Deficiência de vitamina D na gravidez e o seu impacto sobre o feto, o recém-nascido e na infância.

(1)

www.rpped.com.br

REVISTA

PAULISTA

DE

PEDIATRIA

ARTIGO

DE

REVISÃO

Deficiência

de

vitamina

D

na

gravidez

e

o

seu

impacto

sobre

o

feto,

o

recém-nascido

e

na

infância

Marilyn

Urrutia-Pereira

a,∗

_e

_Dirceu

_Solé

b

a_Pontificia_Universidade_Católica_do_Rio_Grande_do_Sul_(PUC-RS),_Porto_Alegre,_RS,_Brasil b_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(UNIFESP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

Recebidoem24dejaneirode2014;aceitoem9demaiode2014 DisponívelnaInternetem7defevereirode2015

PALAVRAS-CHAVE VitaminaD; Gestac¸ão; Lactac¸ão; Feto;

Recém-nascido; Crianc¸a;

Programac¸ãofetal

Resumo

Objetivo: DeficiênciadevitaminaD(DVD)nasgestanteseseusfilhoséproblemadesaúde,com

consequênciasgravesàsaúdedeambos.Assim,estarevisãovisoureavaliaramagnitudeeas consequênciasdaDVDnagestação,lactaçãoeinfância,fatoresderiscoassociados,métodos deprevenção,alémdeexplorarosmecanismosepigenéticosnavidafetalcapazesdeexplicar benefíciosnão-esqueléticosdavitaminaD(ViD).

Fontesdedados: Selecionaram-seartigosoriginais,derevisãoeconsensoscomnívelelevado

deevidência paradecisõesclínicas relacionadasàDVDnasaúdedasgestantes eseusfilhos eartigossobresuaaçãosobreosmecanismosepigenéticosdaprogramaçãofetaldedoenças crônicasnavidaadulta,publicadosnoPubMednosúltimos20anos,empregando-seVitDstatus, eemcombinaçãocomPregnancy,Offspringhealth,ChildoutcomeseProgramming.

Síntesedosdados: Abordou-se fisiologia, metabolismo, fatores de risco para a DVD e

implicações nagravidez,lactaçãoeinfância, concentração decortepara definirDVD, vari-abilidadedemétodosnasuadetecção,recomendaçõessobreareposiçãodeViDnasgestantes, norecém-nascidoenacriança,bemcomosobreterasinfluênciasepigenéticasdaViD.

Conclusões: DVDéfrequenteentregestantesdealtoriscoeseusfilhos.Monitorar

rotineira-menteosníveisséricosde25(OH)D3noperíodoantenataléimperativo.Medidaspreventivas

precocesdevemserinstituídasàmenorsuspeitadeDVDnagestante,parareduzirmorbidades duranteagestac¸ãoealactac¸ão,bemcomoseuposteriorimpactosobreofeto,orecém-nascido enainfância.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:urrutiamarilyn@gmail.com(M.Urrutia-Pereira).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.05.004

(2)

KEYWORDS VitaminD; Pregnancy; Lactation; Fetus; Newborn; Children;

Fetalprogramming

VitaminDdeficiencyinpregnancyanditsimpactonthefetus,thenewbornandin childhood

Abstract

Objective: VitaminDdeficiency(VDD)inpregnantwomenandtheirchildrenisanimportant

healthproblemwithsevereconsequencesforthehealthofboth.Thus,theobjectivesofthis reviewweretoreassessthemagnitudeandconsequencesofVDDduringpregnancy,lactation andinfancy,associatedriskfactors,preventionmethods,andtoexploreepigeneticmechanisms inearlyfetallifecapableofexplainingmanyofthenon-skeletalbenefitsofvitaminD(ViD).

Datasource:Original andreview articles, andconsensus documentswith elevated levelof

evidenceforVDD-relatedclinicaldecisionsonthehealthofpregnantwomenandtheirchildren, aswellasarticlesontheinfluenceofViDonepigeneticmechanismsoffetalprogrammingof chronicdiseasesinadulthoodwereselectedamongarticlespublishedonPubMedoverthelast 20years,usingthesearchtermVitDstatus,incombinationwithPregnancy,Offspringhealth,

Childoutcomes,andProgramming.

Datasynthesis: Thefollowingitemswereanalyzed:ViDphysiologyandmetabolism,riskfactors

forVDDandimplicationsinpregnancy,lactationandinfancy,concentrationcutofftodefineVDD, thevariabilityofmethodsforVDDdetection,recommendationsonViDreplacementinpregnant women,thenewbornandthechild,andtheepigeneticinfluenceofViD.

Conclusions: VDDisacommonconditionamonghigh-riskpregnantwomenandtheirchildren.

Theroutinemonitoringofserum25(OH)D3levelsinantenatalperiodismandatory.Early

preven-tivemeasuresshouldbetakenattheslightestsuspicionofVDDinpregnantwomen,toreduce morbidityduringpregnancyandlactation,aswellasitssubsequentimpactonthefetus,the newbornandthechild.

Introduc

¸ão

AdeficiênciadevitaminaD(DVD)éapontadacomoum pro-blemadesaúdepúblicaemmuitospaíses,easgestantestêm sidoidentificadascomoumgrupodealtorisco,emquema prevalênciadeDVDoscilaentre20-40%.1

Apesardereconhecer-sequeasuplementaçãocom vita-minaD(ViD)éefetivanaprevençãodaDVD,muitascrianças nascemcomdeficiênciaoquegeraquestionamentos:como eporqueaDVDafetaagestação,ofetoeasaúdeo recém--nascido?2

Oaumentononúmerodeestudossobreestetemarevela resultados conflitantes sobre a associação entreos níveis de25(OH)Dnagravidezeosefeitosadversosparaasaúde maternaefetal,esqueléticose nãoesqueléticos(doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, diabete e certos tipos de câncer via ‘‘fetal imprinting’’).3 _Assim, _é opor-tuno rever a DVD nas mães e seusfilhos para que sejam implantadasestratégias nasuaprevenção nagestação,na lactação,comointuitodeevitarseuimpactosobreofeto, orecém-nascidoenainfância,visandoumapossívelredução no desenvolvimento futuro de doenças crônicas na idade adulta.

Método

Paraaselec¸ãodosartigosempregadosnapresenterevisão, foiutilizadaabasededadosdoPubMed,avaliando-secomo período de busca os últimos 20 anos. Foram empregados

os seguintes termos de busca: VitD status isoladoe em combinação com ostermos: Pregnancy, Offspring health, Childoutcomes,Programming.Entreostrabalhos encontra-dosforamexcluídososderelatodecaso,osdeintervenção sem randomização, sendo selecionados artigos originais, artigosderevisãoeconsensoscomnívelelevadode evidên-ciaparadecisõesclínicasrelacionadasàDVDnasaúdedas gestanteseseusfilhos.Selecionaram-setambémosartigos que avaliarama influência daViD nos mecanismos epige-néticosdaprogramaçãofetaldedoenças crônicas navida adulta, focalizando-senos mais recentes. Osartigos mais relevantessegundoosobjetivosdapresenterevisãoforam osescolhidos.

Fisiologia

e

metabolismo

da

vitamina

D

Paraoserhumano,existem duasfontesdeViD.Uma exó-gena fornecida pela dieta sob a forma de vitamina D2 e

D3.Naproduc¸ão endógena,o colecalciferol(D3),principal

fonte deViD, é sintetizadona pele poração da radiação ultravioletaB(UVB)pelafotolisedo7---dehidrocolesterole transformaçãoemvitaminaD3.Aexposiçãosuficienteàluz

solarouradiac¸ãoUVBéadeaté18UI/cm2_em₃_horas._Este

processotranscorreemduasetapas:aprimeiraacontecenos estratosprofundosdadermeeconsistena fotoconversão do7-dehidrocolesterolempré-vitaminaDoupré-calciferol (fig.1).4

(3)

Radiação solar UVB

Fotoprotetores inativos

Célula gordurosa

25 Hidroxilase vitamina D

Fígado

1 Hidroxilase

Rim

Radiação solar UVB

(290-315 nm)

Calor Previtamina D₃

Vitamina D₃

Vitamina D Quilomicrons

Circulação

25 (OH)D Principal metabolito circulante

Fósforo, cálcio, FGF 23 e outros fatores

+/-Osteoblasto

Osso

Osteoclasto

Calcificação

Hormônio Paratireoideo

Absorção Intestinal cálcio

Cálcio e fósforo séricos

Paratireoide

24 Hidroxilase

Ácido calcitroico

Bile

Excreção

Ca2+_{e HPO} 42–

1,25 (OH)2D

7-Dehidrocolesterol

Pele

Dieta

–

+ – +

Figura1 SínteseemetabolismodavitaminaDassimcomosuaac¸ãonaregulac¸ãodosníveis decálcio,fósforoemetabolismo ósseo.8

UVB,raiosultravioletaB;25(OH)D,25-hidroxivitaminaD;1,25(OH)2D,1,25-di-hidroxivitaminaD;FGF-23,fatordecrescimentode fibroblastos23;Ca2+_,_ions_cálcio;_HPO

42---,íonsfósforo.

transforma lenta e progressivamente em vitamina D3 que temaltaafinidadepelaproteínatransportadoradeViD(DBP) ea pré-vitaminaD, commenor afinidadedeligac¸ão, per-manece na pele.4 _Ao _chegar _à _rede _capilar _cutânea, _a ViDé transportadaaofígado, unidaàDBP,onde iniciasua transformac¸ãometabólica.4

Os dois tipos de ViD sofrem processamentos comple-xos para serem metabolicamente ativos.5 _Inicialmente _o pré-hormônio sofre hidroxilac¸ão no fígado, no carbono 25porac¸ãoda25-vitaminaD1␣-hidroxilase(1-OHase),que compõeum sistemaenzimático dependentedo citocromo P-450(CYP27B) presente nas mitocôndrias e microssomas

(4)

Comoa25(OH)Dpossuibaixaatividadebiológica,é trans-portadaaorimondesofreasegundahidroxilac¸ão, obtendo--se asformas ativas: o calcitriol (1␣-dihidroxivitamina D) (1,25(OH)2D) e a 24,25 dihidroxivitamina D (24,25(OH)2D) pelaac¸ãorespectivadasenzimas1-OHaseeda24-vitamina D-hidroxilase (24-OHase), presentes nas mitocôndrias das célulasdotúbulocontornadoproximal.5

ADBPea25(OH)Dsãofiltradaspelogloméruloe absor-vidas no túbulo proximal por receptores de lipoproteína debaixadensidade,queregulamacaptac¸ãodocomplexo 25(OH)D-DBP dentro das células do tubo e a posterior hidroxilac¸ãoa1,25(OH)2D.4

A1-OHaseéencontradatambémemoutrostecidosque expressamreceptoresdeViD,comoplacenta,cólon,células mononuclearesativadaseosteoblastosquepoderiam produ-zir1,25(OH)2Dcomfunc¸ãolocalautócrinaouparácrina.6

Numerosos fatores regulam os níveis de 1,25(OH)2D: a 1-OHase cujahidroxilac¸ão é ativada pelo paratohormônio (PTH)e acalcitonina,e é inibidapelosníveis plasmáticos decálcio,fósforoedaprópria1,25(OH)2Dcujavidamédia éde15dias.6

A concentração sanguínea de fósforo atua de forma direta,semintervençãodoPTH,ahipofosfatemiaaumenta aproduçãode1,25(OH)2D.

Assim, além da principal ac¸ão da ViD em manter os níveisfisiológicosdecálcioefósforocapazesdepermitiro

metabolismo, a transmissão neuromuscular e a minerali-zação óssea, tem sido descrita a presença de receptores deViDnoosso,medula óssea, cartilagem, folículopiloso, tecidoadiposo, suprarrenal,cérebro, estômago, intestino delgado, túbulo renal distal, colon, pâncreas (células B), fígado,pulmão,músculo,linfócitosBeTativados,coração, célulasdomúsculoliso vascular,gônadas, próstata,retina timo e tireoides, o que reforçam funções tão diversas e importantes para a ViD (fig. 2).5 _A _figura ₃ _resume _os mecanismos envolvidos no controle dos níveis séricos de cálcioefósforo.7

Fatores

de

risco

para

deficiência

de

vitamina

D

AprincipalfontedeViDparacriançaseadultoséaexposição à luz natural, portanto a principal causa da DVD é a diminuiçãodasuaproduçãoendógena.Qualquerfatorque afeteatransmissãodaradiaçãoUVBouinterfiracomasua penetraçãonapeledeterminaráadiminuiçãode25(OH)D.4

• Usodeprotetor solarcomfatordeprotec¸ão30reduza síntesedeViDnapele,acimade95%.

• Pessoascompelemaisescuratêmumaproteçãonatural aosol,poisamelaninaabsorvearadiaçãoUVBe neces-sitamdeumtempodeexposiçãosolar3a5vezesmaior

Macrófago/ Monócito

Imunidade inata

Paratireoides Concentração sérica_{25 OHD >30ng/mL}

Mama, colon, Próstata, etc..

Pâncreas

Fígado Imunomodulação

Rim

Aumento 1-OHase

Linfócito T

ativado Regulaçãocitocinas

Síntese imunoglobulinas

Aumenta insulina

Controle glicemia Regulação do PTH

Regulação da pressão sanguínea

Aumento p21 e p27

Inibe angiogênese Induz apoptose Linfócito B

ativado

1-OHase

Redução renina 1-OHase

Diminui PTH

24-OHase

Ácido calcitrônico 1,25 (OH)2D

1,25 (OH)2D

1,25 (OH)₂D

VDR-RXR

Figura2 Func¸õesnãoesqueléticasda1,25-dihidroxivitaminaD.AdaptadodeHolickMFetal.8

(5)

↑ _atividade

1-α-hidroxilase

↑ _calcitriol _↑_{de Ca}2+

↑ PO43–

↑ _{de Ca}2+

↓ PO43–

↑ _{de Ca}2+

PO43– normal

↓ reabsorção

PO43– renal

↑ _turnover

ósseo Efeitos no

metabolismo vitamina D

Efeitos no osso

Absorção intestinal

↑ _{de Ca}2+ _{e PO}

43–

Efeitos na função renal

↑ _reabsorção

de Ca2+_renal

↓ _Ca2+

↑ _{secreção de PTH}

Figura3 Mecanismosregulatóriosdosníveisséricosdecálcio efósforo.AdaptadodeRossACetal.7

PTH, hormônio daparatireoide; Ca2+_, _íon _cálcio; _PO 43---, íons fosfato;↑,aumento;↓,reduc¸ão.

parasintetizaramesmaquantidadedeViDqueasdepele clara.

• O envelhecimento da pele e a idade diminuem a capacidadecutâneadaproduc¸ãodaViD,pormenor dis-ponibilidadede7-dehidrocolesterol.

• Osdanosnapelecomoqueimaduradiminuemaproduc¸ão deViD.

• A contaminac¸ão atmosférica e a nebulosidade podem atuarcomofiltrosolar.

• Aestac¸ãodoanoe,ahoradodiainfluidramaticamente naproduc¸ãocutâneadeViD.

AsegundacausaéaingestãoreduzidadeViD,pois pou-cosalimentoscontémquantidadeselevadasdeViD(peixes azuis,gema deovo). Oaumentodaingestão de ViDpode ser com produtos fortificados como os derivados lácteos, emboraaquantidadedeViDnelespresentepodeser insufi-cienteparaumestadoadequadodeViD.8

Aobesidadetambémpodeassociar-seàDVD,poisaViD, lipossolúvel, é sequestrada pela gordura corporal. Outro fatoréamáabsorçãodegorduras,comoocorrecomoouso dequelantesdosácidosbiliares(colestiramina),nafibrose cística,nadoençacelíaca,nadoençadeCrohn,entreoutras etc...8_Além_disso,_medicamentos_{anticonvulsivantes,} glico-corticoides,eparatratamentoparaHIVporaumentarema expressãohepáticadocitocromoP-450eocatabolismode 25(OH)D. Nainsuficiência hepática grave, doença crônica granulomatosa, alguns linfomas e no hipoparatireoidismo primário, os pacientes têm o metabolismo de 25(OH)D a 1,25(OH)2DaumentadoeassimaltoriscodeDVD.8

Deficiência

de

vitamina

D

na

gravidez

e

programac

¸ão

fetal

Durante avida fetalostecidos e órgãosdo corpopassam por períodos críticos de desenvolvimento que coincidem com fasesde rápidadivisão celular.9 _A_programac_¸ão_fetal éumprocessopeloqualumestímuloouinsulto,duranteum determinado período dedesenvolvimento teriaefeitos ao longodavida,10_esse_termo_é_usado_para_descrever_os meca-nismosquedeterminamaadaptaçãofetalaessasmudanças queacompanhamainteraçãogene-ambientedurante perío-dosespecíficosdodesenvolvimentofetal.9

Demonstra-seque exposiçõesambientaise nutricionais durante esses períodos sensíveis da vida podem influen-ciaro crescimentofetale o desenvolvimentodasfunções fisiológicas de órgãos e sistemas. Alterações permanen-tes em muitos processos fisiológicos dessa programação podem modificar os padrões de expressão de genes com influências sobre fenótipos e funções (mecanismos epigenéticos).11

Assim, quanto mais próximas da fertilização essas modificações acontecerem, maior o potencial para que alterações epigenéticas e sua correspondência no recém--nascido ocorram em resposta a alterações ambientais. Essas mudanças na placenta/embrião/feto fornecem uma explicação plausível para o conceito da origem fetal das doençasnoadulto.12

Reconhece-se hoje que a nutrição no início da vida e outrosfatoresambientaisdesempenhamumpapel-chavena patogêneseenapredisposiçãodedoenças,queparecemse propagarageraçõessubsequentes.Asmodificações epige-néticasestabelecemumaligaçãocomoestadonutricional durante períodos críticos dodesenvolvimentoe provocam mudanças naexpressãogênicaquepodemlevarao desen-volvimentodefenótiposdedoenças.13

Evidênciasrecentes apontam que osnutrientes podem modificaraprogramaçãoimunológicaemetabólicadurante períodos sensíveis do desenvolvimento fetal e pós-natal. Assim, padrões modernos de dieta poderiam aumentar o risco de desregulação imunológica e metabólica associ-ado ao incremento de uma ampla gama de doenças não comunicáveis.11 _Entre _esses _nutrientes _destaca-se _a _ViD, cujos efeitos sobre a programação fetal e a regulação dos genes poderiam explicar porque ela tem sido rela-cionada a tantos benefícios para a saúde ao longo da vida.8,14,15

Parece haver uma janela de desenvolvimento pre-coce na vida que pode moldar a natureza da resposta imunológica na vida adulta, assim eventos precoces na vida que predispõem os indivíduos a doenc¸as pulmona-res crônicas, não estariam limitados somente ao período pós-natal, evidências indicam que existem efeitos intrau-terinos como o tabagismo materno, a dieta, a ViD, que influenciam nodesenvolvimento do pulmão e o posterior desenvolvimento de asma e doenc¸a pulmonar obstrutiva crônica.16,17

(6)

suscetibilidade individual para uma ampla gama de doenças.13 _Embora _essas _mudanc_¸as _{epigenéticas} _parec_¸am serpotencialmentereversíveis,poucosesabeaindasobre a velocidade e a extensão das melhorias em resposta às modificações positivas doambiente, incluindo a nutrição, assimcomoaindasedesconheceoquantoelassão depen-dentes da duração da exposição a um meio ambiente maternodeficiente.18

Assim,pode-seobservarque,apesardetodo essenovo leque de informações, a nutrição materna tem recebido poucaatençãonocontexto deimplantaçãodemetas efe-tivasdeprevenção(MDG,MillenniumDevelopmentGoals). Istopoderiaseratribuídoàfaltadeumabasesólidaeforte para justificar o enorme esforço necessário para aprimo-rar o estado nutricional de todas as mulheres em idade reprodutiva.19 _Elucidar_o _verdadeiro _papel _da_epigenética nutricional13,14 _na _programac_¸ão _fetal _das _mulheres grávi-das,especialmenteaquelascomDVD,permitiriaautilização demedidasdeprevençãoeficazesdestinadasamelhorara saúdematernaefetaleevitarodesenvolvimentodefuturas doençascrônicas.

Metabolismo

da

vitamina

D

e

cálcio

na

gravidez

Durante a gravidez e a lactação, ocorrem mudanças sig-nificativasno metabolismodo cálcio e ViDparaprover as necessidadesdaquelenamineralizaçãoósseafetal.No pri-meiro trimestre, o feto acumula 2-3mg/dia de cálcio no esqueleto,quedobranoúltimotrimestre.1

Agestante seadaptaàsnecessidadesfetaise aumenta a absorção de cálcio no início da gravidez, atingindo um nível máximo no último trimestre.1 _A _{transferência} é contrabalançada pelo aumentoda absorção intestinale reduçãodaexcreçãourináriadecálcio.

Osníveisplasmáticosde1,25(OH)2Daumentamnoinício dagravidez,chegandoaomáximonoterceirotrimestre,e voltandoao normaldurantealactac¸ão.Oestímuloparao aumentodasíntesede 1,25(OH)2Dnãoé claro,porque os níveisdePHTnãomudamduranteagestac¸ão.1

Umestímulopotenteàtransferênciaplacentáriade cál-cioesínteseplacentáriadeViDéopeptídeorelacionadoao PTH(PHTrP),produzidonaparatireoidefetalenostecidos placentáriosequeaumentaasíntesedeViD.1_O_PTHrP_pode atingiracirculac¸ãomaternaeatuaatravésdoreceptorde PTH/PTHrPnorim enoosso, sendomediadordoaumento da1,25(OH)2Deauxiliandonaregulac¸ãodosníveisdecálcio edoPTHnagestante.1

Outrossinaisenvolvidosnessaregulaçãoincluema pro-lactinaeohormôniolactogenoplacentário,queaumentam aabsorçãointestinaldecálcio,diminuemaexcreção uriná-riadecálcioeestimulamaproduçãodePHTrPe1,25(OH)2D. Tambémoaumentodosníveissanguíneosmaternosde cal-citoninaeosteoproteginaprotegemoesqueletomaternoda reabsorçãoexcessivadecálcio.1

Alémdisso,durantealactação,hádeficiênciarelativade estrógenodecorrentedaelevaçãodosníveisdeprolactina, oquedeterminaareabsorçãoósseaeasupressãodosníveis dePHT.OsníveisdePHTrPestãoelevadoseatuamcomoum substitutodoPHT,continuandoaabsorçãodecálciourinário eareabsorçãoóssea.1

Implicac

¸ões

da

deficiência

de

vitamina

D

na

gestac

¸ão

Estudos recentes enfatizam a importância de papeis não clássicos da ViD na gestac¸ão e na placenta e relacionam a DVD na gravidez à: pré-eclampsia, resistência à insu-lina, diabete gestacional, vaginosebacteriana e aumento dafrequênciadepartocesáreo.20

AsuplementaçãocomViDreduzoriscodepré-eclampsia. Estudos em mulheres com pré-eclâmpsia têm demons-trado baixa excreção urinária de cálcio, níveis baixos cálcio ionizado, níveis altos de PTH e níveis baixos de 1,25(OH)2D.21 Documentou-se,também,relaçãoentreDVD materna(<50nmol/L) eaumentodoriscodediabete ges-tacional(OR:2,66;IC95%:1,01-7,02),22 _como_também_ser_a DVD fator de risco independente de vaginose bacteriana na gravidez.23 _Estudo _randomizado _e _controlado _recente demonstrouqueasuplementaçãocom4.000UI/ddurantea gravidez,associou-seàreduçãodoriscodemorbidades com-binadascomo: infecçõesmaternas, parto cesáreo e parto prematuro.21---24

Estudoprospectivodemonstrouseropartocesáreo qua-trovezesmaiscomumemmulherescomDVD(<37,5nmol/L) emcomparac¸ãoamulherescomvaloresnormais(OR:3,84; IC95%:1,71-8,62).25

Implicac

¸ões

da

deficiência

de

vitamina

D

na

lactac

¸ão

e

infância

Níveisadequados de ViD são tambémimportantes para a saúdedofetoedoRNeamineralizac¸ãodeficientedo esque-letoinuterodecorrentedaDVDpodemanifestar-se noRN por:raquitismocongênito,crâniotabesouosteopenia.1

ADVD maternaé umdosprincipais fatoresderiscode DVD na infância, pois,nas primeiras6-8 semanas devida osRNdependemdaViDtransferidapelaplacentanoútero materno.Essarelac¸ãoélinear26 _e_os_níveis_de_25(OH)D_do RNcorrespondema60-89%dosvaloresmaternos.2

Essesníveisdiminuemnaoitavasemana,e,portanto,os lactentesamamentadosexclusivamentetêmrisco elevado deDVD,poisoleitehumanotembaixaconcentraçãodeViD (aproximadamente20-60 IU/L; 1,5-3% do nível materno). Essaconcentraçãonãoésuficiente paramanter níveis óti-mosdeViD,sobretudoquandoaexposiçãosolarélimitada,27 podendoinduzirconvulsõesporhipocalcemiae miocardio-patiadilatada.1

Estudos observacionais demonstraram que os níveis baixos de ViD na gestac¸ão e a DVD na infância estão relacionados ao aumento de outras manifestac¸ões não esqueléticas,2 _como _a _maior _incidência _de_infecc_¸ões agu-dasdotrato respiratório inferior e sibilânciasrecorrentes nosprimeiroscincoanosdevida.28

Resultados contraditórios são observados com relac¸ão aoaumentodorisco dedasenfermidades alérgicas asma, eczema e rinite na DVD.29 _Entretanto, _estudo _de _coorte documentouaumentodeasmae eczemaentreascrianc¸as cujasmãestinhamníveisséricosaltosde25(OH)Ddurante agravidez.30

(7)

Estudo de coorte demonstrou que a suplementac¸ão com 2000UI/ddeViD,duranteoprimeiroanodevida, associou--se a reduc¸ão da incidência de diabete tipo I durante o seguimentode30anos.31

Esses resultados demostram a importância da manu-tenc¸ãodeníveisadequadosdeViDnavidafetalenos pri-meirosanosdevidaenainfância.

Deficiência,

insuficiência

e

suficiência

de

vitamina

D

Questiona-seopontodecorteparadefiniroestadodeViD embaseaosvaloresde25(OH)D.Atualmenteexistemdois critérios:

OComitêdoInstitutodeMedicina(IOM,EstadosUnidos)32 considera valores inferiores a 20ng/ml (50nmol/L) como indicadoresdeDVDsendo10ng/ml(25nmol/L)DVDgravee de10-19ng/ml (25-49nmol/L)insuficiência.Concentrações inferioresa10ng/mlassociam-searaquitismoe osteomalá-cia,emcriançaseadultos.Jáentre10-19ng/mlháaumento dareabsorçãoósseaeriscoelevadodehipoparatireoidismo secundário. Por isso a IOM recomenda uma concentração limite de 20 ng/ml como adequada para manter a saúde ósseaemtodasasidades.

AEndocrineSociety(EstadosUnidos)propõeaDVDcom

concentraçõesinferioresa20ng/mleainsuficiênciaàsentre 20-30ng/ml(50-75nnol/L).33_Na_prática_clínica_um_paciente terianível suficiente, quando a concentração de25(OH)D fossesuperior a30ng/ml. Numerososautores apoiamesta concentraçãodecorteparaasaúdemusculoesquelética e dometabolismomineral(prevençãodoraquitismoeda oste-omalácia,níveiselevadosdePTH,fraturasporosteoporose equedasempessoasmaisvelhas).34

As principais diferenc¸as entre a IOM32 _e _a _Endocrine

Society33 _estão_nos_pontos_finais_da_saúde_em_geral._A_IOM faz recomendac¸ões para garantir a saúde do esqueleto e sugerehaverfalta deevidênciasparaque recomendac¸ões dospossíveisbenefíciosnãoesqueléticosdaViDsejam fei-tas,considerandoqueosindivíduos comvaloresinferiores a20ng/mlnãosãodeficientes,jáque97%dossujeitoscom essesníveistêmumasaúdeósseaadequada.32

A Endrocrine Society33 _considera _que _os _níveis _séricos

superioresa30ng/mlproporcionammaioresbenefíciospara asaúdeemgeral,comparadoaosde20ng/mlequeasaúde doesqueletonãoestágarantidacomosvaloresinferioresa 30ng/ml,dadosapoiadosportrêssupostasobservac¸ões:

Aelevac¸ãodePTHtemumamesetaquandoo 25(OH)D séricoéigualoumaiorque30ng/ml.

Háreduc¸ãodoriscodefraturasnaspessoasmaiorescom níveisiguaisousuperioresa30ng/ml.

Aabsorc¸ãodocálcioémáximaparaosníveisséricosde 30ng/ml.

Método

de

detecc

¸ão

Asconcentraçõesséricasde25(OH)Dsãoomelhorindicador doestadodeViD.Entretanto,questõesmetodológicas limi-tamacomparaçãoentreosestudosassimcomoaadoçãode pontosdecorteparadefinirahipovitaminoseD.4

Diantedométodoempregadoé importante considerar--se: 1) O método quantifica o nível real de ViD? e se 2) Estesresultados sãoreprodutíveis ecomparáveis entre oslaboratórios?4

A Cromatografia Líquida Acoplada à Espectometria de Massas (LC-MS/MS) foi recomendada como o método pre-feridopeloNationalDietandNutricionSurvey.34_Em_linhas gerais,todososmétodosdisponíveissãoválidospara detec-tar DVD graves. Já para as moderadas, há risco de erro que pode ser diminuído considerando-se os valores de referência de cada laboratório, entretanto, para estu-dos de investigac¸ão, os métodos empregados devem ser padronizados.6

Recomendac

¸ões

SeaprincipalfontedeViDadvémdaexposic¸ãosolar,édifícil estabelecer-se requerimentos generalizados dasua inges-tão,especialmentepelasmuitasvariáveisassociadasàsua deficiência.6

Natabela1sãoapresentadasasdiferentesdosesdiárias recomendadasdeViD.EmboraoIOMrecomendeaingestão diária de200UI de ViD, esta mostrou-seinsuficiente para manter concentrac¸ões de 25(OH)D acima de 50nmol/L.35

Tabela1 IngestasdietéticasdereferênciaeingestasmáximastoleráveisdeVitaminaDemdiferentesetapasdavida---IOM, 201032

Idade VitaminaDmcg/dia

IA REM IDR NMIT

Lactentes(0a6meses) 10(400UI) - - 25(1000UI)

6a12meses 10(400UI) 15(600UI) 38(1520UI)

13mesesa3anos - 10(400UI) 15(600UI) 63(2520UI)

4a8anos - 10(400UI) 15(600UI) 75(3000UI)

Homens:9a70anos - 10(400UI) 20(800UI) 100(4000UI)

Mulheres:9a70anos - 10(400UI) 15(600UI) 100(4000UI)

Maioresde70anos - 10(400UI) 20(800UI) 100(4000UI)

Gravidez(14a50anos) - 10(400UI) 15(600UI) 100(4000UI)

Lactac¸ão(14a50anos) - 10(400UI) 15(600UI) 100(4000UI)

(8)

Tabela2 FontesalimentaresdeVitaminaD2eVitaminaD3

7

Fonte Conteúdode

VitaminaD

Salmão

Selvagem---100g 600-1000UIdeVitD3

Criadoemcativeiro---100g 100-250UIVitD3ouD2

Enlatado--- 100g 300-600UIVitD3

Sardinhaenlatada--- 100g ∼300UIVitD3

Cavalinhaenlatada--- 100g ∼250UIVitD3

Atumenlatado---100g ∼230UIVitD3

Óleodefígadodebacalhau(1

colhersopa)

∼400-1000UIVitD3

CogumeloShiitakefresco---100g ∼100UIVitD3

CogumeloShiitakeseco---100g ∼1600UIVitD3

Gemadeovo ∼20UIVitD3ouD2

Alimentosfortificados

Leitefortificado-240mL ∼100UIVitD3

Sucodelaranja-240mL ∼100UIVitD3

Fórmulasinfantis-240mL ∼100UIVitD3

Iogurtesfortificados-240mL ∼100UIVitD3

Manteigafortificada--- 100g ∼50UIVitD3

Margarinafortificada---100g ∼430UIVitD3

Queijosfortificados--- 85g ∼100UIVitD3

Cereaisfortificados-porc¸ão refeic¸ão

∼100UIVitD3

Por outro lado, mesmo reconhecendo que a exclusão de exposic¸ãosolarhabitualéumriscoparaaDVD, desconhece--sequaloníveldeexposic¸ãoseguraesuficienteparamanter níveisadequadosdeViD.35 _Na_tabela₂_são_apresentados_os diferentesconteúdosdealimentosfortificadosounãocom ViDdisponíveisparaconsumonosEstadosUnidosdaAmérica doNorte. No Brasil,tais dadossão escassos e na maioria das vezesnãorefletem o conteúdodetodos osalimentos industrializadosdisponíveis.

Namaioriadospaíses,omonitoramentodosníveisséricos de 25(OH)D durante a gravidez não é realizado, entre-tanto,érecomendadoquemulherescomumoumaisfatores de risco para DVD sejam monitorizadas no início e na metadedagestação.36 _Assim,_{reduzir-se-ia} _o_risco _da_DVD na gestação e osefeitos negativos sobre amãe e o feto, entretanto, a dose apropriada de suplementação de ViD para a gestante com a finalidade de evitar DVD é desco-nhecida.

HápoucosestudosqueavaliaramasuplementaçãodeViD nagravidez,assimcomoosníveisótimos aserem ofereci-dos.Váriosfatoresdificultamaobservaçãodedose-resposta adequadaentreníveisbaixosde25(OH)Deosresultados clí-nicos:faltadedadoscomníveisséricosextremosde25(OH)D egrandevariedadedeindivíduosestudados(diversidadede locação,latitude,estação,etnia,índicedemassacorpórea, tipodedieta,estilodevida,pigmentaçãodapele,história familiardecomplicaçõesmetabólicasnagravidez,atividade físicaemétodousadoparaquantificar25(OH)D).1

Uma metanálise de estudos em adultos em

suplementac¸ãodeViD(2000UI/d)esaúdeósseademonstrou que, para cada 1UIde vitamina D3 ingerida, corresponde aumentode 0,016nmol/Lnosníveis séricos de25(OH)D.37

Apesar de evidências limitadas sobre os efeitos da suplementac¸ãodeViDnagravidezeosresultadosnasaúde da mãe, nos efeitos perinatais e na infância, a suplementac¸ão de ViD (800-1000UI/d) acompanhou-se deefeitoprotetoraosRNcombaixopeso.9,38

A Canadian Academy of Pediatrics37 recomenda

suple-mentar com 2000UI/d durante a gravidez e lactação.38 Segundo o American College of Obstetricians and Gynecologists38 napresençadeDVDdiagnosticadadurante agestaçãodeveráocorrerareposiçãocom1000-2000UI/dia deViD.

Estudosdemonstramqueaexposiçãomaternana gravi-dezaconcentraçõesséricasde25(OH)Dacimade75nmol/L não influenciam na inteligência e saúde psicológica das criançasounosistemacardiovascular,maspoderia aumen-taroriscodedoençasatópicas.30

Emresumo,osníveisséricosdeViDnagravidezsãouma grandepreocupac¸ãoea prevenc¸ãodaDVD,na gestantee nosseusRNévitaleurgente.

Recomendac

¸ões

de

vitamina

D

para

recém-nascido

e

crianc

¸as

ACanadian Academyof Pediatrics define asnecessidades deViDduranteoprimeiroanodevidacomo:200UI/dpara RNprematurose400UI/dparaasoutrascrianc¸as.Todavia, oincremento de peso observado noprimeiro ano devida seriaacompanhadoporaumentonasnecessidadesdeViDde modopesodependente?38 _Além_disso, _recomenda_também quelactantesecrianc¸assejamexpostasaosolporperíodos curtos,provavelmentemenoresde15minutos.38

AAmericanAcademyofPediatricsrecomendaquetoda

criançaamamentadaexclusivamenteaoseio,devareceber suplementação com 400UI/dia de ViD logo após o nasci-mentoecontinuaraingestãoduranteseudesenvolvimento atéaadolescência.5_Preocupados_com_a_saúde_óssea_de_RN prematuros,recomendamomonitoramentobioquímicodos seusníveis de25(OH)D durante a internação, e recomen-dam200-400UI/ddeViD,tantoduranteainternaçãocomo apósaaltahospitalar.39,40 _{Recentemente,}_IOM_recomendou 400UI/dparacriançasmenoresde1anoe600UI/dparaas entre1-8anos.32

Conclusão

A DVD nas gestantes e seus filhos é importante pro-blema de saúde, com potenciais consequências adversas àsaúdeglobal. Estratégiasdeprevençãodevemassegurar a suficiência de ViDnas mulheres durante a gravidez e a lactação.Intervençõesbaseadasemevidênciaspara melho-raranutriçãomaternaefetal,comodeViD,seacompanham dereduçãodoseuimpactonasaúdedeseusfilhos.41

(9)

implantac¸ãodeguiasdesuplementac¸ãodeViD,para melho-rarEMcurtoprazoesteimportanteproblemadesaúdenas gestantes e seus filhos. São necessários estudos de larga escala,emdiversaslocalidadesgeográficasparaidentificar overdadeiropapeldaViDnasaúdedasgestanteseno‘‘fetal imprinting’’dosseusfilhos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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