R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 1 6 :1 0 7 -1 1 1 , A b r - J u n , 1983
METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO NA MALÁRIA
Aymoré Vaz Pinto, M ércia Cardoso Paiva,
Marina Dantas Alencar M ilfont, Lucia Chiarini, Cristina Maria
de Lemos Ferreira, Aluizio Prata, João Barberino Santos e
Fernando Alexandrino Alves dos Santos
O e s tu d o d e 2 7 p a c ie n te s in fe c ta d o s p e lo P la s m o d iu m fa lc ip a r u m c o m p a r a d o co m p e s s o a s a p a r e n te m e n te s a d ia s m o s tr a : a ) d im in u iç ã o d o f o l a t o n o s o r o d o s p a c ie n te s
in fe c ta d o s ; b ) d im in u iç ã o d o f o l a t o s ê r ic o n o s p r im e ir o s 8 d ia s q u e s e g u ir a m a o tr a t a m e n to , in te r p r e ta d o s c o m o s e n d o d e v id o à m o b iliz a ç ã o p e l a e r itr o p o ie s e c o m p e n sa d o ra ; c) f o l a t o e r itr o c ític o n o rm a l.
P a la v r a s c h a v e s : F o l a t o s ê ric o . F o la t o e r itr o c ític o . M a lá r ia .
V á r io s a u t o r e s tê m e s tu d a d o o m e ta b o lis m o d o á c id o fó lic o n a m a lá r ia n a t e n ta t iv a d e e x p lic a r p o r q u e d r o g a s a n tif ó lic a s s ã o ú te is n o tr a t a m e n t o d e s ta in f e c ç ã o 1 4 5 9 o u q u a is c o f a to r e s e n z im á tic o s d o c ic lo d o á c id o f ó lic o u tiliz a d o s n o p r o c e s s o d a s ín te s e d o A D N p e lo p la s m ó d io 3.
T o n g e c o ls .6, e m 1970, n u m e s tu d o r e a liz a d o em 75 c a s o s d e m a lá r ia n o V ie tn a m o b s e r v a r a m q u e o á c id o fó lic o e fo lín ic o e v ita m a m e g a lo b la s to s e m a s n ã o im p e d e m o e fe ito a n tim a lá r ic o , s u g e r in d o q u e o s c o f a to r e s e n z im á tic o s h u m a n o s n ã o s e ria m u tiliz a d o s p e lo p a r a s ito .
N o s s o t r a b a l h o q u e o b je tiv a c o n h e c e r o c o m p o r t a m e n t o d o á c id o fó lic o n a m a lá r ia , c o n s is tiu em : a ) c o n h e c e r o s n ív e is d e á c id o f ó lic o s ê ric o e e r itr o c ític o d o in d iv íd u o p a r a s ita d o , a n te s e a p ó s o t r a t a m e n to , c o m p a r a n d o - o s c o m n o r m a is ; b ) e x p l o r a r a p o s s ib ilid a d e d e c o n s ta t a r a e x is tê n c ia d e c o r r e la ç ã o e n t r e a s v a riá v e is á c id o fó lic o s ê ric o , á - c id o fó lic o e r itr o c ític o e h e m a tó c r ito .
M ATERIAL E M É TO D O S
O m a te r ia l b io ló g ic o fo i c o lh id o n a r e g iã o d e P o r to V e lh o , z o n a e n d ê m ic a d e m a lá r ia , d e 27 p
es-T r a b a l h o r e a l i z a d o n a U n i v e r s i d a d e d e B r a s í l i a , c o m a j u d a f i n a n c e i r a d o C N P q .
R e c e b i d o p a r a p u b l i c a ç ã o e m 3 0 - 3 - 8 3 .
s o a s c lin ic a m e n te s a d ia s e d e 27 p a c ie n te s c o m in f e c ç ã o h e m o s p o r íd ic a p e lo P la s m o d iu m fa l c i p a r u m , d ia g n o s tic a d a p e lo m é to d o d a g o ta e s p e ssa .
O s g r u p o s d e c o n tr o l e e d e p a c ie n te s p e r te n c ia m a o m e s m o e x t r a to s o c ia l e fa ix a e tá r ia . O g r u p o d e c o n t r o le e s ta v a c o n s titu í d o p o r 22 in d iv íd u o s d o se x o m a s c u lin o e 5 d o se x o fe m in in o .
O tr a t a m e n to d a in fe c ç ã o fo i fe ito c o m M e flo - q u in a : W R (1 4 2 -4 9 0 , A 4 q u in o lin e m e th a n o l) n a d o s e m ê d ia d e 1000 m g , a d m in is t r a d a e m d u a s p a r c e la s ig u a is n o p r im e ir o e s e g u n d o d ia s p e la m a n h ã . C in c o in d iv íd u o s c lin ic a m e n te n o r m a is , f u n c io n á r io s d a U n iv e r s id a d e d e B ra s ília , ta m b é m se s u b m e te r a m a o m e d ic a m e n to , n a m e s m a d o s e e c o n d iç õ e s d o s p a c ie n te s , p a r a v e rific a ç ã o d o e fe ito d a d r o g a s o b r e o s p a r â m e tr o s e s tu d a d o s .
A s a m o s tr a s s a n g u ín e a s f o ra m c o lh id a s c o m o p a c ie n te e m e s ta d o d e je ju m , a n te s d o tr a t a m e n to . U m a s e g u n d a e te rc e ir a a m o s tr a s f o ra m ta m b é m o b tid a s n o q u a r to e o ita v o d ia s a p ó s a m e d ic a ç ã o a n ti- m a lá r ic a , p a r a a r e a liz a ç ã o d o s s e g u in te s e x a m e s: h e m a tó c r i to (m ic ro ); á c id o fó lic o s ê ric o 8; á c i d o fó lic o e r itr o c ític o 3; e ín d ic e d e p a r a s ite m ia .
R ESU LTA DO S
P in to A V, P a iv a M C , M ilf o n t M D A , C h ia m in i Z , F e r re ir a C M L , P r a ta A , S a n to s J B , S a n to s F A A . M e ta b o lis m o d o á c id o f ó li c o na m a lá ria . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 1 6 :1 0 7 -1 1 1 , A b r - J u n , 1983
T a b e la 1 — M é d ia , d e s v io e a m p litu d e d o s va lo re s d e h e m a tó c r ito ( H T O ) , á c id o J ó lic o s é r ic o ( A F - S ) e á-cid o f ó l i c o e r itr o c ític o ( A F - E ) d o g r u p o d e c o n tr o le (2 7 c a s o s j
X D P A
H T O 39,6 3,8 32 — 45
A F — S ( n g /m l) 8,5 5,3 4 ,4 — 26
A F — E ( n g /m l) 352 132 133 — 62 7
O e fe ito d a m e d ic a ç ã o s o b r e o s n ív e is d e h e m a - ta n te . O s r e s u lta d o s o b tid o s a n te s d a m e d ic a ç ã o e tó c r ito , á c id o fó lic o s é ric o e á c id o fó lic o e r itr o c í- q u a t r o d ia s a p ó s , se o b s e r v a m n a T a b e la 2. tric o , n o s 5 in d iv íd u o s c o n tr o le s , n ã o fo i im p o r
-T a b e la 2 — R e s u lta d o s d e h e m a tó c r ito ( H T O ) , á c id o f ó l i c o s é ric o ( A F—S ) e á c id o f ó l i c o e r itr o c ític o ( A F — E) , d o s 5 in d iv íd u o s c o n tr o le s a n te s ( A I ) e 4 d ia s a p ó s ( A 2 ) a a d m in is tr a ç ã o d a m e flo -qu ina.
H T O A F — S A F — E
A i A 2 A i A 2 A , A 2
O F C 48 48 8 ,6 6 ,2 5 15 48 5
J L C 4 4 45 9 ,3 8,1 4 8 8 4 7 0
D F S 4 6 4 7 14,0 — 6 9 6 —
H S 43 4 4 9 ,7 8,7 345 352
P in to A V, P a iv a M C , M ilf o n t M D A , C h ia m in i Z , F e r re ir a C M L , P r a ta A , S a n to s J B , S a n to s F A A . M e ta b o lis m o d o á c id o f ó li c o n a m a lá r ia . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 1 6 :1 0 7 -1 1 1 , A b r - J u n , 1983
T a b e la 3 — M é d ia d e s v io p a d r ã o e a m p litu d e d o s v a lo re s d e h e m a tó c r ito n a s a m o s tr a s se r ia d a s d o s p a c ie n te s , a n te s ( A l ) d o tr a ta m e n to e 4 ( A 2 ) e 8 ( A 3 ) d ia s ap ós.
X D P A
A i 41 7 30 — 50
A l 39 6 28 — 49
A 3 39 4 ,7 31 — 49
C
O
<
N
II P < 0 . 0 5 ( A l ^ A 2)
A s v a riá v e is h e m a tó c r i to , á c id o fó lic o s ê ric o e á- c id o fó lic o e r itr o c ític o , a p r e s e n ta r a m d is t r ib u i ç ã o n o r m a l n a s c o n ta g e n s r e a liz a d a s a n te s d o t r a t a m e n to , 4 d ia s a p ó s e 8 d ia s a p ó s . N a a p r e c ia ç ã o d a s d if e r e n ç a s e n tr e a s a m o s tr a s , a p lic o u - s e o te s te d e “ t — p a r e a d o ” , já q u e a s tr ê s a m o s tr a s p a r a c a d a v a r iá v e l f o r a m o b tid a s a p a r t i r d o s m e s m o s p a c ie n te s .
A d im in u iç ã o d o h e m a tó c r i to n o s p r im e ir o s 4 d ia s , c o m r e la ç ã o a o s v a lo r e s in ic ia is , é e s ta tis tic a m e n te s ig n ific a tiv a , c o m o d e m o n s tr a d o p e lo te s te “ t ” d e a m o s tr a s c o r r e la c io n a d a s ( t = 2 .4 3 ), P < 0 .0 5 .
S e c o n s id e r a r m o s 36% o m ín im o d e n o r m a lid a d e p a r a o h e m a tó c r ito , v a m o s c o n s t a t a r q u e a a n e m ia e s ta v a p r e s e n te e m 26% d o s p a c ie n te s (7 c a sos) a n te s d o tr a ta m e n to , em 33% d o s p a c ie n te s n o q u a r t o d ia a p ó s o t r a t a m e n t o ( 9 c a s o s ) e em 22% d o s p a c ie n te s n o o ita v o d ia a p ó s a m e d ic a ç ã o (6 c a s o s ). N o g r u p o c o n tr o l e a p e n a s 3 in d iv íd u o s a p r e s e n ta v a m h e m a tó c r ito a b a ix o d e 36% .
C o m r e la ç ã o a o á c id o f ó lic o s ê ric o , 21% d o s p a c ie n te s a p r e s e n ta v a m v a lo re s m e n o re s q u e 3,5 n g / m l d e s o r o . N o g r u p o c o n tr o l e o s v a lo re s d e s ta v ita m in a f o r a m m a is e le v a d o s . E s te s d a d o s in d i c a m q u e o in d iv íd u o p a r a s i ta d o c o m P. fa lc ip a r u m
a p r e s e n ta u m a d im in u iç ã o d o s f o la to s n o s o ro . ( T a b e la 4).
T a b e la 4 — I n c id ê n c ia d e c ifr a s s u b n o r m a is d e á c id o f ó l i c o n o s p a c ie n te s e n o g r u p o d e c o n tr o le .
^ 3 , 5 n g / m l ^ 5 . 0 n g / m l
%
%
P a c ie n te s (2 4 c a s o s ) 21 42
P in to A V, P a iv a M C , M i l f o n t M D B , C h ia r in i L , F e r r e ir a C M L , P r a ta A , S a n t o s J B , S a n t o s F A A . M e ta b o l i s m o d o á c id o f ó l i c o n a m a lá ria . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 1 6 :1 0 7 -1 1 1 , A b r - J u n , 19 83
N a ta b e la 5 se o b s e r v a a m é d ia , o d e s v io p a d r ã o fó lic o n a s 3 a m o s t r a s d e s o r o d o s p a c ie n te s , e a a m p litu d e d o s r e s u lt a d o s d a d o s a g e m d o á c id o
T a b e la 5 — M é d ia , d e s v io p a d r ã o e a m p litu d e d o á c id o f ó l i c o s é r ic o n a s a m o s tr a s s e r ia d a s d e 2 4 p a c ie n te s , a n te s ( A l ) e 4 d ia s ( A 2 ) e 8 d ia s ( A 3 ) a p ó s a a d m in is tr a ç ã o d a m e flo q u ím ic a .
X D P
6
4 3,2
3,7 1,9
0,8
2 ,4 — 15,8 1,9 - 9 ,2
2,1 — 5 ,0
D o s 24 c a s o s e m q u e d e te r m in a m o s o á c id o f ó li c o in tr a - e r itr o c ític o , e s te se a p r e s e n to u s u b n o r m a l em a p e n a s 2 c a s o s , o u se ja , a p r im e ir a a m o s t r a d e u m p a c ie n te c o m 128 n g / m l d e G .V . e a s e g u n d a e te rc e ir a a m o s tr a s d e o u t r o p a c ie n te c o m v a lo r e s d e 147 e 140 n g / m l d e G .V ., r e s p e c tiv a m e n te . O s v a
lo r e s c o n s id e r a d o s n o r m a i s e s tã o c o m p r e e n d id o s e n t r e 180 e 6 0 0 n g /m l .
A m é d ia , o d e s v io p a d r ã o e a a m p litu d e d o s v a lo re s d e á c id o f ó lic o e r itr o c ític o s e s tã o n a T a b e la
6
.T a b e la 6 — M é d ia , d e s v io p a d r ã o e a m p litu d e d o s v a lo re s d e á c id o f ó l i c o e r itr o c ític o ( n g / m l ) a n te s ( A l ) e 4 d i a s ( A 2 ) e 8 d ia s ( A í ) a p ó s a a d m in is tr a ç ã o d a m e flo q u in a .
X D P A
A 1 ( 2 4 c a s o s ) 3 62 113 221 — 595
A 2 (1 4 c a s o s ) 3 5 6 129 147 — 705
A 3 (1 4 c a s o s ) 4 0 2 2 1 4 140 — 1.00 0
O te s te d e c o r r e la ç ã o lin e a r , a p l ic a d o e n t r e a s v a riá v e is á c id o f ó lic o s o r o , á c id o f ó lic o e r itr o c ític o e h e m a tó c r ito a p r e s e n to u o s ín d ic e s d e c o r r e la ç ã o e s p e c ific a d o s n a T a b e la 7.
T a b e la 7 — ín d ic e s d e c o r r e la ç ã o e n tr e va riá ve is: á-cid o f ó l i c o s é r ic o (A F - S ) x á c id o f ó l i c o
O ín d ic e d e c o r r e la ç ã o d o á c id o fó lic o d o s o r o x á c id o f ó lic o e r itr o c ític o , a i n d a q u e b a ix o ( r = 0 .3 6 6 ), m o s t r o u s e r s ig n if ic a t iv a m e n te d if e r e n t e de “ z e r o ” , c o m u m v a l o r t = 1.845 e p « 0 .0 5 , p a r a 22 g r a u s d e lib e r d a d e .
P in to A V , P a iv a M C , M ilfo n t M D B , C h ia r in i L . F e r re ir a C M L . P r a ta A . S a n to s J B . S a n to s F A A . M e ta b o lis m o d o á c id o J ó lic o na m a lá ria . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 1 6 :1 0 7 -1 1 1 , A b r - J u n , 1983
D I S C U S S Ã O S U M M A R Y
A d im in u iç ã o d o h e m a tó c r i to n o s p r im e ir o s q u a tr o d ia s a p ó s o in íc io d o tr a t a m e n to d a m a lá r ia re fle te u m e s ta d o d e h e m ó lis e p r ó p r i o d a d o e n ç a , u m a vez q u e a té o te rc e ir o d ia a in d a e r a m d e te c ta d o s p a r a s ito s n o s a n g u e .
O s p a c ie n te s a f e ta d o s d e m a lá r ia p e lo P la s m o d iu m fa lc ip a r u m a p r e s e n ta r a m v a lo re s d e á c id o fó lic o s ê ric o c o m n ív e is s u b n o r m a is em u m a a lta p e r c e n ta g e m d e c a s o s (42 % ). M a s e s te s v a lo re s p o d e m n ã o s ig n ific a r u m e s ta d o d e d e fic iê n c ia n o m e ta b ó lito , p o is e n c o n tr a m o s á c id o fó lic o e r i tr o c ític o d e n t r o d o s lim ite s n o r m a is 2. T a l d im i n u iç ã o p o d e r ia a n te s s ig n ific a r u m a m o b iliz a ç ã o d o á c id o fó lic o s ê ric o p e la e r itr o p o ie s e d e c o m p e n s a ç ã o 7, j á q u e ele n ã o se a lte r a s ig n ific a tiv a m e n te p e lo s n ív e is d e M e f lo q u in a n o s o r o .
S a b e n d o - s e q u e o s g ló b u lo s v e r m e lh o s c o n s ti tu e m o te c id o m a is ric o em f o la to s n o o r g a n is m o 2 e q u e o p la s m ó d io p a r a s i t a p r in c ip a lm e n te e s ta c é lu la , q u e s tio n a m o s se o p a r a s ito n ã o s e ria u m c o n s u m id o r d e f o la to s d o g ló b u lo v e rm e lh o . T o n g ' o b s e rv o u q u e a a s s o c ia ç ã o d e á c id o fó lic o a d r o g a s a n tim a lá r ic a s p o d e e v ita r o d e s e n v o lv im e n to d a m e g a lo b la s to s e n a s c é lu la s d o h o s p e d e ir o . Isto , n o e n ta n to , n ã o im p e d e o e fe ito a n tip a r a s i- tá r io . A s s im , ele s u g e re q u e o s c o f a to r e s e n z im á ti c o s h u m a n o s n ã o s e ja m u tiliz a d o s p e lo p a r a s ito . O s n o s s o s r e s u lta d o s p a r e c e m a p o i a r e s ta a s s e r ti v a, p o is e n c o n tr a m o s v a lo re s d e á c id o fó lic o in tr a - e r itr o c ític o n o r m a is n o s in d iv íd u o s p a r a s ita d o s a n te s e a p ó s o tr a t a m e n to . N o e n t a n to , o n ú m e r o d e g ló b u lo s v e r m e lh o s p a r a s ita d o s p o r m m 3 é m u i to p e q u e n o em r e la ç ã o a o n ú m e r o d e g ló b u lo s v e r m e lh o s to ta is c o n t id o s e m u m m ilím e tr o c ú b ic o d e s a n g u e ( 1 2 .6 3 6 /4 .3 2 0 .0 0 0 /m m ’ em n o s s o e s tu d o ). T a l f a to n ã o n o s p e r m ite a f a s ta r a p o s s ib ilid a d e d e o p a r a s ito in te r f e r ir s o m e n te c o m o á c id o fó lic o e- r itr o c ític o d o g ló b u lo p a r a s i ta d o e e s ta in te r f e r ê n c ia se r d ilu íd a e, p o r ta n t o , m a s c a r a d a p e la g r a n d e q u a n t id a d e d e g ló b u lo s v e r m e lh o s n ã o p a r a s i ta d o s.
T h e s tu d y o f 2 7 p a tie n ts w ith m a la r ia c a u s e d b y P la s m o d iu m fa lc ip a r u m c o m p a r e d w ith n o r m a l C on tr o ls, sh o w e d : a ) lo w e r s e r u m f o l a t e le veis in th e g r o u p o f p a tie n ts ; b ) a d r o p in th e s e r u m f o l a t e leveis d u r in g th e f i r s t e ig h t d a y s o f tr e a tm e n t, in te r p r e te d a s d u e to th e f o l a t e m o b ilis a tio n b y th e in c r e m e n t o f e r y th r o p o ie s is ; c) n o r m a l e r y th r o c y te f o l a t e leveis.
K e y w o rd s : S e r u m fo la te . E r y th r o c y te fo la te . M a lá r ia .
R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S
1. F e r o n e , R . F o l a t e m e t a b o l i s m in m a l a r i a . B u lle tin o f W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n 55 : 2 9 1 - 2 9 8 , 19 7 7 . 2 . H o f f b r a n d A V , B e v e r ly F A ; N e w c o m b e B , M o l l i n
D L . M e t h o d o f a s s a y o f r e d c e ll f o l a t e a c t i v i t y a n d t h e v a l u e o f t h e a s s a y a s a t e s t f o r f o l a t e d e f ic ie n c y . J o u r n a l o f C l i n i c a i P a t h o l o g y 19: 1 7 -2 8 , 19 66.
3 . P l a t z e r E G . M e t a b o l i s m o f t e t r a h i d r o f o l a t e in P l a s m o d i u m l o p h u r a e a n d d u c k l i n g e r y t h r o c y t e . T r a n s a c - t i o n o f t h e N e w Y o r k A c a d e m y o f S c ie n c e s , s e r ie s I I , 3 4 : 2 0 0 - 2 0 7 , 1 9 7 2 .
4 . P e t e r s W . C h e m o t h e r a p y a n d d r u g r e s i s t e n c e in m a l a r i a . L o n d o n A c a d e m i c P r e s s . 19 7 0 .
5 . T h o m p s o n P E , W e b e l L M . A n t i m a l a r i a l a g e n ts . C h e m o t h e r a p y a n d P h a r m a c o l o g y . N e w Y o r k A c a d e m ic P r e s s , 1 9 7 2 .
6 . T o n g M J , S t r i c k l a n d T , V o t t e r i B A , G u n n i n g J J . S u p - p l e m e n t a l f o l a t e s in t h e t h e r a p y o f P l a s m o d i u m f a lc i p a r u m m a l a r i a . J o u r n a l o f A m e r i c a n M e d i c a i A s s o - c i a t i o n , 2 1 4 : 2 3 3 0 - 2 3 3 3 , 1 9 7 0 .
7 . V a z P i n t o A , T o r r a s V , F i g u e r o a S a n d o v a l J F , R o m e - r o F , L a b a r d i n i M e n d e z J R , C ó r d o v a M S . Á c i d o f ó lic o , v i t a m i n a B 12 y e r i t r o p o y e s i s . S a n g r e , 2 0 : 184- 1 9 6 , 1 9 75 .
8 . W a t e r s A H , M o l l i n D L . S t u d i e s o n t h e f o lie a c i d a c t i v i t y o f h u m a n s e r u m . J o u r n a l o f C l i n i c a i P a t h o l o g y 14: 3 3 5 - 3 4 4 , 1 9 6 1 .
