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Artigo
Original
Tratamento
focal
da
espasticidade
com
toxina
botulínica
A
na
paralisia
cerebral
GMFCS
nível
V
–
Avaliac¸ão
de
efeitos
adversos
夽
Ana
Paula
Tedesco
∗,
Juliana
Saccol
Martins
e
Renata
D’Agostini
Nicolini-Panisson
InstitutodeNeuro-Ortopedia,CaxiasdoSul,RS,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem7defevereirode2013
Aceitoem1deagostode2013
On-lineem14demarçode2014
Palavras-chave:
Paralisiacerebral
Espasticidademuscular
Toxinasbotulínicas
r
e
s
u
m
o
Objetivo:relataraexperiênciadaaplicac¸ãodetoxinabotulínicaA(TBA)emumasériede
pacientescomparalisiacerebral(PC)GMFCSnívelV.
Métodos:estudoretrospectivodesériedecasos,33pacientescomPCGMFCSnívelVque
receberam89sessõesparaaplicac¸ãodeTBA(84Botox®ecincooutrasapresentac¸ões),em
buscabasicamentedeefeitosadversos.
Resultados: onúmeromédiodesessõesparaaplicac¸ãoporpacientefoitrêseaidademédia
emcadainjec¸ãofoi4+6anos(1,6-13anos).Osmúsculosmaisfrequentementeinjetados
foramgastrocnêmios,isquiotibiais,adutoresdoquadril,bícepsbraquialeflexoresdosdedos.
Adosemédiatotalfoi193Ueadosemédiaporpesofoi12,5U/k.Somenteumpaciente
recebeuanestesiaparaasinjec¸õesesedac¸ãonãofoiusadaemqualquercaso.Nãoforam
observadosefeitosadversoslocaisousistêmicosdentrodeseguimentomínimodeummês.
Conclusão:aausênciadeefeitosadversosemnossasérieestáprovavelmenterelacionada
aousodedosesbaixaseaonãoempregodesedac¸ãoouanestesia.Deacordocomnossos
dados,aTBApodeserusadadeformaseguraempacientescomPCGMFCSnívelV,emdoses
baixasepreferencialmentesemsedac¸ãoouanestesia.
©2014SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublicadoporElsevierEditora
Ltda.Todososdireitosreservados.
Focal
treatment
of
spasticity
using
botulinum
toxin
A
in
cerebral
palsy
cases
of
GMFCS
level
V:
evaluation
of
adverse
effects
Keywords:
Cerebralpalsy
Musclespasticity
Botulinumtoxin
a
b
s
t
r
a
c
t
Objective:toreportontheexperienceofinjectionsofbotulinumtoxinA(BTA)inaseriesof
patientswithcerebralpalsyofGrossMotorFunctionClassificationSystem(GMFCS)levelV.
Methods:thiswasaretrospectivecaseseriesstudyon33patientswithcerebralpalsyof
GMFCSlevelVwhoreceived89sessionsofBTAapplication(ofwhich84wereBotox®and
fivewereotherpresentations),inwhichthebasicaimwastolookforadverseeffects.
Results:themeannumberofapplicationsessionsperpatientwasthree,andthemeanage
atthetimeofeachinjectionwas4+6years(range:1.6to13years).Themusclesthatmost
frequentlyreceivedinjectionswerethegastrocnemius,hamstrings,hipadductors,biceps
夽
TrabalhorealizadonoInstitutodeNeuro-Ortopedia,CaxiasdoSul,RS,Brasil.
∗ Autorparacorrespondência.
E-mail:contato@anapaulatedesco.med.br(A.P.Tedesco).
brachiiandfingerflexors.Themeantotaldosewas193Uandthemeandoseperweight
was12.5U/kg.Onlyonepatientreceivedanesthesiafortheinjectionsandnosedationwas
usedinanycase.Nolocalorsystemicadverseeffectswereobservedwithintheminimum
follow-upofonemonth.
Conclusion:theabsenceofadverseeffectsinourserieswasprobablyrelatedtotheuseoflow
dosesandabsenceofsedationoranesthesia.Accordingtoourdata,BTAcanbesafelyused
forpatientswithcerebralpalsyofGMFCSlevelV,usinglowdosesandpreferablywithout
sedationoranesthesia.
©2014SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublishedbyElsevierEditora
Ltda.Allrightsreserved.
Introduc¸ão
Atoxina botulínicadotipoA(TBA)temsidoempregada há
mais de duas décadas no tratamento da espasticidade na
paralisiacerebral(PC),principalmentenafaixaetáriadosdois
aosoitoanoseemcasosdedeformidadesdinâmicasfocais,
comoprincipalobjetivode,pormeiodocontroleda
deformi-dade,postergarprocedimentoscirúrgicos.Guardadasasdoses
totais,asdosesporpesoeatécnicadeaplicac¸ão,aseguranc¸a
deseuempregojáfoidemonstradaeminúmerostrabalhose
sãopraticamenteausentesosefeitosadversos.1
Esparsos casos de efeitos adversos sérios, entretanto,
foramrelatadosnosúltimosanos,relacionadosapacientes
de GMFCS nível V, ou seja,pacientes gravemente
envolvi-dos,nãodeambuladores,commínimoouausentecontroleda
posic¸ãodacabec¸aefrequentementecomdisfunc¸ões
respira-tóriasdeváriosgraus.Osrelatosconcluempelarelac¸ãocom
disfunc¸õesrespiratóriaspreexistentes,comoaparalisia
pseu-dobulbar,oquesugerequeoutrasmodalidadesterapêuticas
sejamempregadasnotratamentodessespacientes.2–6
Apesardopadrãogeneralizadodaespasticidade,nos
paci-entesGMFCSnívelVaTBApodeserindicadanatentativade
melhoraraposturaeoposicionamento,aliviardesconfortose
facilitarocuidadoeousodeórteses.6
Em nossa experiência a TBA tem se mostrado
comple-tamente segura, independentemente do nível de GMFCS.
Oobjetivodestetrabalhoérelataraexperiênciadaaplicac¸ão
de TBA em umasérie de pacientes com paralisia cerebral
GMFCSnívelV.
Materiais
e
métodos
Entre 2000e 2010,188 pacientes portadores de PC
recebe-ram412sessõesparaaplicac¸ãodeTBA,pelaprimeiraautora.
Desses,33 pacientespertenciamaonívelVdoGMFCS.Eles
receberamTBAem89sessõesesãooalvodeanálisedeste
estudo.Umtermo de consentimentolivreeesclarecidofoi
obtidodetodosospacientesparaaplicac¸ãodamedicac¸ãoe
parausodosdadosrelativosaotratamento,comresguardo
daidentidade.OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaem
PesquisaCírculo(Fundac¸ãodaSerraGaúcha).
Resultados
Dospacientes, 25eram dosexo masculinoe oitodo
femi-nino.Aidademédianasaplicac¸õesfoidequatroanoseseis
meses(idademínimadeumanoeseismesesemáximade
13 anos). Cerca de 50% dospacientes apresentavam relato
clínicodedificuldadesdedeglutic¸ãoetrêsusavam
gastros-tomia comovia exclusivadealimentac¸ão.Vários pacientes
tinhamhistóriadecomplicac¸õespulmonarese12jáhaviam
necessitadodetratamentohospitalar.Naocasiãodasinjec¸ões,
todos os pacientesapresentavam-seemboas condic¸ões de
saúde,semusodeantibióticos.Assessõesparaaplicac¸ão
ocor-reramsemsedac¸ãoouanestesia,comexcec¸ãodeumcasoem
queanestesiapormáscarafoiadministrada.
Os pacientes apresentavam-se para as sessões após
avaliac¸ãoortopédica,naqualhaviasidofeitoplanejamento
dosmúsculosaseremaplicados,bemcomocálculoda
dosa-gemtotaleporponto.Foramanotadosdosetotaleporpeso,
osmúsculosinjetadoseadoseporpontoenoseguimento,
alémdosresultados,aocorrênciadeefeitosadversos.
Botox®foiaapresentac¸ãodeTBAusadaem84injec¸õese
emcincooutrasapresentac¸õesforamusadas–duasaplicac¸ões
foram feitas com Dysport® e três com Prosigne®. A dose
médiatotalparaBotox®foide193U,comvariac¸ãode100a
300 U. A dose total de Dysport® foi de 500 U nas duas
aplicac¸ões, comdosemédiade45U/kemumaaplicac¸ãoe
50U/knaoutra.AdosetotaldeProsigne®foide200Unas
trêsaplicac¸õeseadoseporpesofoide14,12,5e16U/k.Em
62injec¸ões,adosemédiafoide12,5U/kparaaapresentac¸ão
Botox®,variac¸ãoentre6e22U/k;em27injec¸õesadosepor
pesonãofoiidentificadanarevisãodeprontuário.
Amédiadonúmerodesessõesporpacientefoi2,7,13(40%)
tiveramapenasumasessãoeoito(24%),duas.Dois(6%)
tive-ramnovesessões.Ointervalomínimoentreasaplicac¸õesfoi
deseismeses.
Os músculosmaisfrequentemente injetadosforam
gas-trocnêmio (61 injec¸ões), isquiotibiais (54), adutores dos
quadris(30),bícepsbraquial(28)eflexoreslongosdosdedos
dasmãos(26).Outrosmúsculosinjetadosforam:flexoresdo
punho,adutordopolegarepronadorredondo.Amédiade
gru-posmuscularesinjetadosfoidetrêsporsessão.Em31sessões,
trêsgruposmuscularesforaminjetados,em23,doisgrupos
musculareseem11,apenasumgrupomuscularrecebeua
medicac¸ão.Emquasetodasassessõesaaplicac¸ãofoibilateral.
Discussão
Acontribuic¸ãodaTBAnomanejodaespasticidadenaPCé
inquestionável.Agrandemaioriadostrabalhosdaliteratura
demonstrabaixoíndicedecomplicac¸õeseefeitosadversos.
estudosdemetanálise–882participantes)eapontousomente
35 eventos adversos, leves, que incluíram infecc¸ões
res-piratórias, bronquite, faringite, asma, fraqueza muscular,
incontinência urinária, quedas, convulsões e dor
inespecí-fica,masconcluiucomoseguroousodeTBAnaPC.1Cotéet
al.7revisaramosistemaderelatóriosdaFDA(FoodandDrug
Administration,dosEUA)de1989a2003,embuscade
efei-tosadversosda toxina botulínicatipo A(Botox®) para uso
estéticooucosmético.Elesidentificaram1.437relatosde
efei-tosadversos,1.031emusocosméticoe406,terapêutico.Em
ambasasindicac¸õesamaioriadospacientesquetiveram
efei-tosadversoseramulhercomidademédiade50anos.Dos406
casosdeeventosadversosparaousoterapêutico,217foram
classificadoscomosérios,incluindo28óbitos(porparada
res-piratória, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,
emboliapulmonar,pneumonia,incluindodeaspirac¸ão),e26
delestinhamdoenc¸assubjacentes.Aidademédiados
pacien-tesqueforamaoóbitoerade44anos.Éimportantesalientar
queesseestudonãocitaosdiagnósticosdospacientes
trata-dosenãofazdistinc¸ãodeidadeparapacientesmenoresde
20anos.Portanto,nãosepodetrac¸arumparalelocomnossos
dados.7
OspacientesGMFCSnívelVapresentamespasticidadecom
deformidadesemmúltiplosníveisque,muitasvezes,
reque-remumaabordagem maisampla, com uso demedicac¸ões
orais ou intratecais. Existem, entretanto, indicac¸ões do
manejofocaldaespasticidade,comvistasàmelhoriado
posi-cionamentoeàfacilitac¸ãodousodeórtesesedoscuidados
diários.
Recentemente foram publicados relatos de casos em
queocorreramcomplicac¸ões graves, inclusiveóbito, com a
administrac¸ão de TBA na PC e vinculac¸ão com os níveis
maisseverosdeacometimentofuncionaldopaciente(GMFCS
nível V). Os efeitos adversos mais frequentemente
relata-dosforamdificuldadesrespiratóriaseincontinênciaurinária,
quasesempreexplicadaspordisseminac¸ãolocale/ou
hema-togênica da droga e denervac¸ão autonômica via migrac¸ão
retrógrada.Efeitos adversosdaTBA(fraqueza generalizada)
notratamentodaespasticidadeedadistoniaforamdescritos
tambémeigualmenteexplicadospeladisseminac¸ãosistêmica
cominibic¸ãopré-sináptica.Umestudoemqueumabiópsia
muscularfoifeitaemmúsculodistantedolocaldeaplicac¸ão
demonstroudenervac¸ão.Otransporteaxonalretrógradonão
pode,porém,serdescartado.2,3,8–10
Quadros clínicos de botulismo já foram descritos após
administrac¸ão de TBA, quasesemprerelacionados adoses
excessivamente altas, como 40 U/Kg. Outros autores
rela-tamcasosemelhante,emumpaciente GMFCSnívelVpela
descric¸ão,que usavagastrostomia.Não foicitado ousode
anestesia ousedac¸ão. O quadro dedificuldade respiratória
grave,ptose,impacc¸ãofecal,retenc¸ãourináriaefebrefoi
inter-pretadocomobotulismoiatrogênico.11,12
Aliteratura pareceapontar a relac¸ão entredoses totais
altas com a ocorrência de efeitos adversos, não
necessa-riamente com GMFCS nível V. Em 2001 Bakheit et al.13
examinaramosdadosde758pacientes (94%portadoresde
PCespástica–29%quadriplégicos)quereceberam1.594
tra-tamentos com TBA (Dysport®). Sedac¸ão ou anestesia foi
usadaem31%doscasos.Ospacientesnãoforam
classifica-dosdeacordocomoGMFCS,citou-seapenasque13%deles
eramdeambuladoresdomiciliareseosdemais,
deambulado-rescomunitários.Adosemédiausadafoi22,9U/keadose
máxima total foi 2.360 U. Foram encontrados 7% de
efei-tosadversos,omaisfrequentefraquezamuscularlocalizada
(explicadacomodecorrentedadisseminac¸ãolocaldadroga)
e incontinência urinária (explicada como uma disfunc¸ão
autonômica),osquaisforamrelacionadosprincipalmentea
doses totaiselevadas(maioresde 1.000U),mas nãohouve
correlac¸ãocomonívelfuncionaloucomadosagemporpeso.
Aocorrênciadefraquezaemmúsculosdistantesocorridaem
umpercentualpequenodecasospodeserporcausa,segundo
eles, da denervac¸ãoquímica. Eles concluíram quea TBAé
seguranotratamentodaespasticidadeemcrianc¸asquando
usadaemdosesmenoresde1.000U(paraDysport®)edoses
mais baixas podem ser usadas sem prejuízo da obtenc¸ão
dos resultadosdesejados.13 Deve-se levar emconsiderac¸ão
que nãohá correlac¸ãoprecisa entreas doses de Botox®e
Dysport®.
A relac¸ão entrecomplicac¸ões e onível VdoGMFCS foi
demonstradaem2007porHowelletal.,5quepublicaramum
relato de caso de reac¸ão adversa à aplicac¸ão de 400 U de
toxina botulínica tipo A(Botox®) – 20 a25 U/Kg– emum
paciente de nove anos, PC espástica quadriplégica GMFCS
nívelV,sobanestesiageral.Opacientetinhagastrostomia.Ele
desenvolveudificuldaderespiratóriaapósaprimeirainjec¸ão,
que se repetiu após a segunda, terceirae quarta injec¸ões,
enastrês últimashouvenecessidadedeinternac¸ão
hospi-talar.Elesexplicamascomplicac¸õesrespiratóriascombase
napresenc¸adeparalisia pseudobulbar,quealteraafunc¸ão
laríngeaefaríngea,aqualtemcontroleneuralmediadopor
terminais colinérgicos, sujeitos, portanto, ao bloqueio pela
ac¸ãoda TBA.Eles afirmamqueaTBAeventualmentepode
disseminar-sealémdospontosmotoresmuscularesem
deter-minadas circunstâncias e especulam que não podem ser
excluídas reac¸ões alérgicas como causa dos efeitos
adver-sos ocorridos.Elesconcluemquepacientes GMFCSnível V,
frequentementeportadoresdefatoresderisco,como
parali-siapseudobulbar,dificuldadesrespiratóriasededeglutic¸ão,
devem receber doses muito menores de TBA – entre 4 e
6U/Kg.5
Naidu et al.14 em 2010 publicaram os resultados de
1.980 injec¸õesde TBA emmembrosinferiores, sob
aneste-siapormáscara,com250pacientesGMFCSnívelV.14Houve
baixoíndicedecomplicac¸õesnaamostrageral(1%
incontinên-ciae1,3%,alterac¸õesrespiratórias)eelasforamrelacionadas
ao uso de altas doses de TBA. Adose média usada foi de
252Utotal(13,4U/Kg)eonúmeromédiodegrupos
muscu-laresinjetadofoi três,comosgastrocnêmioseisquiotibiais
osmaisfrequentementeinjetados.Houveumóbito,
relacio-nado acomplicac¸õesrespiratóriasdecorrentesdeepilepsia.
O risco de complicac¸ões respiratórias foi relacionado ao
GMFCSnívelVeàpresenc¸adeparalisiapseudobulbar,
his-tória de doenc¸a respiratória e uso de anestesia inalatória.
Dos71 pacientesdaamostra geralquedemonstraram
efei-tosadversos,24receberamumasegundadosedeTBAedois
desenvolveramnovosefeitosadversos.Osautores
recomen-damquepacientesGMFCSnívelVnãosejamtratadoscomTBA
eosdenívelIVrecebamadosemáximade18U/k.Emnosso
estudo,reaplicac¸õesforamfeitas,semaparecimentode
graudedisfunc¸ãorespiratóriaoudificuldadededeglutic¸ãoe
gastrostomia.Chamaatenc¸ãoqueemnossacasuística não
foiusadaanestesiaousedac¸ãoeasdosesempregadasforam
menores.
Oconsensopublicadoem2010aconselhaqueadosetotal
eporpesosejacalculadacommaiscritérioempacientesdo
GMFCSnívelVequeapresentemdisfunc¸õesrespiratóriase/ou
disfagiaequeumintervalonãomenordeseismesessejadado
entreasaplicac¸ões.6
Poroutrolado,mesmocom doses maioresUnluet al.10
em 2010 publicaram os resultados da administrac¸ão de
TBAem71pacientes,33%pertencentesaonívelVdoGMFCS,
sobsedac¸ão(midazolam).Nãohouvemenc¸ãodecomplicac¸ões
ouefeitos adversos,com asdoses 15-20 U/kdeBotox® ou
30U/kdeDysport®,easdosesmáximasforam,
respectiva-mente,300Ue500U.Aausênciadecomplicac¸õespoderiaser
relacionadaaonãousodeanestesia.
Arelac¸ãocomaausênciadousodeanestesia,entretanto,
nãopôdesercomprovadaemumoutroestudo,que
demons-tra efeitos adversosem76 pacientes GMFCSnívelVe que
receberamTBAsobsedac¸ãoouanestesia pormáscara.Dos
pacientes,72% apresentavam históricode disfagiae quase
metadetinha gastrostomia.Osautoresmonitoraramo
sur-gimentodeeventos sentinela–pioriada disfagia,fraqueza
generalizada eeventos infecciosos das vias aéreas
inferio-res.Eventosadversosocorreramemmaisde20%dototaldos
casos.ParaonívelV,trêspacientestiverampioriada
disfa-giaequatroumeventoinfecciosodeviaaéreainferior–todos
tinhamhistóricodedisfagia.Nãohouveóbitos.Nenhum
paci-entequemostroueventos-sentinelahaviarecebidoTBAsob
anestesiageral.9
Amaioriadosartigosqueversamsobreefeitosadversosda
TBAapontaadisseminac¸ãoparalongedoslocaisdeaplicac¸ão,
comoamusculaturadadeglutic¸ãoe/ourespiratóriacomoa
causapossível das complicac¸ões. Não está claro na
litera-tura,entretanto,seascomplicac¸õessérias,comodisfunc¸ão
respiratóriagraveeóbito,nãopoderiamserrelacionadasao
quadro basal, já em estado limítrofe, que esses pacientes
geralmente apresentam ou a efeitos adversos diretamente
relacionadosàTBA.Essapopulac¸ãodepacientes
frequente-menteédependentedegastrostomiaparaalimentac¸ão,pois
apresenta aspirac¸ão de alimentos para a via aérea muitas
vezes documentada. Assim,são situac¸õesem quesedac¸ão
profunda ou a anestesia poderiam ser incriminadas como
causadorademaiorfaltadeprotec¸ãodaviaaéreae
favore-ceraspirac¸õeseretenc¸ãodesecrec¸ões,quadrosque,nesses
pacientespodemserletais.14Olneyetal.15investigaramcom
eletroneuromiografia efeitos neuromusculares a distância
(bícepsbraquial)apósaaplicac¸ãode280UdeTBAnos
múscu-losdopescoc¸o.Elesnãoencontraramsinaiseletrofisiológicos
debloqueiopré-sinápticoeconcluíramquedosesmaisaltas
podemserusadassenecessário.Assim,pode-sesupor que
somenteaincontinênciapodeseratribuídaexclusivamente
aousode TBA,umavezque ascomplicac¸õesrespiratórias
sãobastantecomunsnessespacientes,mesmosemqualquer
intervenc¸ão,epode-seaindaquestionarseoprocedimentode
sedac¸ãoe/ou anestesia,porsisó, poderiaserincriminado.
Eles sugerem outras opc¸ões à anestesia com máscara e a
adequac¸ãodedosesédesejávelempacientesGMFCSníveis
IVeV. A ocorrênciade incontinênciaurinária e/oufecal é
muitasvezes difícilderegistrar nospacientesGMFCSnível
V,quegeralmentenãotêmcontroleesfincteriano.
Em nosso estudo não tivemos efeitos adversos,
possi-velmente porqueasdoses usadasforam baixas,emmédia
193U-12,5U/k.Emsomente15aplicac¸õesospacientes
rece-berammaisde15U/keemsomentedoiscasosessafoimaior
doque20U/kenãofoiusadasedac¸ãoouanestesia.Essadose
médiafoiinferioràsdosesmédiasusadasnosestudosque
mostraramcomplicac¸ões.5,13,14 Acorrelac¸ãocom patologias
respiratóriaspreexistentes,emnossacasuística,nãoparece
serpossível,jáquenãotivemoscomplicac¸õesmesmocom
cercade50%dospacientescomrelatoclínicodedificuldades
dedeglutic¸ão/aspirac¸ão(trêspacientesusavamgastrostomia
comoviaexclusivadealimentac¸ão),váriospacientestinham
históriadecomplicac¸õespulmonarese12requereram
trata-mentohospitalar.
Aliteraturaaponta rarosefeitosadversoscom ouso da
TBAparaotratamentodaespasticidadenaPC,comofraqueza
muscular generalizada, incontinência urinária, botulismo
e complicac¸ões respiratórias, e os correlaciona
principal-mente àscomplicac¸ões respiratóriasao nívelVdoGMFCS.
Éimportanteressaltarqueosefeitosadversosrespiratórios
ocorreramempacientesquereceberamdosesaltas,já
porta-vamdisfunc¸õesrespiratóriassubjacenteseforamsubmetidos
asedac¸ãoouanestesiaparaasaplicac¸ões.Osefeitosadversos
poderiam estarrelacionadosàdisseminac¸ãosistêmicaoua
disfunc¸õesautonômicasporinibic¸ãopré-sinápticaretrógrada.
Osestudosadvogamqueessespacientes,quemuitasvezes
apresentamfatoresderisco,comodificuldadesrespiratórias
ededeglutic¸ãosubjacentes,enãorecebamTBA,sejam
trata-doscomdosesbaixas,semsedac¸ãoouanestesia,poisexiste
provávelcorrelac¸ãoentreessesfatoreseascomplicac¸ões.Em
nossoestudo,noqualospacientesforamtratadoscomdoses
intermediárias e semsedac¸ão ou anestesia,não existiram
complicac¸ões.
Conclusão
Deacordocomnossosachados,aTBApodeserusadano
tra-tamentofocal daespasticidadeempacientescom paralisia
cerebral GMFCSnívelV, desde queseusemdoses baixase
semempregodesedac¸ãoouanestesia.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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f
e
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ê
n
c
i
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