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REVISTA
PAULISTA
DE
PEDIATRIA
RELATO
DE
CASO
Hipertensão
portal
não
cirrótica
em
adolescente
infectado
pelo
vírus
da
imunodeficiência
humana
(HIV)
Aída
de
Fátima
Thomé
Barbosa
Gouvêa
∗,
Daisy
Maria
Machado,
Suênia
Cordeiro
de
Vasconcelos
Beltrão,
Fabiana
Bononi
do
Carmo,
Regina
Helena
Guedes
Motta
Mattar
e
Regina
Célia
de
Menezes
Succi
UniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),SãoPaulo,SP,Brasil
Recebidoem24dejunhode2014;aceitoem16desetembrode2014 DisponívelnaInternetem27demarçode2015
PALAVRAS-CHAVE Síndromede imunodeficiência adquirida; Cirrosehepática; Didanosina/efeitos adversos;
Adolescente
Resumo
Objetivo: Alertaropediatrasobreaocorrênciadehipertensãoportalnãocirrótica(HPNC)na faixaetáriapediátrica,nosentidodeevitarasconsequênciascatastróficasdessadoenc¸a,como osangramentodevarizesdeesôfago.
Descric¸ãodocaso: Pacientede13anos,infectadopeloHIVporviavertical,recebiaesquema antirretroviralcomdidanosina(ddI)havia12anos.Apesardocontroleadequadodareplicac¸ão viral,comcargaviraldoHIVindetectávelhavia12anos,passouaapresentardiminuic¸ão grada-tivadoslinfócitosTCD4+,trombocitopeniaprolongadaefosfatasealcalinaelevada.Oexame físicodetectouesplenomegalia,quedesencadeouoprocesso deinvestigac¸ãoeculminouno diagnósticodefibrosehepáticaacentuadapelaelastografia,porprováveltoxicidadehepática devidoaousoprolongadodeddI.
Comentários: Esteé o primeiro caso deHPNC em adolescente infectado peloHIV descrito noBrasil.EmborasejaentidademórbidararaempacientessoropositivosparaoHIVnafaixa etáriapediátrica,deveserinvestigadanospacientesemusoprolongadodeddIouque apre-sentem indicadoresclínicos e/oulaboratoriaisdehipertensãoportal, comoesplenomegalia, trombocitopeniaeaumentodefosfatasealcalina.
©2015Associac¸ão dePediatriade SãoPaulo.Publicado porElsevier EditoraLtda.Todosos direitosreservados.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:aidagouvea@uol.com.br(A.F.T.B.Gouvêa).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.09.001
KEYWORDS Acquired
immunodeficiency syndrome; Livercirrhosis; Didanosine/adverse effects;
Adolescent
Noncirrhoticportalhypertensioninahumanimmunodeficiencyvirus(HIV)infected
adolescent
Abstract
Objective: ToalertthepediatricianwhoisfollowingupHIV-infectedpatientsaboutthe pos-sibilityofnon-cirrhoticportalhypertension(NCPH)inthisperiodoflife,inordertoavoidthe catastrophicconsequencesofthisdiseaseasbleedingesophagealvarices.
Casedescription: A13yearsoldHIV-infectedpatientbyverticalroutewasreceivingdidanosine (ddI)for12years.AlthoughtheHIVviralloadhadbeenundetectablefor12years,this pati-entshowedgradualdecreaseofCD4+Tcells,prolongedthrombocytopeniaandhighalkaline phosphatase.Physicalexaminationdetectedsplenomegaly, whichtriggeredtheinvestigation that ledtothe diagnosis ofsevereliver fibrosis by transient elastography,probablydue to hepatictoxicitybyprolongeduseofddI.
Comments: This is the first case of NCPH in HIV-infected adolescent described in Brazil. Although,theNCPHisararediseaseentityinseropositivepatientsinthepediatricagegroup, itshouldbeinvestigatedinpatientsonlong-termddIorpresentingclinicalandlaboratories indicatorsofportalhypertension,assplenomegaly,thrombocytopeniaandincreasedalkaline phosphatase.
© 2015Associac¸ão dePediatria deSãoPaulo. Publishedby Elsevier EditoraLtda. Allrights reserved.
Introduc
¸ão
Estima-seque aproximadamente 718 milindivíduos vivam com o HIV/Aids noBrasil, o que representa uma taxa de prevalência de 0,4% na populac¸ão em geral. A taxa de detecc¸ão deAids noBrasil sofreu umaelevac¸ão de cerca de 2% nos últimos 10 anos, sobretudo entre jovens de 15-24anos e adultoscom50 anosoumais. Noentanto, a taxa de detecc¸ão de casos de Aidsem menores de cinco anos,indicadorusadonoBrasilparamonitoraratransmissão verticaldoHIV,tevereduc¸ãode35,8%emrelac¸ãoa2003.1
A terapia antirretroviral combinada (TARVc) proporcionou uma queda acentuada na morbimortalidade das crianc¸as e dos adolescentes infectados pelo HIV.2 Osinibidores da
transcriptasereversaanálogosdenucleosídeoforamos pri-meirosfármacosantirretroviraisoferecidosenãosãoraros os pacientes infectados pelo HIV em uso contínuo desses fármacos (isolados ou combinados com outras classes de antirretrovirais)hámaisde10anos.
Asdoenc¸asinfecciosas(incluindoasinfecc¸ões oportunis-tas)diminuíram progressivamentecom otratamento, mas ascomplicac¸õesnãoinfecciosas,entreelasadoenc¸a hepá-tica,tornaram-secausassignificantesdemorbimortalidade emlongoprazonossobreviventes.Umestudoretrospectivo, na Américado Sul(Brasil,México, Argentina ePeru),que envolveu6.000pacientesadultosesoropositivosparaoHIV, mostrouqueafalênciahepáticaterminalouacirrosefoia principalcausademorte,com54/130(42%)casos confirma-dosouprováveiscombasenaavaliac¸ãoclínica,laboratorial ouemachadoshistológicos.3Rubioetal.,em2009,usaram
procedimentosnãoinvasivosparaavaliarcomprometimento hepáticoem26crianc¸ascronicamenteinfectadaspeloHIV porvia verticale encontraram maisde60% dapopulac¸ão com sinais de alterac¸ão hepática em pelo menos umdos testesfeitos.4
Ahipertensãoportalnãocirrótica(HPNC)éumadas enti-dadesclínicasqueafetamospacientesinfectadospeloHIV. Éumapatologiarara,ocorreematé0,5%dospacientes adul-tossoropositivosparaoHIV.5Aac¸ãodiretadopróprioHIV,o
danoendotelialemitocondrial,ahipercoagulabilidadeea translocac¸ãomicrobianasãofatorespossivelmente implica-dosnasuapatogênese.6-8Oobjetivodesterelatodecasoé
alertaropediatrasobreaocorrênciadehipertensãoportal nãocirrótica(HPNC)na faixaetáriapediátrica,nosentido deevitarasconsequênciascatastróficasdessadoenc¸a,como osangramentodevarizesdeesôfago.
Descric
¸ão
do
caso
Esterelatodecaso foiaprovado peloComitêdeÉtica em PesquisadaUnifesp(n◦CAAE:31701414.8.0000.5505)e ter-mosdeassentimentoeconsentimentoforamassinadospelo pacienteeseusresponsáveislegais.
Pacientedosexomasculino,nascidoporpartocesáreo, prematuro, com peso de nascimento de 1.250g, estatura de 36 centímetros e boletim de Apgar de 1◦ e 5◦ minu-tosdeseiseoito,infectadopelovírusdaimunodeficiência humana (HIV) por transmissão vertical. A mãe era usuá-ria de drogas ilícitas com uso irregular de zidovudina na gestac¸ão e recebeu profilaxia intraparto. A crianc¸a foi adotada aos seismeses de vida e iniciou o acompanha-mento dainfecc¸ão pelo HIV noAmbulatório daDisciplina deInfectologia Pediátrica daUnifesp/EPM (CEADIPe) com setemesesdeidade,em dezembrode2001, eapresentou cargaviraldoHIVde1.100.000cópias/mLelinfócitosCD4+ de819células/mm3(24,1%).FoiclassificadocomoB2e
Houve boa adesão à terapia antirretroviral, com con-troleda replicac¸ão viral(carga viraldo HIV indetectável) enormalizac¸ãodos valoresdelinfócitosTCD4+. Histórico de duas hospitalizac¸ões (otite média aguda e pneumonia noinício doacompanhamento com oitomesesde idade e diarreia doismeses depois) e algumas intercorrências clí-nicas semgravidade, como varicelae escarlatina durante o acompanhamento clínico. Recebeu o esquema vacinal completo recomendado para crianc¸a infectada pelo HIV. Manteve a mesma TARVc até junho de 2007, quando o NFV não estava mais disponível e foi substituído por nevirapina (AZT+ddI+nevirapina-NVP). Houve controle da replicac¸ão viral e ausência de imunossupressão (CD4+ normal),comadequado desenvolvimentofísicoe neuroló-gico,sem complicac¸ões dadoenc¸aouqueixasclínicas até abrilde 2009, quandopassou a apresentar plaquetopenia (< 150.000 plaquetas/microlitro), sem sangramentos. Em marc¸ode2013comec¸ouamostrarimunossupressão(queda delinfócitosTCD4+abaixode500células/mm3).
Em agosto de2013, com 13anos, apresentava-se clini-camentebem,pesode35,6kg;índicedemassacorporalde 14,8(entre3e15percentil);estaturade155,5cm;E/I=111% (>97percentil); pressão arterial 99×75mmHg; raros gân-glioscervicaisposterioreseinguinais(<0,5cmdediâmetro), fígadopalpávela3,5cmdorebordocostaldireitoebac¸oa 6cmdorebordo costalesquerdo(superfície lisa,indolor). Classificac¸ãodeTannerparaEstágiosdaPuberdadeG3P3e exameneurológiconormal.
Foraminvestigadaseafastadascausasinfecciosase onco-lógicasparaessaimunossupressãoehepatoesplenomegalia: imunidade para CMV, hepatite A e hepatite B; sorologias negativas para hepatite C, toxoplasmose, mononucleose. Oultrassomdeabdomeconfirmouesplenomegalia;a tomo-grafiacomputadorizadadetóraxeabdomerevelouexame do tórax dentro da normalidade, hepatoesplenomegalia homogênea, que comprimiu os rins posteriormente, e aumentodasdimensõesdaveiaporta(1,8cm)(fig.1).
Omielogramasemcélulasanômalasàsdamedula reve-lourelac¸ão G/E: 0,9/1hiperplasia eritrocitáriaacentuada commaturac¸ãopreservada;sinaisdiscretosde diseritropoi-ese;normoplasiagranulocítica,commaturac¸ãopreservada. Presenc¸ademegaloblastoseleve;normoplasialinfocitáriae presenc¸adeplasmócitos.Normoplasiamonocítica,aumento demacrófagos;normoplasiamegacariocítica.
No hemograma apresentava: hemoglobina (Hb) 13,1g/dL; hematócrito (Htc)40,4%, plaquetas 63.000/uL, leucócitos 3.700/uL(bastonetes 7%, neutrófilos64%, eosi-nófilos 1%, linfócitos23%, monócitos 5%).Outros exames: proteína C reativa (PCR) 0,45mg/L, desidrogenase láctica (DHL) 163U/L, aspartato aminotransferase (AST) 40U/L, alaninaaminotransferase(ALT)36U/L,gamaglutamil trans-ferase (gamaGT) 68U/L, fosfatase alcalina (FA) 382U/L, proteínas totais 7,4g/dL, albumina 4,26g/dL. Índice APRI 1,11(relac¸ãoaspartatoaminotransferasesobreplaquetas). Diante desses exames laboratoriais, foi aventada a hipótese de hipertensão portal devido à toxicidade hepá-tica medicamentosa pela didanosina (ddI). A TARVc foi modificada, com suspensão do ddI e troca de todo esquema anterior (abacavir-ABC+lamivudina-3TC+lopinavir e ritonavir-LPV/r) e solicitadas elastografia hepática e endoscopia digestiva alta. A elastografia hepática reve-lou ausência de esteatose, índice E de 10,0kPa, com fibrosehepáticaacentuada(F2-F3deMetavir).A endosco-piadigestivaaltarevelouvarizesdeesôfagodefinocalibre, gastropatiahipertensivaportalintensa,póliposgástricos.
Discussão
Apenasdois outros casosde hipertensãoportal não cirró-tica(HPNC)emcrianc¸aseadolescentesinfectadospeloHIV foramanteriormentedescritos:umacrianc¸ade10anosna Itália9 eumadolescentede15 anosnosEstados Unidos,10
amboscomexposic¸ãoprolongadaaoddIehistóriade san-gramentodevarizesdoesôfago.Nãoseidentificaramoutros
casos descritos no Brasil. A investigac¸ão deste caso foi desencadeadaporqueopaciente,queapresentavacontrole dareplicac¸ãoviraldoHIV (cargaviraldoHIVindetectável havia12anos),em usodeTARVccomddIhá12 anos,sem sintomatologia clínica, apresentou plaquetopenia, queda progressivadecélulasTCD4+ehepatoesplenomegalia.
Além dascoinfecc¸ões pelos vírus dahepatite Be C, a infecc¸ãodascélulashepáticaspeloHIVpodecontribuirpara a progressão dadoenc¸a hepática por mecanismos diretos e indiretos.11 OHIV podeinfectardiretamenteos
hepató-citos, as células estreladas hepáticas (HSCs) e as células de Kupffer. A glicoproteína 120 (gp120) do HIV ligada ao correceptorCXCR4 pode induzir apoptosedoshepatócitos e ativac¸ão das HSCs. Ambas contribuem para a formac¸ão defibrosehepática.11Indiretamente,osinibidoresda
trans-criptase reversa análogosdenucleosídeose o próprioHIV (efeitovia receptorativadoporproliferadoresde peroxis-soma--- PPAR)podemcontribuirpara doenc¸ahepática por induc¸ãodesíndromemetabólica. Ainfecc¸ãodotrato gas-trointestinalpeloHIVlevaaoaumentodelipopolissacáride (LPS),que podeestimularostrês tipos decélulas hepáti-casaproduziremcitocinaspró-inflamatóriasequimiocinas, queatraemlinfócitosativadosemonócitosparaofígadoe aumentammaisafibrose.11
Umadasapresentac¸õesclínicasdedoenc¸ahepáticaem paciente monoinfectado pelo HIV é a hipertensão por-talnãocirrótica(HPNC),descrita inicialmenteem adultos por Maida et al.12 Parikh et al.,13 em 2014, ao estudar
adultos infectados pelo HIV com HPNC, verificaram que a maiorpartedeles apresentavaesplenomegalia, trombo-citopenia e fosfatase alcalina elevada. Maida et al., em 2006, ao avaliar um grupo de 17 adultos infectados pelo HIV com doenc¸a hepática criptogenética e compará-lo a um grupo controle (pacientes infectados pelo HIV e sem doenc¸a hepática), encontraram o uso prolongado de ddI como único fator independente associado ao desenvolvi-mento de HPNC.12 O mesmo foi observado por Schouten
etal.,14em2012.Elesdemonstraramqueosfatoresderisco
parao desenvolvimentode HPNCeram:exposic¸ão prolon-gada(11anos)aoddIisoladamentee/ouexposic¸ãoemcurto prazo(quatroanos)dacombinac¸ãoddI+estavudina-D4Tou ddI+tenofovir-TDF.
Osantirretrovirais didanosina(ddI),estavudina(D4T)e zalcitabinasãoinibidores daDNApolimerasemitocondrial mais fortes do que zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) e abacavir (ABC) e causam maior toxicidade mitocondrial. OesgotamentodaDNApolimerasemitocondrialinduzidapor drogas éummecanismo subjacentepresumidode acidose lácticaassociadaàesteatose,esteato-hepatiteefalênciado fígadoemindivíduosinfectadospeloHIV.Associac¸ãoentre hepatotoxicidademitocondrialeHPNCtambémfoisugerida porSchoutenetal.,em2012.14
Maisrecentemente,Parikhetal.,em2014,13 combase
na prevalência de fatoressignificantes em pacientes com HPNC, quando comparados com o grupo-controle, pro-puseram um fluxograma para avaliar esse diagnóstico: a exposic¸ãoaoddIouaesplenomegaliaemumpaciente soro-positivoparaoHIVsemdoenc¸ahepáticaconhecidadeveria desencadearavaliac¸ãoparaHPNC(excluindopacientescom históriadeusodeálcoole hepatitesviraisdetectadaspor triagemsorológica). Diante dapresenc¸ade trombocitope-nia,AST maiordoque 40U/LouFAmaiordoque115U/L,
recomenda-se encaminhar para hepatologista e iniciar a investigac¸ão.13
Considerando-sequeocomprometimentohepáticopode ocorrerporlongoperíodo antesqueasmanifestac¸ões clí-nicas de hepatopatia sejam evidentes, e que as crianc¸as infectadaspelo HIV por transmissão vertical estão sobre-vivendo por maior tempo em uso contínuo de drogas antirretrovirais,énecessáriobuscarmarcadorescapazesde identificarlesãohepáticaprecocemente.
Siberryetal.,em2014,15avaliaramoíndiceAPRI(razão
aspartato aminotransferase/plaquetas) como preditor de fibrosehepática numa coorte decrianc¸as infectadaspelo HIVportransmissãoverticalnaAméricaLatina.Ovalorde corteparaesseíndice em crianc¸asnãoestá estabelecido, masíndices>1,5parecemserbastanteespecíficos,embora poucosensíveis.15 OpacienteestudadoapresentouAPRIde
1,11 no início da investigac¸ão da hepatoesplenomegalila, masesseíndiceaumentoupara2ummêsdepois.
AHPNCtemcomoconsequênciaosangramentode vari-zesdeesôfago.NoestudodeParikhetal.,13 dos34casos
comHPNC55,9%apresentaramsangramento.Isso demons-traqueaHPNCésubdiagnosticada,talvezdevidoàfaltade umalgoritmoparainvestigac¸ão.Foramidentificadasvarizes deesôfagoemquase90%dogrupocomHPNCnesseestudo, prevalênciamaiordoqueaencontradaporoutros investi-gadores:15%noestudodeMalletetal.,5em2007,e69%no
estudodeMaidaetal.,6em 2008.Opaciente que
descre-vemosapresentava varizesesofágicasdefino calibre,sem sangramento.Asubstituic¸ãododdIporoutro antirretrovi-ralnestecasoteveafinalidadedeinterromperaprogressão dafibrosehepáticaediminuirosriscosdecomplicac¸ãoda doenc¸a.
Opropósitodesterelatoclínicoéodealertaros profis-sionais que atendem indivíduos que vivem com HIV/Aids, particularmente pediatras, para a possibilidade de HPNC emcrianc¸as eadolescentesinfectadospeloHIV por trans-missão vertical em uso prolongado de TARVc. Considerar como sinaisde alerta a apresentac¸ão de plaquetopenia e hepatoesplenomegalia,independentementedaelevac¸ãode enzimashepáticas.Investigarfibrosehepáticanesses paci-entes,além de identificar precocemente a doenc¸a, pode prevenir suas graves consequências, como o sangramento devarizesdeesôfago.
Financiamento
Oestudonãorecebeufinanciamento.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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