Eliane Maria de Freitas Baziloni
ESTUDO DOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS E COMPORTAMENTAIS
DO ÓLEO ESSENCIAL DA
Coriandrum sativum
L.
EM CAMUNDONGOS
São Paulo 2009
Eliane Maria de Freitas Baziloni
ESTUDO DOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS E COMPORTAMENTAIS
DO ÓLEO ESSENCIAL DA
Coriandrum sativum
L.
EM CAMUNDONGOS
São Paulo 2009
Baziloni, Eliane Maria de Freitas
Estudo dos efeitos farmacológicos e comportamentais do óleo essencial da Coriandrum sativum L. em camundongos / Eliane Maria de Freitas Baziloni. -- São Paulo, 2009.
xviii, 43f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências.
Título em inglês: Study of the pharmacological and behavioral effects of the essential oil of Coriandrum sativum L. in mice.
1.Óleo essencial. 2.CoriandrumSativum L. 3.Umbelífera 4.Sistema Nervoso
Eliane Maria de Freitas Baziloni
ESTUDO DOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS E COMPORTAMENTAIS
DO ÓLEO ESSENCIAL DA
Coriandrum sativum
L.
EM CAMUNDONGOS
São Paulo 2009
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA
Chefe do Departamento:
Maria Lúcia Oliveira de Souza Formigoni
BANCA EXAMINADORA
Presidente da banca: Prof. Dr. José Roberto Leite
Prof. Dr. Reinaldo Nóbrega de Almeida Prof. Dr. José Carlos Galduróz
Profª. Drª. Edna Bertini
AS INDAGAÇÕES
“A resposta certa, não importa nada: o essencial é que as perguntas estejam certas.”
Ao professor José Roberto Leite, pela excelente orientação e principalmente pela confiança e apoio incondicionais em momentos cruciais do meu trabalho. Minha eterna gratidão.
À professora Rita Mattei pelas orientações e sugestões. À AFIP pelo apoio financeiro.
Jaime, querido amigo e companheiro, presente em todos os momentos ajudando desse modo a realizar este trabalho.
Aos colegas do Instituto de Medicina Comportamental, Anna Alice, Giuliano, José Luis, Eliana, Rui cuja troca de experiências foi enriquecedora e a Sueli por toda a paciência com que nos trata.
Aos colegas André, Juliana, Graziella, Lyvia, Marna e especial à Júlia Movilla no auxílio imprescindível de alguns experimentos.
Beatriz Albuquerque, querida Bia, que com sua presteza e amizade ajudou na aquisição de drogas para a realização dos experimentos.
Ao Gilbertinho da Bioquímica, pela ajuda sempre pronta e pelas horas de conversa extremamente instrutivas.
Júlio, Nereide e Mara, funcionários da secretaria de pós-graduação, pela presteza, atenção e ajuda na resolução de problemas em qualquer situação e sempre bem humorados!
A todos os técnicos e bioteristas, em especial ao Tomé, pela bondade, e presteza com a qual me auxiliou.
Ao prof. Reinaldo Nóbrega de Almeida continuamente nos ajudando com sua presteza, receptividade e simpatia, sempre presentes.
A Cris da biblioteca sempre nos auxiliando.
Ao grupo de pessoas responsáveis pela limpeza e cozinha. Sempre alegres e colaborativas.
Lista de figuras
Figura 1: Coriandrum sativum L. 4
Figura 2: Sementes de Coentro 5
Figura 3: Linalol 5
Figura 4: Gaiola de arame utilizada no teste do “screening” farmacológico 9 Figura 5: Caixa utilizada para registro da atividade locomotora. 10 Figura 6: Aparelho de rota-rod. 11 Figura 7 a: Perda do reflexo de endireitamento 12 Figura 7 b: Recuperação do reflexo de endireitamento 12 Figura 8: Aparelho da placa quente 13 Figura 9: Contorção abdominal 14 Figura 10: Teste da formalina 15 Figura 11: Teste das convulsões tônicas 16 Figura 12: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos submetidos ao teste da movimentação espontânea
19
Figura 13: Efeito do óleo essencia de coentro sobre o tempo de sono induzido por Tiopental em camundongos
21
Figura 14: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos submetidos ao teste das contorções abdominais
23
Figura 15: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos submetidos ao teste da formalina.
Lista de tabelas
Tabela 1: Efeito do óleo essencial de coentro, observado na triagem farmacológica inicial.
18
Tabela 2: Efeito do óleo essencial de coentro sobre a coordenação motora de camundongos submetidos ao teste do rota-rod.
20
Tabela 3: Efeito do óleo essencial de coentro, em camundongos submetidos ao teste da placa quente.
22
Tabela 4: Efeito do óleo essencial de coentro, em camundongos submetidos ao teste das convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol.
25
Tabela 5: Efeito do óleo essencial de coentro na manifestação de convulsões tônicas de membros posteriores.
Lista de abreviaturas, siglas e símbolos
OEC Óleo essencial de coentro
PTZ pentilenotetrazol
DZP Diazepam
ISO International Standard Oraganization
N Nitrogênio
P Fósforo
K Potássio
IFF International Flavors and Fragrance
NaCl Cloreto de sódio
Resumo
A Coriandrum sativum L. é uma herbácea ereta, anual, ramificada, nativa da
região Mediterrânea (Europa meridional e Oriente Médio). Seu odor é devido a presença do coriandrol ou d-Linalol. Usado na medicina popular há mais de 3000 anos, é indicado como carminativo (alguns óleos produzem certa anestesia e relaxamento da cárdia e conseqüentemente a expulsão do ar do trato gastrointestinal), estimulante das atividades gástrica e hepática, anti-helmíntico, antiinflamatório e ingerido como chá ou tintura.
No Brasil, é amplamente cultivada no Norte e Nordeste, usada na indústria de licores, da confeitaria, perfumaria e na culinária.
Poucos são os estudos científicos mostrando as propriedades farmacológicas do óleo essencial da C.sativum. O óleo essencial de coentro apresenta em sua
composição monoterpenos, como linalol, citronelol, mirceno, limoneno, acetato de geranila, cânfora, entre outros, aos quais são atribuídos efeitos no sistema nervoso central.
O presente estudo teve por objetivo avaliar o perfil farmacológico do óleo essencial da Coriandrum sativum L (OEC) em camundongos, após administração
SUMÁRIO
Dedicatória x
Agradecimentos xi
Lista de figuras xii
Lista de tabelas xiii
Lista de abreviaturas xv
Resumo xvi
1. INTRODUÇÃO 1
1.1 Plantas Medicinais 1
1.2 Óleos Essenciais 1
1.3 Coriandrum sativum L 2
1.3.1 História 2
1.3.2 Caracterização 3
1.3.3 Composição química do óleo essencial de Coentro 4 1.3.4 Uso popular e científico do Coentro 5 1.3.5 Óleos essenciais e suas ações 6
2. OBJETIVOS 7
3. MATERIAIS 8
3.1 Animais 8
3.2 Óleo, drogas e reagentes 8
3.3 Análise do óleo essencial de Coentro 8
4. MÉTODOS 9
4.1Procedimentos 9
4.2 Testes Gerais 9
4.2.1 Triagem farmacológica inicial 9 4.2.2 Medida da atividade motora 10 4.2.3 Medida da coordenação motora (Rota-rod) 11 4.2.4 Potencialização do tempo de sono induzido por Tiopental 12
4.3 Testes Específicos 13
4.3.2 Atividade Anticonvulsivante 16 4.3.2.1 Teste das convulsões induzidas por pentilenotetrazol 16 4.3.2.2 Teste das convulsões induzidas por eletrochoque 16
4.4 Análise estatística 17
5. RESULTADOS 18
5.1 Triagem farmacológica inicial 18 5.2 Medida da atividade motora 19 5.3 Medida da coordenação motora 20 5.4 Potencialização do temo de sono induzido por Tiopental 21
5.5 Teste da placa quente 22
5.6 Teste das contorções abdominais 23
5.7 Teste da formalina 24
5.7 Teste das convulsões induzidas por pentilenotetrazol 25 5.9 Teste das convulsões induzidas por eletrochoque 26
6. DISCUSSÃO 27
7. CONCLUSÃO 29
8 .ANEXOS 30
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 35
Abstract
INTRODUÇÃO
1. INTRODUÇÃO
1.1 PLANTAS MEDICINAIS
O uso de plantas medicinais é relatado desde os tempos antigos (Muller et al., 2006). As plantas medicinais têm seu poder, que precisa ser investigado, não só para confirmar um efeito orientado popularmente como também para esclarecer orientações pouco elucidativas de ordem popular (Almeida, 1993). As plantas são um verdadeiro laboratório, onde se sintetizam substâncias que podem ter efeito tanto benéfico como maléfico para o organismo humano. As substâncias que encerram um preparo popular podem conter ações sinérgicas que, quando tomadas isoladamente não produzem efeitos. Mas essas ações sinérgicas podem produzir, ao longo do tempo, efeitos não conhecidos, que assumem natureza tóxica, a exemplo do Barbatimão (Stryphnodendron O bovatum; S. Barbatiman; S. Pollyphylum) e do Confrei
(Symphytum Officinale L.). Contudo, outras plantas apresentam realmente efeitos que o
uso popular afirma ser positivo, tendo estudos preliminares comprovados, como por exemplo: Quebra-pedra (Phyllanthus Sellowianus), o Alho (Allium Sativum) e Boldo
(Peumus Boldus, Jusieu) (Almeida, 1993).
1.2 ÓLEOS ESSENCIAIS
A ISO (International Standard Organization) define óleos voláteis como os produtos obtidos de partes de plantas através de destilação por arraste com vapor d’água. De forma geral, são misturas complexas de substâncias voláteis, lipofílicas, geralmente odoríferas e líquidas. Também podem ser chamadas de óleos essenciais, óleos etéreos ou essências. Essas denominações derivam de algumas de suas características físico-químicas, como, por exemplo, a de serem geralmente líquidas à temperatura ambiente, advindo daí a designação de óleo. Entretanto sua principal característica é a volatilidade. Outra característica importante é o aroma agradável e intenso da maioria dos óleos voláteis, sendo, por isso, também chamados de essências (Simões et al. 1999).
INTRODUÇÃO
linalool, geraniol), monocíclicos (alfa-terpineol e terpinoleno) e bicíclicos (alfa-pineno, tujona, cânfora, fenchona). Em cada um desses subgrupos, há ainda outras classificações: hidrocarbonetos insaturados (limoneno), alcoóis (mentol), aldeídos ou cetonas (mentona, carvona), lactonas (nepetalactona) e tropolonas (gama-tujaplicina) (Simões et al. 1999).
Os óleos essenciais estão presentes em muitos medicamentos vegetais, contribuindo para as suas características organolépticas e muitas vezes também para as propriedades terapêuticas, como no caso da Chamomilla recrutia L. (camomila), Calendula officianalis L. (calêndula), Melissa officinalis L. (erva-cidreira). São também
componentes importantes e determinantes da qualidade da maioria das plantas utilizadas como condimentos, como Carum carvi L. (cominho), Coriandrum sativum L.
(coentro), Ocimum basilicum L. (basilicão, manjericão, alfavaca), Rosmarinus officinalis
L. (alecrim, rosmarino) (Simões et al., 1999).
Algumas propriedades farmacológicas estão relativamente bem estabelecidas como ação analgésica (Peanna et al, 2003), anticonvulsivante (Sousa et al, 2006), ansiolítica (Almeida et al, 2004; Umezu et al, 2002), sedativa (Leite et al, 2008; Vale et al, 2002).
Dependendo da família, os óleos essenciais podem ocorrer em estruturas secretoras especializadas, tais como em pelos glandulares (Lamiaceae), células parenquimáticas diferenciadas (Lauraceae, Piperaceae, Poaceae), canais olíferos (Apiaceae) ou em bolsas lisígenas (Pinaceae, Rutaceae). Podem também estar estocados em certos órgãos, tais como flores (laranjeira, bergamoteira), folhas (capim-limão, eucalipto, louro) ou ainda nas cascas dos caules (canelas), madeira (sândalo, peu-rosa), raízes (vetiver), rizomas (cúrcuma, gengibre), frutos (anis-estrelado, funcho, erva-doce) ou sementes (noz-moscada) (Simões et al. 1999).
Os óleos essenciais obtidos de diferentes órgãos de uma mesma planta podem apresentar composição química, caracteres físico-químicos e odores bem distintos devido a fatores como à época de coleta, condições climáticas, de solo, hidratação do terreno e presença de micronutrientes como N,P,K (De Feo et al, 2002).
1.3 CORIANDRUM SATIVUM L. 1.3.1 HISTÓRIA
A C. Sativum tem uma longa história de uso. É mencionada na literatura
INTRODUÇÃO
(460 – 377 AC). As sementes do coentro foram utilizadas no Egito antigo na tumba de Ramsés segundo. Os egípcios chamavam essa erva de “tempero da felicidade” provavelmente por ser considerado um afrodisíaco. Os Gregos e Romanos também usavam o coentro para dar sabor ao vinho e como medicamento. O uso do coentro, pelos Romanos, foi tão grande que este foi importado das regiões mais remotas do Egito. Assim, as sementes secas têm sido usadas há mais de 7000 anos. (Burdock et al., 2009).
A etmologia da palavra coentro tem origem no grego, koriannon, combinação
dos radicais koris que significa mal cheiroso e annon que significa cheiro doce. Em
latim, Coriandrum sativum, em português Coentro, em inglês Coriander, advindo do
francês, em francês Coriandre, em italiano Curiandolo, em espanhol Culantro de Castilla e Culantro de Cartagena (Uchibayashi, 2001; Riog y Mesa 1993; Morgan
1986). Até o século X o coentro foi usado como gênero alimentício, mas desapareceu no século seguinte talvez pelo seu odor desagradável. Esse odor desagradável vai se perdendo quando a planta e os frutos vão secando (Morgan, 1986). Foi re-introduzida pelos portugueses no século XVIII. O aroma presente em suas folhas é o produto da mistura de óleos essenciais incluindo o d-linalool ou coriandrol (Uchibayashi, 2001).
1.3.2 CARACTERIZAÇÃO
A Coriandrum sativum L. (figura 1) é uma herbácea ereta, anual, pertence à
INTRODUÇÃO
Figura 1: Coriandrum sativum L.
1.3.3 COMPOSIÇÃO QUÍMICA DO ÓLEO ESSENCIAL DA CORIANDRUM SATIVUM L.
O óleo essencial da Coriandrum sativum L. é constituído por: linalol (60 -80%),
geraniol (1,2 – 4,6%), terpineol (3%), α-terpineol (< 0,5%), ϒ-terpineno (1 – 8%),
limoneno (0,5 -4%), cânfora (0,9 – 4,9%), mirceno (0,2 – 2%), acetato de geranila (0,1 – 4,7%) (Burdock et al., 2009; Ishikawa et al., 2003). Sendo que aos constituintes linalol, limoneno e mirceno, são atribuídas propriedades sedativa, relaxante, analgésica e antiinflamatória (Emamghoreishi et al., 2006; Peana et al., 2004; Peana et al., 2003).
INTRODUÇÃO
amadurecimento. Na fase inicial de amadurecimento há predominância de acetato de geranila e linalol. Na fase madura, o linalol (figura 3), torna-se predominante (Msaada et al., 2007).
Figura 2: Sementes de Coentro Figura 3: d-Linalol
1.3.4 USO POPULAR E CIENTÍFICO
O Coentro é amplamente cultivado como especiaria. Seu uso culinário e medicinal é reportado há mais de 3000 anos (Papyrus Ebers, 1550 AC), sendo ingrediente essencial de molhos, usado em carnes, salsichas e ensopados, indicado ainda como sudorífico, hemostático, para atonia gastrointestinal, contra ansiedade, nervosismo, moderador de apetite, estimulante das atividades gástrica e hepática, anti-helmíntico e antiinflamatório. (Lorenzi & Matos, 2008; Ishikawa et al., 2003).
Nas farmacopéias Britânica, Alemã e Européia as sementes são indicadas para indigestão, anti-helmíntico e para alívio de dores reumáticas e articulares (Ishikawa et al., 2003). As partes aéreas do Coentro também são vastamente utilizadas para diversos comprometimentos como espasmo, neuralgia, bronquite, diarréia, disenteria, gota, indigestão e tontura (Sreelatha et al;. 2009). É ingerido como chá ou tintura (Balmé,1978).
Estudos sistemáticos sugerem que o óleo essencial da Coriandrum sativum
INTRODUÇÃO
1.3.5 ÓLEOS ESSENCIAIS E SUAS AÇÕES
Nos últimos anos a busca por novos medicamentos visando menor custo e a redução dos efeitos colaterais, tem despertado o interesse pelos óleos essenciais (Gedney et al., 2004), sendo o seu uso conhecido desde épocas remotas (Umezu et al.,2002). A maior aceitação das terapias integrativas tem contribuído para o crescente número de estudos clínicos que mostram os seus benefícios tanto físicos como psicológicos, reduzindo sintoma de ansiedade e depressão (Lehrner et al., 2000). Dados da literatura destacam as diferentes propriedades dos óleos essenciais como analgésica (Peanna et al., 2003), anticonvulsivante (Sousa et al., 2006), ansiolítica (Almeida et al, 2004; Umezu et al., 2002) e sedativa (Leite et al., 2008; Vale et al., 2002).
Lehrner e colaboradores (2000) verificaram que pacientes expostos ao aroma do óleo essencial de Laranja, mostraram-se mais relaxados, tranqüilos e com redução no nível de ansiedade. A mudança da percepção da intensidade e desconforto da dor, após a inalação dos óleos essenciais de Lavanda e Alecrim, foi observada por Gedney (et al., 2004) e Kim et al. (2006) verificou que pacientes expostas ao óleo essencial de Lavanda suportaram melhor o pós-operatório.
Estudos com animais mostram que ratos tratados com o óleo essencial de laranja sugerem ação ansiolítica (Leite et al., 2008; Vale et al., 2002; Umezu et al., 2002) efeito esse também observado por Emamghoreishi et al., (2005) com o óleo da
C. sativum em ratos avaliados no LCE. O efeito antinociceptivo, do óleo essencial da Lavanda hybrida Reverchon, foi observado por Barocelli et al. (2004), quando animais
expostos à inalação do óleo de lavanda e avaliados em modelos de analgesia, mostraram diminuição do número de contorções abdominais e aumento do tempo de resposta ao estímulo térmico na placa quente. Redução do número de contorções abdominais também foi observada em camundongos tratados com o óleo essencial de
Ocimum micranthum (Lino et al., 2005). Abdon et al., (2002) observou ainda, que os
efeitos do óleo essencial de Croton nepetaefolius, verificados em modelos animais de
2. OBJETIVOS
1- Traçar o perfil farmacológico do óleo essencial da Coriandrum sativum L.,
utilizando-se de testes farmacológicos básicos, visando avaliar as possíveis ações farmacológicas.
2- Verificar a possível ação anticonvulsivante e ansiolítica da Coriandrum sativum
L. utilizando modelos experimentais de convulsão.
3. MATERIAIS
3.1 Animais
Foram utilizados camundongos machos da linhagem Suíça de 3 meses de idade com peso entre 40-50g provenientes do biotério do Departamento de Psicobiologia – UNIFESP.
Os camundongos foram alojados em caixas de plástico, contendo 25 animais, mantidos em biotério com temperatura controlada (22 ± 2˚C) e ciclo claro/escuro de 12 horas (iniciando a fase de claro às sete horas). Água e alimento foram fornecidos ad libitum. Cada animal foi utilizado uma única vez e sacrificado ao final do experimento.
Todos os experimentos foram realizados de acordo com os procedimentos científicos de uso animal. O Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP aprovou protocolo experimental CEP: No 1536/07 (anexo 1).
3.2 Óleo essencial, drogas e reagentes
O óleo essencial obtido das sementes secas da C. sativum L, foi fornecido e
identificado pela International Flavors and Fragrance (IFF) Ltda, São Paulo, Brasil. Cloridrato de Morfina e Ácido acético foram adquiridos pela Merck®.
Solução de Formaldeído 36,5% - 38% pela Labsynth.
Difenil-hidantoína (sal sódico) e Diazepam (DZP) - Cristália, Brasil. Thionembutal® - Abbott
pentilenotetrazol – Sigma Tween 80.
O óleo essencial de coentro e as demais drogas foram administradas aos camundongos em volume de 0,1 mL para cada 10g de peso corporal.
3.3 Análise do óleo essencial
4. MÉTODOS 4.1 Procedimentos
Os animais receberam OEC nas doses de 62,5 mg/kg, 125 mg/kg, 250 mg/kg e 500 mg/kg, por via ip. As doses foram obtidas a partir de uma solução de 50 mg/mL em tween 80 / água.
4.2 Testes gerais
4.2.1 Triagem farmacológica inicial
Tratamento: quatro grupos de 6 camundongos recebeu, via ip respectivamente OEC (125; 250 e 500mg/kg) ou solução NaCl 0,9%.
Os animais foram colocados em gaiolas de arame (Figura 4), com três animais por gaiola, e observados aos 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240 minutos e 24 horas após a administração do OEC, anotando-se a presença ou ausência de sinais de acordo com o protocolo (anexo 3) rotineiramente empregado no Departamento de Psicobiologia (Carlini, 1972; Mattei et al., 1998). Estes sinais são: micção, defecação, writhes, pelos
arrepiados, atividade locomotora, tremor, convulsões, ataxia, perda do reflexo de postura, sensibilidade dolorosa, ptose palpebral, cauda de “Straub”, abdução das patas posteriores, estereotipia, bocejos, sono, grooming excessivo, tônus muscular,
lacrimejamento, exoftalmia, salivação e morte (Carlini, 1972; Mendes et al., 2002). Com o objetivo de se estimar a possível toxicidade e orientar a escolha de doses para os testes gerais, os animais foram mantidos e observados durante sete dias após o tratamento.
Este experimento serviu para estipular doses para os demais testes e traçar um perfil inicial da atividade do OEC.
4.2.2 Medida da atividade motora
Tratamento: três grupos de 12 camundongos receberam respectivamente, por via ip, OEC nas doses de 125mg/kg, 250mg/kg ou solução NaCl 0,9% (controles).
Imediatamente após o tratamento, os animais foram colocados individualmente nas caixas, sendo computada a movimentação nos tempos 30,60 e 90 minutos. Devido à grande atividade exploratória inicial os animais passaram por um período de adaptação nas caixas durante os 5 minutos iniciais (Carlini,1972; Mattei et al., 1995).
O aparelho (Opto-Varimex MINI) consiste de uma caixa acrílica transparente (48 cm comprimento X 24 cm largura X 20 cm altura), com piso e tampa de metal, dotada de células foto-elétricas e dispositivo de contagem de movimentação (Figura 5).
4.2.3 Medida da coordenação motora (rota –rod)
Tratamento: três grupos de 12 camundongos receberam respectivamente, por via ip, OEC (125 e 250mg/kg) ou solução de NaCl 0,9% (controles).
Realizou-se uma pré-seleção dos animais 24 horas antes do teste, separando para o estudo somente aqueles que conseguiram permanecer na barra giratória por 60 segundos em uma de três tentativas (Figura 6).
Este teste consiste em avaliar a coordenação motora dos camundongos que são colocados sobre uma barra giratória a 12 rpm e avaliados nos tempos 0 (basal), 30, 60 e 90 minutos após o tratamento. O tempo máximo de observação foi de 60 segundos (Carlini & Burgos, 1979; Mattei et al., 1995).
4.2.4 Potencialização do tempo de sono induzido por tiopental
Tratamento: três grupos de 12 camundongos receberam, por via ip, OEC (125mg/kg e 250mg/kg) ou solução NaCl 0,9%.
Após 30 minutos da administração do OEC os animais receberam tiopental 85mg/kg por via ip. Foi registrado o tempo que o animal levou para perder o reflexo de endireitamento (tempo de latência) e o tempo para recuperá-lo (tempo de sono). A perda do reflexo de endireitamento (Figura 7a) é a incapacidade de o animal voltar à posição normal (Figura 7b) quando colocado em decúbito dorsal. O critério para a recuperação do reflexo de endireitamento foi fixado quando o animal por três vezes consecutivas saiu da posição de decúbito dorsal (Carlini & Burgos, 1979; Mendes et al., 2002).
a b
Figura 7 Perda do reflexo
4.3 Testes específicos
4.31. Atividade antinociceptiva
4.3.1.1 Teste da placa quente
Tratamento: quatro grupos com 12 camundongos receberam, por via ip, OEC nas doses 125mg/kg e 250mg/kg; solução NaCl 0,9% (controles) e morfina 20mg/kg (controle positivo).
O possível efeito antinociceptivo central foi medido utilizando-se o procedimento da placa quente (Figura 8), colocando o camundongo sobre uma placa pré-aquecida à temperatura constante de 55˚C e anotado o tempo decorrido para que este apresentasse a resposta característica ao estímulo térmico, que é de “sapatear” sobre a placa e /ou lamber as patas posteriores. Os animais foram avaliados ao 0 (basal), 30, 60 e 90 minutos após o tratamento. Foi estabelecido um teto máximo de 30 segundos de permanência para evitar que danos ocorressem nas patas dos animais (Mattei & Carlini, 1991).
Figura 8: aparelho da placa quente (Ugo
4.3.1.2 Teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético
Tratamento: quatro grupos com 12 camundongos receberam, por via ip, OEC nas doses 125mg/kg e 250mg/kg; solução NaCl 0,9% (controles) e Morfina 20mg/kg (controle positivo).
Trinta minutos após o tratamento foi administrado, por via ip, ácido acético 0,8% (v/v) e anotado o número de contorções abdominais (contração, seguida pela extensão de uma ou ambas as patas traseiras) (Figura 9) por um período de 10 minutos após a observação da primeira contorção (Contar & Carlini, 1987). Este teste serve para avaliar um possível efeito antinociceptivo central e periférico
4.3.1.3 Teste da formalina
Tratamento: quatro grupos com 12 camundongos receberam, por via ip, respectivamente com OEC (125mg/kg e 250mg/kg); solução NaCl 0,9% (controles) e Morfina 20mg/kg (controle positivo).
Este teste serve para avaliar tanto a dor neurogênica, como a resposta inflamatória. Consiste em trinta minutos após o tratamento, injetar 20 µL de formalina 2% por via sub-plantar na pata posterior esquerda de cada animal e registrar o tempo, em segundos, que cada animal permaneceu lambendo ou mordendo a pata injetada (Figura 10). Este comportamento é usado como índice de nocicepção e foi dividido em duas fases: a primeira fase dos 0-5 minutos resposta neurogênica, e a segunda fase dos 15-30 minutos, resposta inflamatória (Hunskaar & Hole, 1985; Leal et al., 2000).
4.3.2 Ação anticonvulsivante
4.3.2.1 Convulsões induzidas quimicamente por pentilenetetrazol
Tratamento: cinco grupos com 12 camundongos receberam, por via ip, respectivamente OEC na doses de 62,5mg/kg; 125mg/kg e 250mg/kg; solução NaCl 0,9% (controles) e Diazepam 2,5mg/kg (controle positivo).
O PTZ é uma das principais substâncias indutoras de convulsão utilizadas na triagem pré-clínica sendo usado como modelo que mimetiza crises generalizadas do tipo mioclônicas.
O teste consistiu em, uma hora após o tratamento, os animais receberam por via subcutânea 80 mg/kg de pentilenetetrazol e foi anotada o número de convulsões (Vale e Leite, 1983).
4.3.2.2 Indução de convulsões por eletrochoque máximo
Tratamento: três grupos com 10 camundongos receberam, por via ip, respectivamente OEC na dose de 250mg/kg , solução de NaCl 0,9% (controles) e Difenil-hidantoína 20mg/kg (controle positivo).
Este teste correlaciona drogas que impedem o aparecimento de convulsões ou bloqueiam o componente extensor dessas convulsões com aquelas empregadas clinicamente nas epilepsias do tipo tônico-clônica generalizadas. Decorridos 60 minutos do tratamento, os animais receberam eletrochoque transcorneal máximo (9mA/0,2s), sendo anotadas as manifestações de convulsões tônicas de membros posteriores e o número de mortes (Figura 11) (Benedito e Leite, 1981).
4.4 Análise Estatística
Os resultados foram analisados pelo programa Statistica® versão 6.0
levando-se em consideração o número de grupos experimentais e o tipo de medida (intervalar, nominal ou ordinal).
Para a análise dos dados, foram utilizados os testes de Kruskal-Wallis seguido pelo teste U de Mann-Whitney. O teste de Qui-quadrado foi aplicado para a identificação do grau de associação entre pares de variáveis nominais.
RESULTADOS
5. RESULTADOS
5.1 Triagem farmacológica
O OEC nas doses de 125mg/kg, 250 mg/kg e 500 mg/kg, induziu diminuição da ambulação, da defecação e aumento da micção. Os animais apresentaram pelos arrepiados, sendo que as doses de 250mg/kg e 500 mg/kg induziram ptose palpebral, não tendo sido verificada a presença de writhes durante 4 horas de observação. Após
24h da administração do OEC observou-se, apenas para a dose de 500 mg/kg, a manifestação de três mortes (Tabela 1).
Tabela 1: Efeitos do óleo essencial de coentro, observados na triagem farmacológica inicial. Foi considerado o valor cumulativo das observações durante 4h. Cada grupo foi constituído por 6 camundongos.
EFEITOS OBSERVADOS DOSES (mg/kg)
Controle 125 250 500
Locomoção + ↓ ↓ ↓
N° bolos fecais + ↓ ↓↓↓ ↓↓
Pêlos arrepiados - + + +
Micção + ↑ ↑ ↑
Writhes - - - -
Ptose palpebral - - + +
Morte 0 0 0 0
(↓) diminuído, (↑) aumentado, (+) presente e (-) ausente
Nº de bolos fecais menos de 40 (↓↓↓ ) entre 40-80 (↓↓) mais de 80(↓)
RESULTADOS
5.2 Medida da atividade motora
O número de setores percorridos pelos animais tratados com OEC, nas doses de 125mg/kg e 250mg/kg, foi menor quando comparados ao grupo controle. O grupo tratado com a dose de OEC250mg/kg diferiu do grupo OEC125 mg/kg durante os 90 minutos de observação. Dados cumulativos (Figura 12).
6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
N
ú
m
e
ro
d
e
se
to
re
s
p
er
co
rr
id
os
30 60 90
Intervalo de observação (min.)
Controle
OEC 125 mg/kg OEC 250 mg/kg
Figura 12: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos submetidos ao teste da
RESULTADOS
5.3 Medida da coordenação motora pelo teste do rota-rod
O tempo de permanência sobre a barra giratória dos animais tratados com o OEC, nas doses de 125mg/kg e 250mg/kg, não foi diferente do grupo controle (Tabela 2).
Tabela 2: Efeito do OEC sobre a coordenação motora de camundongos submetidos ao teste do rota-rod.
TEMPO DE PERMANÊNCIA NO ROTA-ROD (segundos) TRATAMENTO VIA DOSE
(mg/kg) INTERVALOS DE OBSERVAÇÃO (minutos)
0 30 60 90
Controle (n=12) ip - 44 (33 - 60) 60 (56 - 60) 60 (50 - 60) 60 (40 - 60)
OEC (n=12) ip 125 37 (17 - 57) 60 (23 - 60) 58 (30 - 60) 55 (26 - 60)
RESULTADOS
5.4 Potencialização do tempo de sono induzido por tiopental
O tempo de sono dos animais tratados com o OEC na dose 250mg/kg aumentou significantemente, quando comparado ao grupo controle. Nota-se uma maior potencialização para o grupo de animais que recebeu a dose de OEC250mg/kg quando comparado ao grupo OEC125mg/kg, durante os 90 minutos de observação (Figura 13)
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Controle OEC 125 mg/kg OEC 250 mg/kg
OEC 125 mg/kg Controle
OEC 250 mg/kg
Te m p o de s o no (m in .)
Figura 13: Efeito do óleo essencial de coentro sobre o tempo de sono induzido por Tiopental
RESULTADOS
5.5 Teste da placa quente
O OEC, nas doses de 125mg/kg e 250mg/kg, não alterou o tempo de latência para a resposta à sensibilidade dolorosa dos animais submetidos ao teste da placa quente ao contrário do observado com o grupo que recebeu morfina 20mg/kg (controle positivo) (Tabela 3).
Tabela 3- Efeito do óleo essencial de coentro, em camundongos submetidos ao teste da placa quente.
TEMPO DE RESPOSTA AO ESTÍMULO TÉRMICO (segundos)
TRATAMENTO Via (mg/kg) DOSE
INTERVALOS DE OBSERVAÇÃO (minutos)
0 30 60 90
Controle(n=12) ip - 17 (14 - 21) 15 (11 -18) 12 (9 -19) 13 (10 - 17)
ip 20 18 (14 - 21) 30 (25 - 30)* 29 (26 - 30)* 22 (19 - 30)* Morfina (n=12)
ip 125 19 (14 - 23) 14 (11 - 17) 22 (11 - 27) 14 (12 - 17) OEC (n=12)
ip 250 20 (16- 30) 15 (14 - 19) 20 (16 -24) 17 (12 - 21) OEC (n=10)
RESULTADOS
5.6 Teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,8%
O OEC, nas doses 125mg/kg e 250mg/kg, diminuiu de maneira estatisticamente significante o número de contorções abdominais dos animais, induzidas pelo ácido acético, quando comparados aos controles. A dose de 250mg/kg potencializou tal resposta quando comparada ao grupo OEC125mg/kg sinalizando uma possível ação analgésica periférica (Figura14).
50 40 30 20 10 0
Controle Morfina OEC 125 mg/kg OEC 250 mg/kg
N úm er o de c on to rç õe s Controle Morfina
OEC 125 mg/kg OEC 250 mg/kg
Figura 14: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos submetidos ao teste das
RESULTADOS
5.7 Teste da formalina
O OEC na dose 250mg/kg diminuiu de maneira estatisticamente significante o tempo de lambida da pata dos animais, na fase II (15 aos 30 minutos) quando comparados aos controles indicando uma possível ação antiinflamatória (Figura15). Morfina, controle positivo, mostrou clara ação antinociceptiva em ambas as fases.
120 100 80 60 40 20 0
Fase I Fase II
Controle
Morfina 20 mg/kg OEC 125 mg/kg OEC 250 mg/kg
Te m p o d e la m b id a n a pa ta (s e g. )
Controle Morfina OEC 250
mg/kg OEC 125
mg/kg Controle Morfina
OEC 250 mg/kg OEC125
mg/kg
Figura 15: Efeito do óleo essencial de coentro em camundongos administrados via ip (n=12)
submetidos ao teste da formalina. Dados expressos em mediana e intervalo interquartílico
RESULTADOS
5.8 Convulsões induzidas quimicamente por pentilenotetrazol
O OEC, nas doses de 62,5 mg/kg, 125mg/kg e 250mg/kg, não inibiu o número de convulsões clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol na dose de 85 mg/kg (Tabela 4) sendo verificada essa ação somente com Diazepam, controle positivo, na dose de 2,5 mg/kg.
Tabela 4: Efeito do OEC, em camundongos submetidos ao teste das convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol 80 mg/kg.
TRATAMENTO VIA DOSE NÚMERO DE CONVULSÕES CÔNICAS (mg/kg)
Controle(n=12) ip - 3 (2 -5)
DZP (n=10) ip 2,5 0*
OEC (n=11) ip 62,5 3 (3- 7)
OEC (n=12) ip 125 4 (3 -5)
OEC (n=6) ip 250 2 (1 - 5)
Dados expressos em mediana e intervalo interquartílico (Q1-Q3). (*) p<0,05 vs Controle. Teste Kruskal-Wallis e U de Mann-Whitney.
RESULTADOS
5.9 Convulsões induzidas por eletrochoque máximo
O OEC na dose de 250mg/kg não inibiu a manifestação de convulsões tônicas de membros posteriores. Contudo, houve significante redução da porcentagem de mortes quando comparado ao grupo controle. Difenilhidantoína, controle positivo, na dose de 20mg/kg, mostrou claramente a ação anticinvulsivante (Tabela 5).
Tabela 5: Efeito do OEC na manifestação de convulsões tônicas de membros posteriores.
TRATAMENTO VIA DOSE CONVULSÕES (%) MORTES (%)
(mg/kg)
Controle (n=10) ip - 100 80
Hidantal (n=10) ip 20 0* 0*
OEC (n=10) ip 250 100 30*
(*) diferença significante do controle p<0,05; (#)diferença significante do controle p<0,05. Teste Chi quadrado.
DISCUSSÃO
6. DISCUSSÃO
Os resultados obtidos neste estudo sinalizam que o OEC possui um possível efeito depressor sobre o SNC observado tanto pela diminuição da atividade motora (125mg/kg e 250mg/kg) como pelo aumento do tempo de sono dos animais. Sinais como diminuição dos bolos fecais e presença de ptose palpebral, efeitos observados na triagem farmacológica inicial, corroboram com essa hipótese. Algumas respostas comportamentais podem estar correlacionadas com drogas que reduzem a atividade do SNC (Argal; Pathak, 2006; Sousa et al., 2007).
Emamghoreishi e Heidari-Hamedani (2006) verificaram que o extrato e o óleo essencial da semente do coentro aumentaram o efeito hipnótico do pentobarbital sódico em camundongos. O pentobarbital é um barbitúrico sabidamente conhecido pelo seu efeito farmacológico sobre o SNC através do aumento da inibição gabaérgica. Camundongos tratados com óleo essencial de Citrus aurantium mostraram
potencialização do tempo de sono induzido por pentobarbital. Estes resultados sugerem ação sedativa/hipnótica (Carvalho-Freitas and Costa 2002). A Coriandrum sativum induziu um efeito sedativo em camundongos observados pela diminuição da
DISCUSSÃO
presentes em estudo com plantas, onde estas interações podem modificar as propriedades farmacocinética e farmacodinâmica.
O OEC reduziu o número de contorções abdominais dos animais o que sugere uma possível ação analgésica periférica. Vale mencionar ainda, que a ação antinociceptiva e antiinflamatória foi também observada pela diminuição do período de lambida da pata, no teste da formalina na fase II. É importante ressaltar que o modelo experimental utilizado possibilita avaliar tanto uma resposta antinociceptiva (fase inicial neurogênica) como a antiinflamatória (fase tardia periférica) (Hunskaar & Hole, 1985).
Nossos resultados estão de acordo com os observados por Peanna et al. (2003; 2002) e Hajhashemi et al. (2003) em estudos realizados com animais em modelos de dor usando linalol e óleo essencial de lavanda. O óleo essencial de Dracocephalum kotschyi, cujos constituintes em maiores quantidades eram o limoneno e terpineol,
apresentou ação analgésica no teste das contorções abdominais (Golshani et al., 2004). Além disso, dados da literatura mostram ainda que o mirceno, um constituinte do óleo essencial de alecrim, inibiu a fase II do teste da formalina em estudo realizado com camundongos (Takaki et al., 2008). Maruyama (et al., 2006) observou uma ação antiinflamatória, do óleo essencial de gerânio, em modelos de dor avaliados em camundongos. Peana et al. (2003), mostraram a atividade antinociceptiva e antiinflamatória, do linalool em modelos animais de dor, sugerindo desse modo, que os óleos que os contêm podem ser agentes potencialmente analgésicos e antiinflamatórios.
Por outro lado, nossos resultados mostram que o OEC não possui ação central quando avaliado em modelo de dor central (placa quente e teste da formalina fase I). A ação antiinflamatória observada no teste da formalina, poderia ser melhor investigada em futuros experimentos cuja ação crônica pudesse também ser avaliada como a exemplo da artrite induzida em camundongos no modelo antiinflamatório crônico (Maruyama et al., 2006).
Dados da literatura sugerem uma possível ação ansiolítica do óleo essencial da
C.sativum (Emamghoreishi et al., 2005). Nossos resultados, entretanto, não confirmam
CONCLUSÃO
7. CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos, pode-se concluir que: 1. O OEC mostrou perfil depressor sobre o SNC. 2. Ação sedativa.
3. Ação antiinflamatória como popularmente atribuída.
ANEXOS
ANEXOS
ANEXOS
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ABSTRACT
ABSTRACT
Coriandrum sativum L., Umbelliferae, herbal plant native of the Mediterranean
region area, has its scent attributed to the essential oil of coriander. In popular medicine, it has been reported for longer than 3000 years, being indicated for its carminative action, as a stimulant of the gastric and hepatic activities, as antihelminthic and anti-inflammatory medication, being ingested as tea or tincture. In Brazil, it is largely cultivated in the North and Northeast regions, used in the production of liqueurs, in the baking industry as well as in cooking.
There are scarce systematic studies showing pharmacological properties of the essential oil of Coriandrum sativum L. The essential oil of coriander has in its
composition monoterpenes as linalool, citronelol, myrcene, limonene, geranil acetate, camphor, which are attributed effects on central nervous system.
The present study aimed at evaluating the pharmacological effects of the essential oil of Coriandrum sativum L. (EOC) in mice after acute intraperitoneal
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