LUIZ GUILHERME LOUZADA MALDONADO
Comparação do custo e benefício entre o bloqueio
ovariano com protocolo curto modificado e
protocolo com antagonista em tratamentos de
fertilização assistida
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia - Área de Concentração em Ginecologia da Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista - UNESP, para obtenção do título de Doutor em Ginecologia.
Orientador: Prof. Dr. José Gonçalves Franco Júnior
Coorientador: Prof. Dr. Edson Borges Júnior
curto modificado e protocolo com antagonista em tratamentos de fertilização assistida / Luiz Guilherme Louzada Maldonado. - Botucatu, 2014
Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina de Botucatu
Orientador: José Gonçalves Franco Júnior Coorientador: Edson Borges Júnior Capes: 40101150
1. Reprodução humana. 2. Ginecologia. 3. Obstetrícia. 4. Fertilização humana in vitro - Custo-beneficio.
DEDICATÓRIA
Agradeço a minha vida que está muito bem sustentada
por três pilares: minha esposa que me faltam palavras
para dizer o quanto ela é, foi e sempre será o meu
norte e, os outros dois pilares que são meus pulmões e
coração, Bernardo e Pedro.
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Doutor José Gonçalves Franco Júnior, pela
oportunidade de realizar o Doutorado.
Ao Professor Doutor Edson Borges Júnior, por todo apoio e incentivo
na realização de minha Tese.
À inestimável ajuda do Professor Doutor João Batista Alcântara
Oliveira, à ajuda na redação do trabalho pela Dra. Amanda Setti, ao Dr.
Wagner de Camargo Penteado Busato, por ter me dado a oportunidade na
Reprodução Humana, ao meu irmão Professor Doutor André Luiz Louzada
Maldonado, por ter estimulado a realização da pós-graduação.
À Universidade Estadual Paulista, por abrir as portas da Faculdade de
Medicina de Botucatu para que realizasse a minha Tese e, em especial, aos
funcionários do Setor de Pós-Graduação, por ter me ajudado prontamente
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Obrigado pai (in memoriam), pelo exemplo de caráter e bondade,
obrigado mãe, por ter me ensinado garra e a acreditar em Deus, obrigado tia
Lininha, pelo apoio durante a vida inteira para que crescesse como homem e
profissional, obrigado meus irmãos por terem feito parte da minha vida me
ensinado o caminho certo, obrigado aos meus amigos que felizmente são
muitos e que também considero como irmãos.
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas e siglas Lista de figuras
1 CONSIDERAÇÕES INICIAIS ... 1
1.1 Custo do Tratamento em Países em Desenvolvimento ... 2
1.2 Protocolos Alternativos... 5
1.2.1 Indução ... 5
1.2.2 Bloqueio ... 6
1.2.3 “Trigger” ... 7
1.2.4 Suporte de fase lútea ... 7
1.3 Número de Injeções ... 8
1.4 Efeito Flare ... 10
1.5 Síndrome do Hiperestímulo Ovariano ... 13
1.6 Considerações do Estudo ... 14
1.7 Referências ... 17
2 COST-EFFECTIVENESS COMPARISON BETWEEN PITUITARY DOWN -REGULATION WITH A GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE AGONIST SHORT REGIMEN ON ALTERNATE DAYS AND AN ANTAGONIST PROTOCOL FOR ASSISTED FERTILIZATION TREATMENTS ... 21
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
FSH - Hormônio folículo estimulante
FSH-r - Hormônio folículo estimulante recombinante
FSH-r + hMG-HP - Hormônio folículo estimulante recombinante + Gonadotrofina menopausal humana altamente purificada
GnRH - Hormônio liberador de gonadotrofina
hCG - Gonadotrofina coriônica humana
hMG - Gonadotrofina menopausal
hMG-HP - Gonadotrofina menopausal humana altamente purificada
IM - Intramuscular
LH - Hormônio luteinizante
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Ação do GnRH agonista ... 11
Figura 2 - Comparação do bloqueio com análogo agonista e análogo antagonista do GnRH ... 11
Figura 3 - Esquema de protocolo curto ... 12
Figura 4 - Protocolo curto com Gonapeptyl daily ... 14
Figura 5 - Protocolo longo em dias alternados com Gonapeptyl daily ... 15
Figura 6 - Protocolo proposto ... 15
1 Considerações Iniciais
1
1.1 Custo do Tratamento em Países em Desenvolvimento
Ao contrário da crença popular a infertilidade primária e secundária
são os maiores problemas de saúde em países em desenvolvimento em
quantidade e qualidade, acometendo de 8 a 12% dos casais chegando, por
exemplo, em regiões como abaixo do Saara, na África, a 30% ou mais. As
principais causas de infertilidade são doenças sexualmente transmissíveis,
infecções e doenças parasitárias, além destas temos as culturais como a
mutilação da genitália, procedimentos com baixo nível de higiene como os
obstétricos e abortos provocados sem cuidados adequados (Pennings et al.,
2009).
Em torno de 30% do custo de tratamento de fertilização assistida (FA) é
representado pela medicação para estímulo ovariano controlado e 70% do
custo da medicação corresponde às gonadotrofinas, portanto, os esforços se
concentram mais nesta medicação no intuito de minimizar custo ao tratamento.
Em 2010, Melo et al. realizaram um estudo comparando o custo do tratamento
utilizando diferentes gonadotrofinas, comparando o gasto entre elas por ciclo e
por gestação. Quando comparado hormônio folículo estimulante recombinante
(FSH-r), gonadotrofina menopausal (hMG-HP) e FSH-r + gonadotrofina
menopausal humana altamente purificada (hMG-HP) com custo por ciclo foram
725,02 (-25,8%), respectivamente, e por gestação US$ 2251,40, US$ 1363,06
(-23,2%) e US$ 1543,41 (-31,4%), obtendo assim uma redução de custo
significativa ao tratamento quando se utiliza o hMG, economia esta ainda mais
importante em países em desenvolvimento.
Pela representatividade menos expressiva com relação a custo, os
medicamentos relacionados ao bloqueio ovariano utilizado são menos
estudados, porém como podemos observar na Tabela 1, realmente os
medicamentos representam um valor correspondente em torno de 70%
(66,7%-73,6%) em um protocolo mais barato ou mais caro.
Tabela 1 - Comparação de um protocolo de baixo custo versus alto
custo MEDICAÇÃO PROTOCOLO MAIS BARATO PROTOCOLO MAIS CARO INDUÇÃO MENOGON 1500 UI R$ 1542,00 (66,7%) GONAL F 3000 UI R$ 5681,00 (73,6%) BLOQUEIO SYNAREL 1 Frasco R$ 521,2 (22,6%) CETROTIDE 4 DOSES R$ 940,00 (12,1%)
“TRIGGER” CHORIOMON 5000 UI
R$ 88,41
(3,8%)
OVIDREL R$ 232,00
(3%)
SUPORTE DE FASE LÚTEA
EVOCANIL 200 mg 3 CX
R$ 160,8 (6,9%) CRINONE 8% 2 CX R$ 864,00 (11,3)
TOTAL R$ 2312,41 R$ 7717,00
Em segundo lugar estaria o bloqueio com 22,6% para o mais barato
comparado a 12,1% em um protocolo mais caro e como podemos observar
que o mais barato é praticamente metade do mais caro. Sendo assim, esta
medicação pode evidenciar em uma economia de custo importante para
Quando vamos estudar os medicamentos utilizados para “Trigger” e
suporte de fase lútea necessários para pacientes submetidas à FA,
encontramos custos pouco expressivos sendo 3,8%-3% e 6,9%-11,3%,
respectivamente, havendo um número ainda menor de trabalhos
direcionados a redução de custos nestes medicamentos.
Já na comparação global do tratamento comparando o protocolo mais
barato com o protocolo mais caro a economia fica em 70% e, portanto,
sendo proposto principalmente em países onde o custo será a condição de
realizar ou não o tratamento.
Em um trabalho de uma clínica de Reprodução Humana privada,
situada em São Paulo - SP, proveniente de uma pesquisa efetuada pela
website, onde se perguntava qual a principal preocupação com relação a tratamento de FA, dos 5582 participantes 4611 mulheres e 821 homens
responderam que era o problema financeiro a principal motivação para a não
realização do tratamento, representando 82,6% dos participantes (Iaconelli
1.2 Protocolos Alternativos
1.2.1 Indução
Protocolos alternativos são aqueles que diferem dos protocolos
convencionais normalmente na intenção de reduzir custo do tratamento e/ou
torná-lo mais prático, normalmente utilizado para facilitar o acesso de
tratamento a pacientes que não teriam condições de realizá-lo.
O uso do citrato de clomifeno pode ser uma alternativa no sentido de
conter custos em hiperestimulação ovariana minimizando o uso do hormônio
folículo estimulante (FSH) para pacientes submetidas à FA segundo a opinião
de um comitê da Sociedade Americana de Reprodução, apresentado em
agosto de 2013.
Da mesma forma o letrozole pode ser usado na hiperestimulação
ovariana controlada segundo Malloch e Rhoton-Vlasak (2013), com a
vantagem adicional frente ao citrato de clomifeno que é de uma elevação
menor do estradiol que além de reduzir o risco de síndrome do hiperestímulo
ovariano, também favorece as pacientes oncológicas que são submetidas à
preservação da fertilidade em casos de neoplasias com receptor positivo
para estrógeno levando a um menor risco para estas pacientes de uma
recidiva. Cakmak e Rosen (2013) demonstram que estas pacientes podem
ser estimuladas em qualquer fase do ciclo obtendo o mesmo resultado
facilitando o tratamento e não adiando muito a quimioterapia.
O uso do citrato de clomifeno e o letrozole podem também ser
utilizados em pacientes pobres respondedoras já que estas tem um
tentando ter um efeito adjuvante (Kapoor et al., 2007; Schoolcraft et al.,
2008; Albuquerque et al., 2013).
A substituição de baixa dose de gonadotrofina coriônica humana
(hCG), mais comumente chamado microdose de hCG, pode ser uma
alternativa na substituição do FSH na fase folicular tardia do estímulo
ovariano controlado para fertilização podendo economizar cerca de até 30%
da dose total de FSH (Serafini et al., 2006; Van Horne et al., 2007; Cavagna
et al., 2010).
1.2.2 Bloqueio
Os protocolos alternativos podem focar também no bloqueio ovariano,
imperativos na FA tendo como objetivo facilitar o protocolo como o bloqueio
com análogo agonista em dias alternados como o realizado por Karatekeli et
al. (2006) e Cambiaghi et al. (2011), além de reduzir o número de
aplicações, também tornam o bloqueio ovariano mais leve podendo haver
um recrutamento folicular maior e uma utilização menor do FSH.
Em um trabalho de Safdariane et al. (2007) compararam o uso de
buserelina na metade da dose preconizada e comparam com triptorrelina
depot ½ dose encontrando uma redução da dose da medicação para metade
1.2.3 “Trigger”
Não há opção de comodidade na posologia já que todos os
medicamentos são dose única e doses injetáveis, e também não há
representatividade econômica já que o valor das doses e apresentações não
influenciariam de forma importante no custo total do tratamento. Os trabalhos que
estudam a variação de dose e a medicação para o “Trigger” estão diretamente
relacionados com a prevenção da síndrome do hiperestímulo ovariano.
1.2.4 Suporte de fase lútea
O suporte da fase lútea é imperativo para pacientes que são submetidas
à FA, por ter que realizar bloqueio hipofisário havendo uma curva de hormônio
luteinizante (LH) inadequada para a elevação da Progesterona devendo por
tanto realizar o suporte da fase lútea para todos os casos.
O suporte da fase lútea poder ser realizado com vários medicamentos
como Estradiol, hCG, análogo do hormônio liberador de gonadotrofina
(GnRH), mas o mais comumente utilizado são as progesteronas variando
principalmente a via de administração: via oral (ex.: Duphaston), óvulo via
vaginal (ex.:Utrogestan), creme via vaginal (ex.: Crinone 8%), intramuscular
(não disponível no Brasil) e recentemente lançado a progesterona de
administração subcutânea, também ainda não disponível no Brasil (de
Ziegler et al., 2013).
Como os valores gastos com suporte de fase lútea representam
pequena parcela de custo e havendo uma série de opções no mercado, não se
1.3 Número de Injeções
Domar et al. (2010) realizaram um amplo trabalho para avaliar porque
as pacientes abandonavam o tratamento e quando foi abordado tema das
medicações, porque levavam a “stress”. A resposta mais comum foi a necessidade de medicações injetáveis e a segunda causa mais comum foi a
necessidade de tomar injeções fora de casa.
Como podemos perceber a medicação injetável é um tema que traz
bastante angústia às pacientes submetidas à FA que são subdivididas
basicamente em três grupos:
a) Indução: as doses de FSH são diárias variando na maioria das
vezes entre oito a 12 doses, todos são injetáveis e podendo ser
administrados intramuscular (IM) ou subcutâneo (SC). Em 2010 surgiu no
mercado um FSH de depósito, chamado corifolitropina, que corresponde a
sete doses diárias de FSH com a vantagem de reduzir o número de
aplicações e com a desvantagem de um risco maior de síndrome do
hiperestímulo ovariano não sendo indicado protocolo longo apenas com
antagonista.
b) Bloqueio: os protocolos de bloqueio podem ser longo com doses
diárias de análogo agonista do GnRH que normalmente se inicia na fase
lútea do ciclo prévio ao estímulo ovariano. Pode ser injetável diário que
significa uma quantidade média de 20 aplicações com vantagem de
promover um bloqueio adequado e a desvantagem de um número grande de
aplicações, pode ser de depósito com dose única com vantagem de uma
ainda pode ser inalatória, que tem a vantagem de não submeter a paciente a
injeções, porém o seu bloqueio não é tão eficiente como os anteriores.
Em um bloqueio curto onde se inicia do primeiro ao terceiro dia do
ciclo estimulado, o intuito é promover um efeito “Flare” coma ligação do
medicamento nos receptores da hipófise fazendo um estímulo inicial para
produção de FSH endógeno que se somaria ao efeito do FSH administrado
a partir do terceiro dia do ciclo, tentando assim, um recrutamento mais
eficiente principalmente para pacientes más respondedoras. O fator negativo
que este bloqueio por vezes não é eficiente o suficiente para promover um
bloqueio adequado seja por um pico prematuro de LH ou por um escape
ovulatório.
O protocolo ultracurto não pode ser considerado um bloqueio na
realidade já que este tem um intuito de unicamente produzir o efeito “Flare”
citado anteriormente, realizado com injeções do primeiro ao terceiro dia.
Um bloqueio que cada dia vem sendo mais usado é com o análogo
antagonista do GnRH que tem a vantagem de um número reduzido de doses
injetáveis SC de três a cinco doses e com vantagem adicional de além de
produzir um bloqueio eficiente também reduz o risco da síndrome do
hiperestímulo ovariano com um gasto menor de FSH.
c) “Trigger”: este é de dose única e só tem apresentações injetáveis, podendo ser urinário e recombinante, sendo que no caso de risco de
síndrome de hiperestímulo ovariano em protocolo com análogo antagonista
Tabela 2 - Comparação do número de doses injetáveis por etapa do protocolo de tratamento para FIV
Em resumo, o número de injeções pode variar desde 31 em protocolo
longo com FSH diário a oito com o uso de FSH de depósito e bloqueio com
antagonista, já que o análogo agonista não é indicado pelo risco da
síndrome do hiperestímulo ovariano.
1.4 Efeito Flare
O análogo agonista quando se ligam aos receptores da hipófise
inicialmente promovem um estímulo das gonadotrofinas produzidas por esta
glândula FSH e LH, ocorrendo após 12 horas, uma elevação de cinco vezes
do FSH e 10 vezes o LH.
Após estas 12 horas ocorrem a internalização dos complexos
agonista-receptores chamado “Down Regulation” e em aproximadamente uma semana o pós-receptor é inibido havendo uma reduzida bioatividade
das gonadotrofinas conferindo a dessensibilização da hipófise. Com 10 a 14
Figura 1 - Ação do GnRH agonista
Como podemos observar na Figura 2 a diferença entre um bloqueio
com análogo agonista e análogo antagonista do GnRH é que com o uso do
antagosnita o bloqueio do receptor é imediato, ou seja logo após a sua
ligação ao receptor hipofisário.
Em um protocolo curto a intenção é utilizar o análogo agonista do
GnRH a partir do primeiro ao terceiro dia do ciclo para inicialmente promover
a elevação do FSH potencializando o uso da medicação (FSH) administrada
a partir do terceiro dia do ciclo e após o sétimo dia iniciar o promove o
bloqueio do receptor hipofisário, necessário em FA para que não ocorra um
pico de LH e então um escape ovulatório.
1.5 Síndrome do Hiperestímulo Ovariano
A síndrome de hiperestímulo ovariano continua sendo a complicação
mais temida na estimulação do ovário, pois pode trazer consequências
potencialmente fatais. Os sintomas mais comuns da síndrome do hiperestímulo
ovariano são ascite, dor abdominal, hidrotórax, dispneia, vômitos, edema
podendo evoluir para síndrome agudas respiratórias, alterações dos fatores de
coagulação, diminuição da função renal, hemoconcentração levando a risco de
morte com agravamento do quadro. A prevenção ainda é a melhor conduta,
devendo-se considerar o seu risco já na anamnese e investigação basal do
casal infértil, pois, pacientes jovens, com síndrome dos ovários
micropolicísticos, com o índice de massa corporal baixo, histórico prévio de
resposta exacerbada, demonstram alguns dos indicativos que podem nos levar
a um bloqueio ovariano com antagonista, uma indução ovariana com uma dose
mais baixa, realizar redução precoce das doses durante o estímulo ou até
mesmo a suspensão do ciclo de estímulo.
Hoje em dia o que se tem feito é realizar o bloqueio ovariano com
análogo antagonista do GnRH para poder realizar o “Trigger” com o análogo agonista do GnRH, eliminando assim quase completamente o risco da
síndrome do hiperestímulo ovariano, no entanto a fase lútea fica muito
prejudicada, levando a resultados baixos de gestação. Estão sendo
estudados vários protocolos de suporte de fase lútea para tentar melhorar o
ciclo de transferência a fresco, mas o que se tem optado é o congelamento
dos embriões para ser transferido no ciclo subsequente (Griffin et al., 2012;
1.6 Considerações do Estudo
Como os trabalhos relativos a protocolos alternativos “Friendly Protocols” tem-se concentrado na indução ovariana, tentaríamos reduzir custos também no uso do bloqueio ovariano utilizando a proposta de
Fábregues et al. (2005) que realizaram um trabalho onde administrava a
triptorrelina, iniciando junto com a indução, promovendo então um protocolo
curto como podemos observar na Figura 4.
Figura 4 - Protocolo curto com Gonapeptyl daily
Somada a ideia de Fábregues et al. (2005) utilizamos também o
trabalho de Karatekeli et al. (2006) que realizaram com a triptorrelina um
Figura 5 - Protocolo longo em dias alternados com Gonapeptyl daily
Este protocolo além de reduzir a dose do bloqueio, suavizando a
intensidade do mesmo, também reduz o número de injeções.
Então o protocolo proposto fica como demonstrado na Figura 6.
Como estávamos pensando em um protocolo com redução de custos
também utilizamos o uso da microdose de hCG na indução utilizado por
Cavagna et al. (2010), ficando o protocolo como demonstrado na Figura 7.
1.7 Referências
1. Albuquerque LET, Miyasato FC, Azevedo AC, Souza D, Fujihara LS,
Albuquerque MCRM. Clomiphene citrate with gonadotropins in
antagonist cycles: an option for poor responders patients. Fertil Steril.
2013; 100(3 Suppl.):S267.
2. Cakmak H, Rosen MP. Ovarian stimulation in cancer patients. Fertil
Steril. 2013; 99(6):1476-84.
3. Cambiaghi AS, Leao RBF, Castellotti DS, Nascimento P. Triptorelin
everyother day can prevent premature lh surge: a strategy to reduce the
daily gonadotrophin- eleasing hormone agonists injections. 2011. Fertil
Steril. 2011; 96(3):S175.
4. Cavagna M, Maldonado LG, de Souza Bonetti TC, de Almeida Ferreira
Braga DP, Iaconelli A Jr, Borges E Jr. Supplementation with a
recombinant human chorionic gonadotropin microdose leads to similar
outcomes in ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating
hormone using either a gonadotropin-releasing hormone agonist or
antagonist for pituitary suppression. Fertil Steril. 2010; 94(1):167-72.
5. de Ziegler D, Sator M, Binelli D, Leuratti C, Cometti B, Bourgain C, Fu
YS, Garhöfer G. A randomized trial comparing the endometrial effects
of daily subcutaneous administration of 25 mg and 50 mg progesterone
6. Domar AD, Smith K, Conboy L, Iannone M, Alper M. A prospective
investigation into the reasons why insured United States patients drop
out of in vitro fertilization treatment. Fertil Steril. 2010; 94(4):1457-9.
7. Fábregues F, Peñarrubia J, Creus M, Casamitjana R, Vanrell JA,
Balasch J. Effect of halving the daily dose of triptorelin at the start of
ovarian stimulation on hormone serum levels and the outcome of in
vitro fertilization. Fertil Steril. 2005; 83(3):785-8.
8. Griffin D, Benadiva C, Kummer N, Budinetz T, Nulsen J, Engmann L.
Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone
agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live
birth rates in high responders. Fertil Steril. 2012; 97(6):1316-20.
9. Iaconelli Júnior A, Setti AS, Braga DPAF, Figueira RCS, Borges Júnjior
E. Main concerns regarding in vitro fertilization techniques: results of a
website survey. Fertil Steril. 2013; 100(3):S66
10. Kapoor M, Hirwitz JM, Polotsky AJ, Richlin SS, Chi L, Leondires MP,
Reproductive Medicine Associates of Connecticut, Norwalk, CT;
Obstetrics&Gynecology, Danbury Hospital, Danbury, CT; Reproductive
Endocrinology & Infertility, Dept OB/GYN. Letrozole in combination with
gonadotropins decreases cancellation rates and improves ongoing
pregnancy rates per transfer in poor responders. Fertil Steril. 2007;
11. Karatekeli E, Ozörnek H, Jamal H, Ergin E, Ongun B. Administration of
alternate day triptorelin for controlled ovarian hyperstimulation is cost
effective. Fertil Steril. 2006; 85(2):518-9.
12. Kol S, Humaidan P. GnRH agonist triggering: recent developments.
Reprod Biomed Online. 2013; 26(3):226-30.
13. Malloch L, Rhoton-Vlasak A. An assessment of current clinical attitudes
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Steril. 2013; 100(6):1740-4.
14. Melo M, Bellver J, Garrido N, Meseguer M, Pellicer A, Remohí J. A
prospective, randomized, controlled trial comparing three different
gonadotropin regimens in oocyte donors: ovarian response, in vitro
fertilization outcome, and analysis of cost minimization. Fertil Steril.
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15. Pennings G, de Wert G, Shenfield F, Cohen J, Tarlatzis B, Devroey P,
ESHRE Task Force on Ethics and Law. Providing infertility treatment in
resource-poor countries. Hum Reprod. 2009; 24(5):1008-11.
16. Safdarian L, Mohammadi FS, Alleyassin A, Aghahosseini M, Meysamie
A, Rahimi E. Clinical outcome with half-dose depot triptorelin is the
same as reduced-dose daily buserelin in a long protocol of controlled
ovarian stimulation for ICSI/embryo transfer: a randomized double-blind
17. Schoolcraft WB, Surrey ES, Minjarez DA, Stevens JM, Gardner DK.
Management of poor responders: can outcomes be improved with a
novel gonadotropin-releasing hormone antagonist/letrozole protocol?
Fertil Steril. 2008; 89(1):151-6.
18. Serafini P, Yadid I, Motta EL, Alegretti JR, Fioravanti J, Coslovsky M.
Ovarian stimulation with daily late follicular phase administration of
low-dose human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization: a
prospective, randomized trial. Fertil Steril. 2006; 86(4):830-8.
19. Van Horne AK, Bates GW Jr, Robinson RD, Arthur NJ, Propst AM.
Recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) supplemented with
low-dose human chorionic gonadotropin compared with rFSH alone for
ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2007;
2 Cost-effectiveness comparison between pituitary down-regulation with a gonadotropin-releasing hormone agonist short regimen on alternate days and an antagonist protocol for assisted fertilization treatments
2
Received September 14, 2012; revised January 7, 2013; accepted January 9, 2013; published online February 5, 2013.
L.G.L.M. has nothing to disclose. J.G.F. has nothing to disclose. A.S.S. has nothing to disclose. A.I. has nothing to disclose. E.B. has nothing to disclose.
Reprint requests: Luiz Guilherme Louzada Maldonado, M.D., Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 4545 - Jardim Paulista, São Paulo/SP, Brazil (E-mail: science@sapientiae.org.br).
Fertility and Sterility® Vol. 99, No. 6, May 2013 0015-0282/$36.00
Pituitary suppression is a well established strategy in the protocols of
controlled ovarian stimulation (COS) for in vitro fertilization (IVF). For the past
20 years GnRH agonists (GnRHa’s) were used for this purpose (1). By inducing hypophyseal desensitization, GnRHa protocols prevent premature
ovulation and luteinization, and significantly reduce the cycle cancellation
rate compared with cycles where gonadotropins are administered alone (2).
However, the mechanism of action of GnRHa requires a long period of
treatment and has a long-lasting, potentially detrimental, effect in the luteal
phase (2, 3). In contrast to GnRHa, GnRH antagonists (GnRHant's)
competitively block pituitary GnRH receptors, inducing a fast and reversible
suppression of gonadotropin secretion (4). The use of antagonist protocols is
more convenient for the patient because treatment time is shortened and
fewer injections and lower amounts of gonadotropins are required (5).
However, it has been suggested that GnRHant is an inhibitor of the cell cycle
by decreasing the synthesis of growth factors and therefore compromises the
mitotic program of follicles, embryo blastomere, and endometrium (6).
GnRHant-treated patients showed lower clinical pregnancy rates
compared with GnRHa-treated patients (7). Hernandez et al. (6) reported that
the embryo, as well as granulosa and endometrial cells, harbors GnRH
be a possible cause for implantation failure. Nevertheless, this difference
disappeared in frozen-thawed embryo transfers. Possibly, an endometrial
impact could be attributed to this result (8). On the other hand, Bodri et al.
(5), in a systematic review and meta-analysis, demonstrated that there are no
statistically significant differences in ovarian response or recipient ongoing pregnancy rates with the use of either GnRHa or GnRHant protocols.
Similarly, Al-Inany and Aboulghar (7) and Kolibianakis et al. (9) showed that
no clear benefit regarding live birth rate was attributed to one type of GnRH analogue.
The achievement of a simple, safe, and cost-effective treatment
protocol in COS is of pivotal importance to improve the quality of care in
assisted reproduction. An alternative would be the use of a short GnRHa, as
suggested by Orvieto et al. (10). Furthermore, the unwanted effects of the
agonists are thought to be eliminated by stopping or decreasing doses of the
analogues (11). A previous study of daily or alternate day administration of
long-acting GnRH analogue found similar pituitary suppression with each
dose (2).
Although some authors have aimed to improve IVF cycle outcome
through modifications of the COS protocol (12, 13), others have focused on
lowering the cost of the cycles through a reduction of the total dose of FSH
administered. Some studies have demonstrated that the administration of
recombinant hCG (rhCG) microdoses in the late stages of COS resulted in
adequate response to stimulation and successful pregnancies (14, 15).
significantly reduced FSH requirement, and thus minimized patient cost (16). An interesting approach would be to unite the reduced costs of both pituitary
suppression with GnRHa on alternate days and the administration of rhCG
microdoses in the late stages of COS. Therefore, the present prospective
randomized study was undertaken to compare the effects of administering a
daily dose of GnRHant versus an alternate-day dosage of short GnRHa on
ovarian response and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) outcome in
patients stimulated with recombinant FSH (rFSH) and rhCG microdoses.
MATERIALS AND METHODS
A randomized clinical trial, approved by the local Institutional Review
Board, was performed in a private fertility center. Inclusion criteria were as
follows: women of good physical and mental health, %37 years old, with
regular menstrual cycles of 25-35 days, normal basal FSH and LH levels,
body mass index (BMI) <30 kg/m2, presence of both ovaries and intact
uterus, absence of polycystic ovaries, endometriosis, or gynecologic/medical
disorders, and a negative result in a screening for sexually transmitted
diseases. All patients signed a written informed consent form.
No patient had received any hormone therapy for R60 days preceding
the study. Eligible patients who agreed to participate were randomized into
two treatment groups: GnRHa group (n ¼ 48), and GnRHant group (n ¼ 48;
Fig. 1). Patients were allocated by a single nurse to a GnRH analogue
Controlled Ovarian Stimulation Protocols
All patients received oral contraceptive pills (OCPs; 20 mg
etinilestradiol and 75 mg gestodeno; Ginesse; Farmoquímica) to synchronize
cycles.
GnRH Agonist Short Regimen (Fig. 2A)
In the GnRHa group, a dose of tryptorelin (0.1 mg Gonapeptyl;
Ferring) was administered on alternate days from day 1 of the menstrual
cycle. After 3 days, ovarian stimulation was commenced with 225 IU rFSH
(Gonal F; Serono) daily (day 1 of ovarian stimulation ¼ S1), for 3 days. On
of at least one follicle R 14 mm. The day after the recombinant FSH dose
was reduced to 75 IU and concomitantly administered with the rhCG
microdose (7.7 mg, equivalent to 200 IU hCG), which was obtained by the
dilution of one ampule of 250 mg rhCG (Ovidrel; Serono), subcutaneously
(SC) for 2 days. After that, the rhCG microdose was administered alone until
the day of ovulation trigger (see next section).
GnRH Antagonist Regimen (Fig. 2B)
In the GnRHant group, ovarian stimulation was performed as follows.
On day 3 of the cycle, ovarian stimulation was commenced with 225 IU rFSH
on a daily basis (day 1 of ovarian stimulation ¼ S1). On S4, the recombinant
FSH dose was reduced to 150 IU until the visualization of at least one follicle
R14 mm, at which time we began the administration of 0.25 mg cetrorelix
acetate (Cetrotide; Serono) SC. The day after beginning the antagonist
therapy, the rFSH dose was reduced to 75 IU and the concomitant SC
administration of the rhCG microdose was initiated and continued for 2 days.
After that, the rhCG microdose and GnRHant were administered until the day
of ovulation trigger.
The following steps of the treatment were the same for both treatment
Criteria for hCG Administration
When at least three follicles attained a mean diameter of R17 mm, 250
mg hCG (Ovidrel; EMD Serono) was administered SC. Oocyte retrieval was
Preparation of Oocytes
Retrieved oocytes were maintained in culture media (Global for
Fertilization; Lifeglobal) supplemented with 10% protein supplement
(Lifeglobal) and covered with paraffin oil (Lifeglobal) for 2-3 hours before cumulus cell removal. Surrounding cumulus cells were removed after
exposure to a HEPES-buffered medium containing hyaluronidase (80 IU/mL;
Lifeglobal). The remaining cumulus cells were then mechanically removed by
gently pipetting with a hand-drawn Pasteur pipette (Humagen Fertility
Diagnostics).
Oocyte morphology was assessed with the use of an inverted Nikon
Diaphot microscope (Eclipse TE 300) with a Hoffmann modulation contrast
system under x400 magnification, just before sperm injection (3-4 hours after retrieval). Oocytes that were observed to have released the first polar body
were considered to be mature and were used for ICSI.
Intracytoplasmic Sperm Injection
ICSI was performed in a microinjection dish prepared with 4 mL
droplets of buffered medium (Global w/HEPES; Lifeglobal) and covered with
paraffin oil on a heated stage at 37.0 ± 0.5º C of an inverted microscope. Approximately 16 hours after ICSI, fertilization was confirmed by the
presence of two pronuclei and the extrusion of the second polar body.
Embryos were kept in a 50-mL drop of culture medium (Global; Lifeglobal)
Embryo Transfer
High-quality embryos were defined as those having all of the following characteristics on day 3 of development: 8-10 cells, <15% fragmentation,
symmetric blastomeres, absence of multinucleation, colorless cytoplasm with
moderate granulation and no inclusions, absence of perivitelline space
granularity, and absence of zona pellucida dysmorphism. High-quality
blastocysts were defined as full blastocyst onward presenting high-quality inner cell mass and trophectoderm.
All of the embryo transfers were performed by the same gynecologist
on day 5 of embryo development with the use of a soft catheter with
transabdominal ultrasound guidance. Two to three embryos were transferred
per patient.
The luteal phase support was supplemented with vaginal
administration of 600 mg micronized progesterone (Utrogestan;
Farmoquímica) starting 1 day after oocyte retrieval and continued until 12
weeks of gestation in the presence of a positive hCG test.
Clinical Follow-Up
A pregnancy test was performed 12 days after embryo transfer. All
women with a positive test had a transvaginal ultrasound scan 2 weeks after
the positive test. A clinical pregnancy was diagnosed when the fetal
heartbeat was detected. Pregnancy rates were calculated per transfer.
End Points
The primary end points of this study were the cost of pituitary
suppression and the total cost per cycle and per pregnancy. The secondary
end points were the pregnancy, implantation, and miscarriage rates.
The sample size calculation was based on mean differences. We
observed a mean cost of 600 ± 100 dollars for pituitary suppression in cycles
using GnRHant with rFSH and rhCG microdose (evaluation before the study).
Thus, the sample size of 40 in each group has 80% power to detect a 10%
difference between means with a significance level (alpha) of .05 (two-tailed). The two groups were compared regarding: 1) age; 2) BMI; 3) OCP
administration length; 4) total dose of FSH administered (IU); 5) number of
administered GnRH analogue injections; 6) duration of treatment; 7) number
of retrieved oocytes; 8) oocyte yield (number of retrieved oocytes per number
of follicles); 9) metaphase II (MII) oocyte rate; 10) normal fertilization rate; 11)
percentage of high-quality embryos on day 3 of development; 12) number of
transferred embryos; 13) pregnancy rate; 14) implantation rate; and 15)
miscarriage rate. In addition, the costs of pituitary suppression, gonadotropin
stimulus, hCG trigger, luteal-phase supplementation, laboratory, and medical
procedures, as well as the total treatment cost and cost per clinical
pregnancy, were compared between the groups.
Data were expressed as mean ± SD for continuous variables or
percentages for categoric variables. Mean values were compared by Student
t parametric test or Mann-Whitney nonparametric test. Percentages were
was five or fewer. Results were considered to be significant at the 5% critical
level (P< .05). Data analysis was conducted with the use of Minitab 16
software.
RESULTS
Patient Characteristics
Figure 1 shows the study flow chart and patient outcomes. A total of
96 patients were recruited to the study, with 48 randomized to each treatment
arm. The patient demographic variables are compared in Table 1. The two
treatment groups were similar regarding female age and BMI. The overall
mean age was 32.9 ± 3.0 years and BMI 24.6 ± 3.6 kg/m2. Mean female age
and BMI in the agonist group were 33.0 ± 2.9 years and 25.3 ± 4.1 kg/m2,
and in the antagonist group 32.8 ± 3.2 years and 23.9 ± 3.0 kg/m2,
respectively (Table 1).
A similar percentage of couples with primary infertility was observed in
both treatment groups (79.2%). The mean duration of infertility for the
couples treated with GnRHa was 2.1 ± 0.3 years and with GnRHant 2.3 ± 0.4
years. No relevant differences were found between the treatment groups for
the causes of infertility, which were male factor (47.9 and 64.6%,
respectively), tubal factor (37.5 and 25.0%, respectively), and unexplained
infertility (14.6 and 10.4%, respectively). Basal hormonal levels also did not
Stimulation and ICSI Outcomes
There were no significant differences between the two groups in the OCP treatment length (GnRHa 26.3 ± 9.4 days, GnRHant 26.5 ± 8.8 days),
total doses of rFSH and rhCG microdoses administered (Table 1). The E2
levels on the day of hCG trigger, number of follicles, oocytes obtained,
oocyte yield, MII oocytes obtained, and MII oocyte rate were similar between
the groups. Fertilization rate, high-quality embryos rate, number of embryos
transferred, and endometrial thickness also were not different. However, we
observed a significant lower number of patients with embryo transfer in the GnRHa group compared with the GnRHant group (87.5 vs. 100%; P¼ .026;
transfer because of personal issues, two couples did not have any embryo
available for transfer, and three patients with ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS) had their embryos frozen. All of the patients with OHSS
had embryo transfer in a subsequent embryo thawing cycle. One couple did
not become pregnant after the transfer of two thawed embryos. Two of them
became pregnant, presenting one and two gestational sacs out of two and
three embryos transferred, respectively.
Though it was not statistically significant, we observed a reduced
implantation rate in the GnRHa group (15.9 vs. 28.1%; P¼ .061). Clinical
pregnancy per transferred cycle was significantly lower (31.0% vs. 52.1%; P¼ .042) and miscarriage rates were significantly higher (38.4% vs. 8.0%;
P¼ .031) in the GnRHa group compared with the GnRHant group (Table 1).
We observed a significantly lower cost for pituitary suppression in the
GnRHa group compared with the GnRHant group ($132.6 ± 12.7 vs. $619.4 ±
101.2; P< .0001; Table 2). There were no significant differences between the
groups regarding the costs of gonadotropin stimulus, hCG trigger, luteal-phase
supplementation, and laboratory and medical procedures (Table 2). Although
mean total treatment cost was significantly lower in the GnRHa group compared
with the GnRHant group ($5,327.80 ± 387.30 vs. $5,900.40 ± 472.50; P<
.0001), mean cost per clinical pregnancy was significantly higher in the GnRHa
group ($19,671.80 ± 1,430.00 vs. $11,328.70 ± 907.20; P< .0001; Table 2).
Considering the outcomes obtained with fresh and thawed cycles (n
¼ 93), despite the lower pregnancy (34.1% vs. 52.1%; P¼ .082) and
group, the significances disappeared (Table 1). Nevertheless, the cost per
clinical pregnancy remained higher in the experimental group ($17,570.20 ±
1,533.40 vs. $11,328.70 ± 907.20; P< .001; Table 2).
DISCUSSION
Any simplification in pharmacologic treatment is a welcome
development for infertile couples undergoing IVF procedures (17).
Previously, one group showed that halving the standard daily dose of
triptorelin at the start of ovarian stimulation in down-regulated women
stimulated with rFSH is adequate for pituitary suppression (11). Another
group demonstrated that alternate-day dosage of triptorelin is effective in
achieving pituitary suppression (2).
Moreover, our previous study showed that the rhCG microdose is an
efficient source of LH activity, and this strategy can be used to reduce the
FSH amounts required in COS protocols, independently from the type of
GnRH analogue used (1). In the present study, in an attempt to improve the
cost-effectiveness of stimulation protocols, we evaluated the use of an
alternate-day dosage of GnRHa in young presumably normal-responding
Our results showed that pituitary suppression with a GnRHa on alternate
days is significantly less costly than the GnRHant treatment. Though we did not observe any significant effect on ovarian response, treatment with GnRHa was
associated with a decreased number of cycles with embryo transfer, a lower
clinical pregnancy rate, and an increased miscarriage rate compared with the
group using GnRHant for pituitary suppression.
In our experimental protocol, no cycle was cancelled before oocyte
retrieval because of premature LH surge, so all patients had oocyte retrieval.
However, three patients developed OHSS and had all of the embryos frozen.
Two of these patients became pregnant in a subsequent embryo thawing
cycle. In the GnRHant group, we did not observe any patient developing
OHSS, emphasizing the protective role of the antagonist protocol against
hyperstimulation. The GnRHant's have been successfully used to prevent the
LH surge in IVF cycles by inducing immediate and rapid suppression of
gonadotropin secretion (18-20). The use of GnRHa induces down-regulation
of GnRH receptors and consequent hypogonadism (21). In the long regimen,
there is an initial flare of gonadotropin release before receptors are down -regulated, and the stimulation with gonadotropins is started after the pituitary
suppression (19, 22, 23). The short, or flare, protocol combines the agonist treatment with gonadotropin stimulation, with the use of the agonist flare-up of endogenous FSH to stimulate the ovaries in addition to exogenous FSH
administration (22, 23).
When compared with the long GnRHa treatment, the antagonist
of gonadotropin administered, among other benefits. Therefore, it was
characterized as a more patient-friendly protocol (20, 24). This difference is
clinically relevant, because patients are likely to prefer shorter cycles with
reduced number of injections (20).
It has been previously documented that the use of SC drugs leads to a
negative perception of IVF treatment (19). To increase patients’ comfort, in this study we administered the short agonist protocol on alternate days and
thus reduced the mean number of injections from 20 to 6.6 compared with
the long agonist schedule. Nonetheless, the number of injections in the
GnRHant group was still lower than in the GnRHa group. In addition, assisted
reproduction is associated with elevated anxiety, psychologic and marital
stress, and economic burdens, which are the main reasons for dropout from
treatment (22, 25-27). Indeed, it is likely that many couples do not seek or
discontinue treatment because of limited economic resources (28).
Because the cost of ovulation induction drugs is one of the main
limiting factors in assisted reproduction, one possible variation in IVF costs
could be attributed to different COS protocols. Several authors have
expressed support for patient-friendly IVF, meaning a policy that is
cost-effective, is available to the widest possible range of people, and minimizes
risks and burden for the patient (19). Owing to the extremely high costs of
IVF treatment, only a small proportion of infertile couples in developing
countries benefit from it (29). Simplified COS protocols are needed that can
be adapted for conditions in the developing world, because gonadotropins
(28). Although IVF cycles can be performed in natural cycles, there is an
increased risk of cycle cancellation, poor oocyte development, and
significantly lower pregnancy rate compared with cycles with ovarian
stimulation (30).
Recent studies have demonstrated that the supplementation or
substitution of FSH by low-dose hCG in the final days of COS leads to a
>20% reduction of FSH consumption, yielding a significant reduction of the
total cost of the treatment, whereas ICSI outcome was similar to traditional
COS regimens (1, 31, 32). Adaptations in the dose of the GnRHa seem to
be an alternative to reduce the cost of IVF treatment. Fabregues et al. (11)
found that a reduced dose of triptorelin had no significant effect on ovarian
response and the outcome of ICSI cycles. Karatekeli et al. (2), using an
alternate-day regimen, observed pregnancy rates similar to conventional
regimen. In addition, the alternate-day schedule is interesting because of the
reduced number of injections, resulting in a friendlier protocol.
Reducing the dose of GnRH once ovarian suppression is attained may
avoid too much suppression of LH during follicular development. Fabregues
et al. (11) observed higher levels of serum LH during the follicular phase after
GnRH reduction. Accordingly, Filicori et al. (32) observed that the
administration of low-dose hCG alone in the late COS stages resulted in a
more estrogenic intrafollicular environment. Because high LH levels lead to
decreased egg quality, lower implantation (33, 34) and pregnancy rates (35),
and increased miscarriage rates (33, 34), we could hypothesize that an
pregnancy rates and higher miscarriage rate obtained with our protocol.
In the present study, we aimed to develop a protocol in which fewer
GnRH injections and gonadropin amounts are required, thus reducing the
total cost of IVF treatment. We reached our primary end point, which was
demonstrated by a significant reduction in the pituitary suppression cost per
cycle. However, our secondary end point was not achieved, because the
GnRHa group had significantly lower pregnancy and higher miscarriage rates compared with the GnRHant group, resulting in a higher cost per pregnancy
achievement. When subsequent embryo thawing cycles were included, the
significant differences in pregnancy and miscarriage rates disappeared, but
the cost per pregnancy was still significantly higher in the agonist group.
Our recommendation is that although it is more practical than a long
agonist schedule (reduction from rv20 to rv7 injections), less costly, and as
effective as the antagonist protocol for pituitary suppression (no premature
ovulation), the short agonist protocol administered on alternate days
increases the risk for OHSS; therefore, it is not a safe protocol for COS.
However, we think that it is important to identify which patients, if any, would
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Anexo A - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
COMPARAÇÃO DO CUSTO E BENEFÍCIO ENTRE O BLOQUEIO OVARIANO COM PROTOCOLO CURTO MODIFICADO E PROTOCOLO COM ANTAGONISTA EM TRATAMENTOS DE FERTILIZAÇÃO ASSISTIDA
Estas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária em um estudo que visa avaliar a eficácia de diferentes protocolos de estímulo ovariano em tratamento de Fertilização Assistida.
Quando um casal realiza um ciclo de reprodução assistida em nossa clínica, há a necessidade do uso de um medicamento para impedir a ovulação durante o estímulo ovariano para a produção de folículos que serão puncionados para obtenção dos óvulos, caso contrário estes ovulariam e por serem microscópicos não conseguiríamos capta-los na cavidade abdominal para formarmos os embriões. A utilização deste medicamento é chamada de Bloqueio Ovariano.
A medicação utilizada em tratamento de Reprodução Assistida tem um custo muito elevado, principalmente em paciente do terceiro mundo como é a nossa realidade, visando baixar o custo comparamos dois protocolos de bloqueio ovariano um idealizado de mais baixo custo e outro comumente utilizado e de custo bem elevado e compararemos os resultados de ambos para observar se tem a mesma eficiência em protocolo de indução ovariana para Fertilização Assistida.
Não iremos utilizar um medicamento novo e sim uma forma diferente de administrá-lo, ou seja, em dias alternados e iniciando no primeiro dia da menstruação, sendo que das duas formas já foram administrados, porém em trabalhos distintos e o que faremos é juntarmos as duas técnicas desta forma a paciente recebe menos injeções e tem um gasto reduzido.
A divisão entre os grupos será feita aleatoriamente, de acordo com tabela já determinada. Para aqueles que concordarem em participar deste estudo é importante saber que:
1) Toda a informação será confidencial.
2) Os dados obtidos serão analisados em conjunto, não sendo divulgado a identificação de nenhum paciente isoladamente.
3) Todos os custos referentes ao estudo correrão por conta dos investigadores, não tendo despesas adicionais para o participante, nem compensação financeira relacionada a sua participação.
4) É garantida a liberdade de retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo sem qualquer prejuízo a continuidade de seu tratamento neste centro.
5) Para qualquer eventualidade em decorrência do estudo - durante o estímulo ovariano - a paciente terá acompanhamento médico-hospitalar sem custos, sendo os mesmos sob responsabilidade do Centro de Fertilização Assistida - Fertility.
Eu, _________________________________________________________ acredito ter sido suficientemente informado a respeito do estudo “Resultados de tratamentos de reprodução assistida utilizando diferentes metodologias para transferência embrionária”.
Discuti com Dr. ________________________________________ sobre minha decisão em participar neste estudo, ficando claro para mim quais os propósitos do trabalho, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e esclarecimentos permanentes, garantia de assistência para eventualidades decorrentes do estudo e que minha participação é isenta de despesas.
Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento nesta Clinica.
_______________________________ _______/_______/_______ Paciente Data Nome do cônjuge ou testemunha:____________________________________
_______________________________ _______/_______/_______ Cônjuge ou testemunha Data
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente para participação no estudo “Resultados de tratamentos de reprodução assistida utilizando diferentes metodologias para transferência embrionária”.
Médico Responsável:________________________________ CRM: __________ ______________________________________
Médico Responsável
