se se deve suspender o aleitamento ou a utilização de Sinemet CR, tendo em consideração a importância do fármaco para a mãe.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Efeitos indesejáveis, tais como sonolência ou tonturas, poderão afetar a capacidade de condução e de manuseamento de máquinas.
Doentes em tratamento com Sinemet CR e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados no sentido de evitar conduzir ou realizar outras atividades que possam comprometer ou a vida dos próprios ou a de outros (utilização de máquinas, por exemplo), até que estes episódios e sonolência sejam resolvidos (ver também secção 4.4).
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos controlados em doentes com flutuações motoras moderadas a graves, Sinemet CR não produziu efeitos indesejáveis que fossem específicos da formulação de libertação controlada. O efeito indesejável mais frequentemente referido foi a discinésia (uma forma de movimentos anormais involuntários). Uma incidência ligeiramente maior de discinésias foi observada com Sinemet CR relativamente a Sinemet, devido à substituição do tempo "off" (que é reduzido com Sinemet CR) pelo tempo "on" (que é, por vezes, acompanhado de discinesias).
Outros efeitos indesejáveis também referidos frequentemente (≥1/100, <1/10): - náuseas - alucinações - confusão - tonturas - coreia - boca seca.
Efeitos indesejáveis ocorrendo pouco frequentemente (≥1/1000, <1/100): - anormais - distonia - sonolência - insónia - depressão - astenia - vómitos - anorexia.
Outros efeitos indesejáveis referidos em estudos clínicos ou na experiência pós- comercialização: Corporais:
- dor no peito, síncope. Cardiopatias/Vasculopatias:
- palpitações, efeitos ortostáticos incluindo episódios de hipotensão ortostática. Doenças gastrointestinais:
- obstipação, diarreia, dispepsia, dor gastrointestinal, saliva escura. Perturbações gerais e alterações no local de administração: - angioedema, urticária, prurido.
Doenças do metabolismo e da nutrição: - perda de peso.
Doenças do sistema nervoso/Perturbações do foro psiquiátrico:
- síndrome maligna neuroléptica (ver secção 4.4), agitação, ansiedade, acuidade mental diminuída, parestesia, desorientação, fadiga, cefaleias, distúrbios de movimentos e extrapiramidais, quedas, perturbações de ansiedade, cãibras musculares, episódios bradicinéticos (o fenómeno "on-off"), líbido aumentada, episódios psicóticos incluindo ilusões, alucinações e ideação paranoide.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: - dispneia.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: - rubor, alopecia, exantema, suor escuro.
Afeções oculares: - visão turva
- doenças renais e urinárias: - urina escura.
Outros efeitos indesejáveis registados com levodopa ou com combinações de Levodopa/Carbidopa e que poderão ser potenciais efeitos indesejáveis de Sinemet CR
Doenças do sistema nervoso/Pertubações do foro psiquiátrico:
- ataxia, entorpecimento, aumento do tremor na mão, espasmos musculares, blefarospasmo, trismo, ativação do sindroma de Horner’s latente, euforia e demência, depressão com tendências suicidas. Doenças gastrointestinais:
- travo amargo, sialorreia, disfagia, bruxismo, soluços, hemorragia gastrointestinal, flatulência, sensação de ardor na língua, desenvolvimento de úlcera duodenal.
Cardiopatias/Vasculopatias:
- irregularidades cardíacas, hipertensão, flebite. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: - suores excessivos.
Doenças renais e urinárias/Doenças dos órgãos genitais e da mama: - retenção urinária, incontinência urinária, priapismo.
Afeções oculares:
- diplopia, pupilas dilatadas, crises oculogíricas. Doenças do sangue e do sistema linfático:
- leucopenia, anemia hemolítica e não-hemolítica, trombocitopenia, agranulocitose. Pertubações gerais e alterações no local de administração:
- aumento de peso, edemas, fraqueza, desmaios, rouquidão, mal-estar, rubores, sensação de estimulação, tipos bizarros de respiração, melanoma maligno (ver secção 4.3), púrpura de Henoch-Schonlein.
Registaram-se convulsões, mas não ficou estabelecida uma relação causal com levodopa ou com combinações de levodopa/carbidopa.
Sinemet CR está associado a sonolência e tem sido associado muito raramente a sonolência excessiva durante a atividade quotidiana e a episódios de adormecimento súbito.
Em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos para o tratamento da doença de Parkinson, e em especial com doses elevadas, têm sido notificados casos associados a sinais de jogo patológico, aumento da libido e hipersexualidade. Geralmente esta situação é reversível na sequência da diminuição da dose ou descontinuação do tratamento.
Exames complementares de diagnóstico:
Têm ocorrido anomalias em vários testes laboratoriais com as preparações de carbidopa-levodopa e, assim, podem ocorrer também com Sinemet CR. Os testes laboratoriais que têm registado anomalias são creatinina, ácido úrico, fosfatase alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), desidrogenase láctica, bilirrubina, ureia sérica e teste de Coombs positivo.
Foram relatados casos de diminuição de hemoglobina e de hematócrito, glicémia aumentada, e o aparecimento de sangue, bactérias e leucócitos na urina.
As preparações de carbidopa-levodopa podem provocar uma reação falsa-positiva, no que se refere a corpos cetónicos urinários, quando se utiliza uma amostra para determinação de cetonúria. Esta reação não se altera com a fervura da amostra de urina. O uso de métodos glicose-oxidase para achar glicosúria poderá provocar testes falso-negativos.
4.9 Sobredosagem
O tratamento de sobredosagem aguda com Sinemet CR é basicamente o mesmo que se faz para a sobredosagem aguda com levodopa; no entanto, a piridoxina não é eficaz na reversão da ação de Sinemet CR.
Dever-se-á instituir uma monitorização eletrocardiográfica e o doente deverá ser observado cuidadosamente para deteção de desenvolvimento de arritmias. Caso seja necessário, dever-se-á administrar uma terapêutica antiarrítmica.
Dever-se-á ter em consideração a hipótese de o doente ter tomado outros medicamentos para além de Sinemet CR.
Até à data, não foi registada ainda nenhuma experiência com diálise; portanto, desconhece-se a sua importância na sobredosagem.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.5.2 – Sistema nervoso central. Antiparkinsónicos. Dopaminomiméticos; código ATC: N04BA02
A doença de Parkinson é uma alteração degenerativa neurológica caracterizada pela perda progressiva dos neurónios dopaminérgicos dos corpos negro e estriado. Os sinais e sintomas, incluindo rigidez, tremor, bradicinesia, alterações posturais e alterações do comportamento, são normalmente tratados de forma adequada com medicamentos que mimetizem ou substituam a dopamina.
Sinemet CR é uma combinação de carbidopa, inibidor da descarboxilase do aminoácido aromático, com levodopa, o percursor metabólico da dopamina, na forma de um comprimido de libertação modificada, destinada ao tratamento da doença e síndroma de Parkinson. Sinemet CR é particularmente útil para reduzir o tempo "off" (incapacidade motora) nos doentes tratados previamente com a combinação convencional de levodopa/inibidor da descarboxilase que tenham tido discinesias previsíveis de pico de dose ou flutuações motoras não previstas.
Os doentes com doença de Parkinson tratados com preparações que contenham levodopa podem desenvolver flutuações motoras caracterizadas por agravamento de fim de dose, discinesia na dose máxima e acinesia. A forma avançada de flutuação motora (fenómeno "on-off") é caracterizada por mudanças imprevisíveis de mobilidade para imobilidade. Embora as causas das flutuações motoras não sejam completamente compreendidas, foi demonstrado que podem ser atenuadas pelos esquemas terapêuticos que levem a níveis plasmáticos mantidos de levodopa.
A levodopa alivia os sintomas da Doença de Parkinson ao ser descarboxilada em dopamina no cérebro. A carbidopa, que não atravessa a barreira hemato-encefálica, inibe apenas a descarboxilação extracerebral da levodopa, principalmente na mucosa intestinal, aumentando simultaneamente os níveis plasmáticos e a semivida plasmática da levodopa, fazendo com que haja mais levodopa disponível para transporte para o cérebro e sua subsequente conversão em dopamina. Assim, obvia normalmente a necessidade de grandes doses de levodopa a intervalos frequentes. A dose mais baixa reduz ou ajuda a eliminar os efeitos indesejáveis gastrointestinais e cardiovasculares, particularmente os atribuíveis à dopamina em formação nos tecidos extracerebrais.
Os comprimidos de Sinemet CR foram formulados para libertarem as substâncias ativas durante um período de 4 a 6 horas. Com esta formulação, há uma menor variação nos níveis plasmáticos de levodopa, assim como o nível plasmático máximo é 60% mais baixo do que com Sinemet convencional.
Em ensaios clínicos, os doentes com flutuações motoras experimentaram uma redução do tempo "off" com Sinemet CR quando em comparação com Sinemet. A avaliação global das atividades da vida diária no estado "on" e "off", foi considerada melhor quer pelo doente, quer pelo médico, durante a terapêutica com Sinemet CR do que com Sinemet. Os doentes consideraram que Sinemet CR era mais útil nas suas flutuações clínicas, e preferiram-no relativamente a Sinemet. Nos doentes sem flutuações motoras, o Sinemet CR levou ao mesmo benefício terapêutico com administrações menos frequentes que Sinemet.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da levodopa após administração de Sinemet CR foi estudada em voluntários jovens e idosos saudáveis. O tempo médio para a concentração plasmática máxima de levodopa após Sinemet CR foi aproximadamente de duas horas comparada com 0,75 horas com Sinemet. Os níveis plasmáticos máximos médios foram 60 por cento menores com Sinemet CR do que com Sinemet. A absorção in vivo de levodopa após a administração de Sinemet CR foi contínua durante quatro a seis horas. Nestes estudos, assim como com os doentes, as concentrações plasmáticas de levodopa, flutuaram num intervalo menor do que com Sinemet. Dado que a biodisponibilidade de levodopa do Sinemet CR, em relação a Sinemet, é aproximadamente 70 por cento, a posologia diária de levodopa na formulação de libertação prolongada será normalmente maior do que com a formulação convencional. Não houve qualquer evidência de que o Sinemet CR pudesse libertar os seus constituintes de um modo rápido ou não controlado.
Metabolismo da Carbidopa
Após uma dose de carbidopa marcada radioactivamente administrada por via oral a indivíduos saudáveis e a doentes com Doença de Parkinson, os níveis máximos de radioactividade foram atingidos em cerca de duas a quatro horas nos indivíduos normais e em cerca de uma hora e meia a cinco horas nos doentes. Nos dois grupos de doentes verificou-se que foram excretadas quantidades aproximadamente iguais na urina e nas fezes.
A comparação entre os metabolitos urinários nos indivíduos saudáveis e nos doentes indicou que o fármaco é metabolizado no mesmo grau para ambos. A excreção urinária do fármaco não modificado foi essencialmente completa em sete horas e representou 35% da radioatividade urinária total. Posteriormente, só foram detetados metabolitos.
Entre os metabolitos excretados pelo homem estão o ácido α-metil3-metoxi4-hidroxifenilpropiónico e o ácido α-metil3,4-dihidroxifenilpropiónico. Estes representam aproximadamente 14 e 10%, respetivamente, dos metabolitos radioativos excretados. Foram encontrados dois metabolitos menores. Um foi identificado como 3,4-dihidroxifenilacetona e o outro foi identificado como sendo provavelmente N-metil-carbidopa. Cada um representou menos de 5% dos metabolitos urinários. A carbidopa não modificada também estava presente na urina. Não foram encontrados conjugados. Metabolismo da Levodopa
A levodopa é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal e extensamente metabolizada. Embora possam ser formados mais de 30 metabolitos, é convertida principalmente em dopamina, adrenalina e noradrenalina e, eventualmente, em ácido dihidroxifenilacético, ácido homovanílico e ácido vanilmandélico. Aparece 3-0-metildopa no plasma e líquido cefalo-raquidiano. O seu significado não é conhecido.
Quando são administradas doses únicas de levodopa radioativa a doentes com doença de Parkinson em jejum, os níveis plasmáticos de radioatividade atingem um nível máximo em meia a duas horas e
mantêm-se mensuráveis durante quatro a seis horas. Nos níveis máximos, cerca de 30% da radioatividade corresponde a catecolaminas, 15% a dopamina e 10% a dopa. Os compostos radioativos são rapidamente excretados na urina, aparecendo um terço da dose em duas horas. Oitenta a noventa por cento dos metabolitos urinários são ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido homovanílico. Durante 24 horas, um a dois por cento da radioatividade recuperada corresponde a dopamina e menos de um por cento a adrenalina, noradrenalina e levodopa não modificada.
Efeito da Carbidopa no Metabolismo da Levodopa
Nos indivíduos saudáveis, a carbidopa aumenta consistentemente os níveis plasmáticos de levodopa, em quantidades estatisticamente significativas em comparação com placebo. Isto foi demonstrado quando a carbidopa se administrou antes da levodopa e quando os dois fármacos foram administrados simultaneamente. Num dos estudos, o pré-tratamento com carbidopa aumentou os níveis plasmáticos da dose única de levodopa cerca de cinco vezes e prolongou a duração das concentrações plasmáticas mensuráveis de levodopa de quatro horas para oito horas. Quando os dois fármacos foram administrados simultaneamente noutros estudos, foram obtidos resultados semelhantes.
Num estudo em que uma dose única de levodopa marcada foi administrada a doentes com doença de Parkinson que haviam sido pré-tratados com carbidopa, ocorreu um aumento na semivida da radioatividade plasmática total derivada da levodopa, de três horas para quinze horas. A proporção da radioatividade que permaneceu como levodopa não metabolizada foi aumentada pela carbidopa pelo menos três vezes. A dopamina e o ácido homovanílico plasmáticos e urinários foram diminuídos pelo pré-tratamento com carbidopa.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A associação carbidopa/levodopa não demonstrou potencial teratogénico no ratinho, nem teve qualquer efeito adverso na fertilidade ou na capacidade reprodutiva do rato. No entanto, provocou malformações viscerais e esqueléticas no coelho. Este potencial teratogénico é atribuído à levodopa, com base nos resultados de estudos que envolveram a administração de carbidopa ou levodopa isoladamente.
Nos testes in vitro de mutagénese microbiológica a carbidopa foi fracamente mutagénica; existe a evidência de que este facto se deve à produção de hidrazina, um composto não detetado em humanos. Não foram efetuados outros estudos de genotoxicidade com a cabidopa e levodopa em associação. Estudos de carcinogenicidade, realizados no rato com administração de carbidopa isoladamente ou da associação carbidopa e levodopa, não revelaram diferenças significativas entre ratos tratados e ratos controlo, relativamente a mortalidade ou à incidência de neoplasias.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio. Hipromelose
Laca de alumínio de Indigotina (E132)
Laca de alumínio de vermelho allura AC (E129) 6.2 Incompatibilidades
6.3 Prazo de validade 2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 20 e 60 comprimidos de libertação prolongada, em blisters de Alumínio/Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19 P.O. Box 214
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos Tel: 800202520
Fax: 21 446 5722
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.º de registo: 8372565 – 20 comprimidos de libertação prolongada, 50 + 200 mg, blisters de Alumínio/alumínio.
N.º de registo: 8372573 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 50 + 200 mg, blisters de Alumínio/alumínio.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 agosto 1979 Data da última renovação: 28 novembro 2004
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 10/2012
