O papel do ácido úrico na resistência insulínica em crianças e adolescentes com obesidade.

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www.rpped.com.br

REVISTA

PAULISTA

DE

PEDIATRIA

ARTIGO

ORIGINAL

O

papel

do

ácido

úrico

na

resistência

insulínica

em

crianc

¸as

e

adolescentes

com

obesidade

Josiane

Aparecida

de

Miranda

a,∗

_,

_Guilherme

_Gomide

_Almeida

b

_,

Raissa

Isabelle

Leão

Martins

b

_,

_Mariana

_Botrel

_Cunha

b

_,

_Vanessa

_Almeida

_Belo

c

_,

José

Eduardo

Tanus

dos

Santos

c

_,

_Carlos

_Alberto

_{Mourão-Júnior}

b

e

Carla

Márcia

Moreira

Lanna

b

a_Universidade_Estadual_de_Campinas_(Unicamp),_Campinas,_SP,_Brasil b_Universidade_Federal_de_Juiz_de_Fora_(UFJF),_Juiz_de_Fora,_MG,_Brasil c_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Ribeirão_Preto,_SP,_Brasil

Recebidoem19dedezembrode2014;aceitoem29demarçode2015 DisponívelnaInternetem1deagostode2015

PALAVRASCHAVE

Obesidadepediátrica; Resistênciaàinsulina; Ácidoúrico

Resumo

Objetivo: Investigaraassociac¸ãoentreosníveisséricosdeácidoúricoearesistênciainsulínica emcrianc¸aseadolescentescomobesidade.

Métodos: Estudotransversal,com245crianc¸aseadolescentes(134obesose111controles), entreoitoe18anos.Foramcoletadasvariáveisantropométricas(peso,estaturaecircunferência abdominal),pressãoarterialeparâmetrosbioquímicos.Ascaracterísticasclínicasdosgrupos foramanalisadaspelotestetoupeloqui-quadrado.Paraavaliaraassociac¸ãoentreosníveis deácidoúricoearesistênciainsulínicausaram-seotestedePearsoneregressãologística.A resistênciainsulínicafoiavariáveldependentenomodeloderegressão.

Resultados: Aprevalênciaderesistênciainsulínicafoide26,9%.Asvariáveisantropométricas, apressãoarterialsistólicaediastólicaeasvariáveisbioquímicasforammaioresnogrupoobeso (p<0,001),excetoocolesteroldealtadensidade.Foiobservadacorrelac¸ãopositivae signifi-cativaentreasvariáveisantropométricaseoácidoúricocomoHOMA-IRnogrupoobesoeno controle.Essafoimaiornogrupoobesoenaamostratotal.Nomodeloderegressãologísticaque incluiuidade,sexoeobesidade,aoddsratiodoácidoúricocomofatorassociadoàresistência insulínicafoide1,91(IC95%1,40-2,62;p<0,001).

Conclusões: Observa-se que oaumentono nívelsérico deácido úricoapresenta correlação estatísticapositivacomaresistênciainsulínicaeestáassociadoàelevaçãonoriscoemcrianças eadolescentesobesos.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](J.A.Miranda).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2015.03.009

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KEYWORDS

Childhoodobesity; Insulinresistance; Uricacid

Theroleofuricacidintheinsulinresistanceinchildrenandadolescentswith obesity

Abstract

Objective: Toinvestigatetheassociationbetweenserumuricacidlevelsandinsulinresistance inchildrenandadolescentswithobesity.

Methods: Cross-sectionalstudywith245childrenandadolescents(134obeseand111controls), aged8to18years.Theanthropometricvariables(weight,heightandwaistcircumference), bloodpressureandbiochemicalparameterswerecollected.Theclinicalcharacteristicsofthe groupswere analyzedbyt-testorchi-squaretest.Toevaluatetheassociationbetweenuric acidlevelsandinsulinresistancethePearson’stestandlogisticregressionwereapplied.

Results: Theprevalenceofinsulinresistancewas26.9%.Theanthropometricvariables,systolic anddiastolicbloodpressureandbiochemicalvariablesweresignificantlyhigherintheobese group(p<0.001),exceptforthehigh-density-lipoproteincholesterol.Therewasapositiveand significantcorrelationbetween anthropometricvariablesanduric acidwithHOMA-IRinthe obeseandinthecontrolgroups,whichwashigherintheobesegroupandinthetotalsample. Thelogisticregressionmodelthatincludedage,genderandobesity,showedanoddsratioof uricacidasavariableassociatedwithinsulinresistanceof1.91(95%CI1.40to2.62;p<-0.001).

Conclusions: Theincreaseinserumuricacidshowedapositivestatisticalcorrelationwith insu-linresistanceanditisassociatedwithandincreasedriskofinsulinresistanceinobesechildren andadolescents.

Introduc

¸ão

Oácido úrico é o produto final do metabolismo das puri-nas, produzido pelo fígado e excretado pelos rins,1 _com reconhecidaação antioxidantequando seusníveis sanguí-neosseencontramdentrodoslimitesfisiológicos.2 _Porém, aelevaçãonosníveisséricos,denominadahiperuricemia,é consideradafatorderiscoindependenteparadoenças car-diovascularesetambémtempapelnodesenvolvimentode doenças metabólicas.3-5 _Além _disso, _estudos _prospectivos recentes,comamostrasrepresentativas,apontama hiperu-ricemiacomopreditoradodesenvolvimentoderesistência insulínicae da diabetes melito tipo 2.4,5 _Krishnan _et _al.5 demonstraramqueahiperuricemiaaumentaem1,87veza chancededesenvolverdiabetesmelitotipo2eem1,36vez achancededesenvolverresistênciainsulínicaapós15anos deseguimento.

Uma das condições patológicas associadas à hiperuri-cemiaé aobesidade.6,7 _Indivíduos_obesos _mostram_menor excreção renal de ácido úrico e podem apresentar tam-bémmaiorprodução.8_Em_crianc_¸as_e_{adolescentes,}_estudos apontam que a relação entre hiperuricemia e obesidade é positiva6 _e _associada _a _complicac_¸ões _{cardiometabólicas} comohipertensão,ateroscleroseesíndromemetabólica.9-12 Yooet al.13 _avaliaram_a _prevalência _de _resistência insulí-nicaesíndromemetabólicaempacientescomgota,queé umadoençametabólicacaracterizadaporhiperuricemiae deposiçãodecristaisdemonouratodesódionasarticulações e nostecidos. Os autoresconcluíram que essespacientes têmmaiorprevalênciaderesistênciainsulínicaesíndrome metabólica,comparadoscomseusparessaudáveis,equea hiperuricemia,emassociaçãocomaresistênciainsulínica, podetercomocausaaobesidadeabdominal.13

Nessecontexto,emqueahiperuricemiatemsido apon-tada comomaisum eloentreaobesidade ea resistência insulínica, estudos com a população pediátrica ainda são escassos.Portanto,oobjetivodesteestudofoiinvestigara associaçãoentreosníveisséricosdeácidoúricoeresistência insulínicaemcriançaseadolescentescomobesidade.

Método

Estudodedelineamentotransversal,comabordagem quan-titativa, parte de um projeto intitulado ‘‘Associac¸ão de polimorfismos genéticos de relevância cardiovascular com hipertensão arterial sistêmica e obesidade na infância e adolescência’’aprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa da UniversidadeFederal de Juiz deFora, MG, Brasil, sob onúmero1942.001.2010.Todososenvolvidosnapesquisa, paisouresponsáveisecrianc¸aseadolescentes,foram escla-recidos sobreos objetivos e procedimentosdapesquisa e os que concordaram em participar assinaramo Termo de ConsentimentoLivreeEsclarecido.

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Tabela1 Característicasclínicasdosgruposestudados

Variáveis Controle(n=111) Obeso(n=134) p

Gênero(%F) 66 48 0,005

Idade(anos) 12,5±2,5 11,2±2,3 <0,001

IMC(Kg/m2₎ _18,8_±_2,6 _27,0_±_4,5 _<0,001

CA(cm) 68,7±8,7 90,2±12,8 <0,001

PAS(mmHg) 107,2±10,7 117,9±14,5 <0,001

PAD(mmHg) 66,6±9,2 74,5±9,5 <0,001

Colesteroltotal(mg/dL) 134,2±28,6 150,3±40,7 0,001

HDL-c(mg/dL) 44,1±9,7 38,5±9,7 <0,001

LDL-c(mg/dLl) 73,7±21,1 91,8±33,1 <0,001

Triglicerídeos(mg/dL) 74,1±27,1 92,0±44,9 <0,001

Glicose(mg/dL) 82,3±10,5 86,6±9,4 0,001

Insulina(␮UI/mL) 9,4±4,0 13,8±6,2 <0,001

HOMA---IR 1,93±0,92 2,98±1,49 <0,001

Ácidoúrico(mg/dL) 3,50±1,12 4,47±1,13 <0,001

F,feminino;M,masculino;IMC, índicede massacorporal;CA,circunferênciaabdominal; PAS,pressão arterialsistólica;PAD, pres-sãoarterialdiastólica;HDL,lipoproteínadealtadensidade;LDL,lipoproteínadebaixadensidade;HOMA-IR,modelodeavaliac¸ãoda homeostase-índicederesistênciainsulínica.

Opesoealturaforammedidoscomosparticipantes ves-tindoroupaslevesesemcalçados.Aalturafoimedidacom precisãode0,1cm,com-seumestadiômetrodeparede.O pesocorporalfoimedidocomumabalançadigitalde preci-sãode0,1kg.Aobesidadefoidefinidacomoíndicedemassa corporal(IMC)acimadopercentil95deacordocomidade esexo.14 _A_{circunferência}_abdominal_(CA)_foi_medida _com fita inelástica,nopontomédioentreaúltimacostela e a bordasuperiordacristailíaca.15 _A_pressão_arterial_foi afe-ridapelo métodoauscultatório e consideradoso tamanho adequado do manguito. Após repouso de 10 minutos em ambientecalmo,foifeitaaaferiçãodapressãoarterial.16 Apósoexamefísico,foifeitaacoletadesangue,porpunção venosademanhã,depoisde12 horasdejejum.Osangue foiimediatamentecentrifugadoàtemperaturaambientee asamostrasdeplasmae soroforamarmazenadasa-70◦_C atéseranalisadas.

As concentrac¸õesdeglicoseeácidoúrico eos parâme-tros lipídicos(colesterol total,triglicérides e lipoproteína de alta densidade [HDL]) foram determinados em soro, com métodos enzimáticos de rotina, com o uso de kits comerciais(LabtestDiagnósticos,AS, LagoaSanta, Brasil). A concentrac¸ão da lipoproteína de baixa densidade (LDL) foiestimadapelafórmuladeFriedewald.17_A_concentrac_¸ão deinsulinafoideterminadaporimunoensaioenzimáticoem soro(kitGeneseProdutos Diagnósticos,SãoPaulo, Brasil). A estimativadaresistência à insulina foiobtida por meio do Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR),que éoprodutodainsulinadejejum(␮U/mL) edaglicemiadejejum(mmol/L)divididopor22,5.A resis-tênciaàinsulinafoidefinidaquandoovalordeHOMA-IRfoi maiorouiguala3,16.18

Os dados estão apresentados como média±desvio padrão. Ascaracterísticas clínicasdosgrupos foram anali-sadaspormeiodotestetouqui-quadrado.Para avaliara associac¸ãoentreidade,IMC,CA,pressãoarterialsistólica, pressãoarterialdiastólica,HDLeácidoúricocomo HOMA--IR,usamosotestedecorrelac¸ãodePearson.Foitambém produzidoummodeloderegressãologísticaparamensurar

aassociac¸ão entreosníveisdeácido úrico(variável inde-pendente)e a resistência insulínica (variáveldependente binária).Outrasvariáveisindependentesepotenciais variá-veisdeconfusão(idade,sexoeobesidade)foramincluídas no modelo de regressão com a finalidade de controlar seu possível efeito na resistência insulínica. As variáveis independentesselecionadasforamincluídasnomodeloem virtude da conhecida associac¸ão entre elas e a resistên-ciainsulínica.6 _O _nível _de_{significância} _adotado_foi _de _5% (p<0,05)paratodosostesteseoprogramaestatísticousado foioSPSSversão15.0.

Resultados

Avaliamos 245 crianc¸as e adolescentes (55,9% do sexo feminino) e a prevalência de resistência insulínica foi de 26,9%.Ascaracterísticasclínicasdosgruposavaliadosestão representadasnatabela1.Comoesperado,ogrupoobeso apresentou IMC e CA maiores do que o grupo controle (p<0,001).Apressão arterialsistólicaeadiastólica foram mais elevadas no grupo obeso, comparado com o grupo controle (p<0,001). Além disso, todas as características bioquímicas, colesterol total, LDL, triglicérides, glicose, ácidoúrico,insulinaeHOMA-IRapresentaram-seemníveis maisaltosnogrupoobeso,excetooHDL,quefoimaisbaixo nogrupoobesocomparadocomogrupocontrole(p<0,001).

Natabela2estãoapresentadososresultadosdaanálise

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Tabela2 Correlac¸ãoentreHOMA-IReasvariáveisanalisadasporgrupos

GrupoObeso GrupoControle Amostratotal

Variáveis HOMA-IR HOMA-IR HOMA-IR

r p r p r p

Idade(anos) 0,065 0,458 0,036 0,708 -0,075 0,241

IMC(kg/m2₎ _0,355 _<0,001 _0,239 _0,011 _0,447 _<0,001

PAS(mmHg) 0,261 0,003 0,128 0,197 0,292 <0,001

PAD(mmHg) 0,261 0,003 0,115 0,224 0,256 <0,001

CA(cm) 0,364 <0,001 0,119 0,222 0,437 <0,001

HDL(mg/dL) -0,118 0,029 -0,027 0,780 -0,258 <0,001 Ácidoúrico(mg/dL) 0,282 0,001 0,214 0,024 0,380 <0,001

IMC,índice demassa corporal;CA,circunferênciaabdominal;PAS,pressão arterialsistólica;PAD,pressão arterialdiastólica;HDL, lipoproteínadealtadensidade;HOMA-IR,modelodeavaliac¸ãodahomeostase-índicederesistênciainsulínica.

excetoaidade,que nãosecorrelacionoucomoHOMA-IR, eoHDL,queapresentoucorrelac¸ãonegativa.Asvariáveis antropométricas(IMCecircunferênciaabdominal)eoácido úrico foram as que apresentaram melhor correlac¸ão com oHOMA-IR (r=0,447,r=0,437 e r=380; p<0,001 respectiva-mente).

Analisou-seaindaa associaçãoderesistência insulínica comosníveisdeácidoúrico, emummodeloderegressão logísticaqueincluiuidade,sexoeobesidadecomovariáveis independentes.Omodeloderegressãologística produzido paramensurara associação entreosníveisdeácido úrico (variávelindependente)earesistênciainsulínica(variável dependentebinária)incluiuoutrasvariáveisindependentes epotenciaisvariáveisdeconfusão(idade,sexoeobesidade), inseridasnomodelocomafinalidadedecontrolarseus possí-veisefeitosnaresistênciainsulínica.Avariáveldependente (resistênciainsulínica)foidicotomizadaemfunçãodoponto decortedoHOMA-IR(3,16).Ooddsratio(OR)doácidoúrico foi 1,91 (IC95%: 1,40 a 2,62; p<0,001). Isso indica que o aumentodeumaunidadeácidoúricoelevaem91%a proba-bilidadederesistênciainsulínica.

Discussão

Oprincipalachado desteestudo foia associação entreos níveis séricos deácido úrico e a resistênciainsulínica em criançaseadolescentes,mesmoapósosajustesparaidade, obesidade e sexo. Depois do ajuste para essas variáveis, observou-sequeacadaaumentode1mg/dLnosníveis séri-cosdeácidoúricohaveriaumaumentode91%nachancede resistênciainsulínica.Mesmoaoanalisarogrupoobesoeo controledeformaisolada,oácidoúricoeoIMCmostraram correlaçãocomoHOMA-IR(tabela2).

Esseachadoestádeacordocomoutrosautoresque tam-bémobservaramassociaçãoentreosníveisdeácidoúricoe resistênciainsulínicaemestudosque envolveramcrianças em faixaetária maisrestrita.6,9 _Gil-Campos _et_al.6 verifi-caramqueemcriançasobesaspré-puberesaconcentração de ácido úrico foi significativamente maior, comparada comogrupo controle,apósajuste parasexo,idadee IMC associada à resistência insulínica. Esses autores propõem quea elevação séricadoácido úrico podeser um indica-dordealteraçãometabólicaprecoceassociadacomoutras

características daresistênciaà insulina.Em nossoestudo, observou-se diferença estatística na idade entre os gru-posavaliados,quefoideapenasmetadedodesviopadrão (50%),ecomdistribuiçãonormal.Assim,considerou-seque adiferençanãofoiclinicamenterelevante,tendoemvista ograudedispersãodessavariável.

De fato, na populac¸ão adulta, estudos prospectivos recentesapontamserahiperuricemiapreditorade resistên-ciainsulínicaediabetesmelitotipo2.4,5,19_Após_seguimento de 15 anos, Krishnan et al.5 _evidenciaram _que _a hiperu-ricemia aumenta em 1,87 vez a chance de desenvolver diabetesmelitotipo2eem1,36vezachancede desenvol-ver resistênciainsulínica.Em metanálise,Kodama etal.19 apontaramaumentode17%noriscodediabetetipo2para cadaaumentode1 mg/dLnoácidoúricosérico.

Emboraosmecanismosfisiopatológicosdaligaçãoentre ahiperuricemiaearesistênciainsulínicaaindanãoestejam claramenteestabelecidos,ahiperuricemiaé,com frequên-cia, apontada como o resultado da redução na excreção renal de ácido úrico sob ação da hiperinsulinemia.1,20 Todavia, os estudos citados se contrapõem a essa ideia por evidenciar que a hiperuricemia precede a resistência insulínica.4,5,19

Nopresenteestudo,tambémnãofoipossívelresponder quaissãoosmecanismosfisiopatológicosdacontribuic¸ãodos níveis séricos deácido úrico sobrea resistênciainsulínica na obesidade,masnosapoiaremos emresultados anterio-res,tantodeestudoscommodelosanimaiscomodeestudos clínicos,parafazeralgumasespeculac¸ões.

(5)

Outroachadodonossoestudofoiqueogrupoobeso apre-sentouníveis séricosde ácidoúrico estatisticamentemais elevados,comparadocomogrupocontrole(4,47±1,13vs. 3,50±1,12,p<0,001).Essacaracterísticapodeseratribuída aos seguintes fatores: 1) indivíduos obesos apresentam redução na depuração renal de ácido úrico, o que pode implicarmaioresníveisséricos;23₂₎_o_tecido_adiposo,_similar aofígadoeaointestino,apresentaabundanteatividadeda xantinaoxidase(enzimaresponsávelporcatalisarpurinasa ácido úrico)e aobesidadeé associadacom elevada ativi-dade daxantinaoxidase e maiorprodução de ácidoúrico pelotecidoadiposo.8

Um dos possíveis elos entrea hiperuricemia e a resis-tência insulínica parece ser a disfunção endotelial. A induçãodehiperuricemiaemanimaisresultouemredução na biodisponibilidade de óxido nítrico, vasoconstrição e desenvolvimentodedoençamicrovascular24_e,_segundo_Park etal.,25_o_ácido_úrico_é_responsável_por_atenuar_a_produc_¸ão deóxidonítricopormeiodadiminuiçãodainteraçãoentre a eNOS (enzima óxido nítrico sintase endotelial) e a cal-modulina.Defato,estudosclínicosapontamqueelevados níveisdeácidoúricoestãoassociadosaprejuízonafunção vasculardecriançaseadolescentes12,26 _Assim,_a_disfunc_¸ão endotelialmediadapelahiperuricemiapoderiaresultarem menorcaptaçãodeinsulinapelareduçãonofluxosanguíneo emtecidosperiféricos(menorofertadeóxidonítrico).1

Alémdeinterferirnaproduçãodeóxidonítrico,oácido úrico tambémpode ser responsável pela suadegradação. Embora,emconcentraçõesfisiológicas,oácidoúricotenha efeitoantioxidanteeseja,portanto,umfatordeproteção endotelial,aelevaçãonosníveisséricosfazcomqueassuma um papel pró-oxidante, pois sua via de formação pela xantinaoxidaseproduzespéciesreativasdeoxigênioe peró-xido de hidrogênio, que, em excesso, irão reagir com o óxidonítricoendotelialeformaroperoxinitrito,importante agenteoxidante.27

Embora a concentração sérica média de ácido úrico observada em nossoestudo tenha se mostrado significati-vamentemaiornogrupoobesocomparadocomocontrole, nãoexiste concordância na literaturasobre osvalores de referência desse marcador em crianças e adolescentes, o que impede comparações. Todavia, acreditamos que a dosagem do ácido úrico sérico seja uma boa opção para avaliar o risco cardiometabólico mesmo em faixa etária jovem, como é possível constatar em nossos resultados. Paraisso,tornam-senecessáriosestudosquevisema esta-belecer valoresde referênciapara auxiliarnodiagnóstico clínico.

Esteestudoapresentaalgumaslimitaçõese,dentreelas, aponta-seousodoHOMA-IRparaavaliararesistência insu-línica. Esse indicador, embora não seja o padrão ouro, é ummétodoamplamenteusadodevidoàsuaviabilidade.A ausênciadeavaliaçãodoestadopuberaléoutralimitação desteestudo,tendoemvistaavariaçãodafaixaetária ana-lisada (oito a 18 anos). A natureza transversal doestudo tambémnãonospermiteestabelecerrelaçãodecausalidade entreasvariáveis.

Com base nos resultados observados, pode-se concluir que o aumento no nível sérico de ácido úrico apresenta correlação estatísticapositivacoma resistênciainsulínica eseassociaàelevaçãonoriscoemcriançaseadolescentes obesos.

Financiamento

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp)eCoordenaçãodeAperfeiçoamentodePessoalde NívelSuperior(Capes).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

AoNúcleoInterdisciplinardeEstudosePesquisaem Nefro-logia(Niepen)eàDra.DéboraCristineSouza-Costa.

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