Associação entre o polimorfismo do gene PDCD1 e a susceptibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico e à artrite reumatoide.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Associac¸ão

entre

o

polimorfismo

do

gene

PDCD1

e

a

susceptibilidade

ao

lúpus

eritematoso

sistêmico

e

à

artrite

reumatoide

Luisa

Matos

do

Canto

a,1

,

Ticiana

Della

Justina

Farias

a,1

,

Mayara

Delagnelo

Medeiros

a

,

Cíntia

Callegari

Coêlho

a

_,

_Aline

_Fernanda

_Rodrigues

_Sereia

a

_,

Lia

Kubelka

Fernandes

de

Carlos

Back

a

_,

_Filipe

_Martins

_de

_Mello

b

_,

Adriana

Fontes

Zimmermann

c

_,

_Ivânio

_Alves

_Pereira

c

_e

_Ilíada

_Rainha

_de

_Souza

a,∗

a_Universidade_Federal_de_Santa_Catarina,_Departamento_de_Biologia_Celular,_Embriologia_e_Genética,_{Florianópolis,}_SC,_Brasil b_Universidade_do_Estado_de_São_Paulo,_Faculdade_de_Medicina,_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Universidade_Federal_de_Santa_Catarina,_Hospital_{Universitário,}_Divisão_de_{Reumatologia,}_{Florianópolis,}_SC,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem4dejulhode2014 Aceitoem6demaiode2015 On-lineem17dejulhode2015

Palavras-chave: Artritereumatoide

Lúpuseritematososistêmico Autoimunidade

GenePDCD1 PolimorfismoPD1.3

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Esteestudotevecomoobjetivoanalisararelac¸ãoentreopolimorfismodogene PDCD1(programmedcelldeath1)(PD1.3G/A-rs11568821)comcaracterísticasdolúpus erite-matososistêmico(LES)edaartritereumatoide(AR)emumapopulac¸ãodosuldoBrasil. Métodos:AtécnicadePCR-RFLP(PolymeraseChainReaction-RestrictionFragmentLenght Poly-morphism)foiutilizadaparaanalisaramostrasde95pacientescomLESe87comAR,assim comoem128indivíduosdogrupocontroledeSantaCatarina,suldoBrasil.Foianalisadaa probabilidadedeequilíbriodeHardy-Weinberg(EHW)eaoddsratio(OR),considerandoum IC95%ep≤0,05.

Resultados: AsfrequênciasalélicasPD1.3Aforamde0,095(LES),0,115(AR)e0,078(controles). OsgenótiposdogrupocontroleestavamemEHW,enquantoaquelesdospacientescomLES eARnãoestavam.Noentanto,nãofoiencontradaassociac¸ãoentreopolimorfismoPD1.3e asuscetibilidadeaoLESouàAR,nemcomdadosclínicosouepidemiológicos.

Conclusão:Nãofoiencontradaassociac¸ãosignificativaentreopolimorfismoPD1.3ea sus-ceptibilidadeaoLESouàARnessapopulac¸ãodosuldoBrasil.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:iliadarainha@gmail.com(I.R.Souza).

1 _Os_dois_primeiros_autores_{contribuíram}_igualmente_neste_manuscrito. http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.05.001

(2)

Association

of

PDCD1

_polymorphism

_to

_systemic

_lupus

_{erythematosus}

and

rheumatoid

arthritis

susceptibility

Keywords:

Rheumatoidarthritis

Systemiclupuserythematosus Autoimmunity

PDCD1gene PD1.3polymorphism

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Thisstudyaimstoanalyzetherelationshipofprogrammedcelldeath1(PDCD1) genepolymorphism(PD1.3G/A-rs11568821)withfeaturesofsystemiclupuserythematosus (SLE)andrheumatoidarthritis(RA)inaSouthernBrazilianpopulation.

Methods: PolymeraseChainReaction–RestrictionFragment LengthPolymorphism (PCR--RFLP)wasperformedin95SLEand87RApatientsand128controlgroupindividualsfrom SantaCatarina,SouthernBrazil.TheHardy-WeinbergEquilibrium(HWE)test,andoddsratio (OR)wereanalyzed,consideringCI95%andp≤0.05.

Results: ThePD1.3Aallelefrequencieswere0.095(SLE),0.115(RA)and0.078(controls).The genotypes ofthecontrolgroupwereinHWE, whilethoseofSLEandRApatientswere not.However,wefoundnoassociationbetweenPD1.3polymorphismandtheSLEorRA susceptibility,norclinicalorepidemiologicaldata.

Conclusion: TherewasnosignificantassociationbetweenPD1.3polymorphismandSLEor RAsusceptibilityinthisSouthernBrazilianpopulation.

Introduc¸ão

Asdoenc¸as reumáticasautoimunes compartilhamachados clínicosesãocausadaspormúltiplosfatores,incluindouma basegenéticacomplexa,juntamentecomfatoresnão genéti-cos,quecontribuememdiferentesgrausparacadaindivíduo afetado.1_Os_{polimorfismos}_genéticos_têm_sido_{investigados,}

revelandonovasevidênciasdecontribuiçãogenéticaparaas doençasreumáticas.Entreasdoenças autoimunes,o lúpus eritematososistêmico(LES)eaartritereumatoide(AR)têm sidoosprincipaisalvosdeestudosdevariaçãogenética,uma vezquerepresentamtranstornossistêmicoscomumamplo espectrodemanifestaçõesclínicas.1,2

O LES acomete principalmente mulheres em idade reprodutiva e sua principal característica é a produc¸ão de autoanticorpos contra antígenos nucleares, como DNA decadeia dupla(dsDNA),ribonucleoproteínas(RNP)e antí-genoSmith(Sm);bemcomoantígenoscitoplasmáticosede superfície celular.3 _Esses _{autoanticorpos} _se _depositam _em

vários órgãos, causando inflamação e levando a sintomas quepodem variar desutis apotencialmente fatais. Podem ocorrer manifestações sistêmicas, incluindofebre, fadiga e perdadepeso,bemcomodornasarticulaçõesdecorrenteda artrite,eritemamalarediscoide,fotossensibilidadee envolvi-mentodosistemanervosocentraleperiférico,rins,coraçãoe pulmões.1_A_progressão_da_doença_é_individual_e_{heterogênea,}

demodoquetêmsidoprocuradosdiferentesbiomarcadores afimdedesvendarasusceptibilidade eo desenvolvimento dadoenc¸a,bemcomoparaorientardecisõesterapêuticas.4,5

ApatogênesedaARécomplexaeresultaeminflamação crônicadasarticulaçõese,emmuitospacientes,complicações sistêmicas, como nódulos subcutâneos, comprometimento pulmonareateroscleroseprecoce,oquepodeserumdesafio no que diz respeito ao tratamento.6 _A _fim _de _se_chegar _a

um melhor prognóstico e, consequentemente, melhores

desfechos clínicos na AR, é necessário identificar marca-dores que possibilitemasubcategorizac¸ão da doenc¸a.7 _Até

o momento, fatores serológicos, como o fator reumatoide (FR),osautoanticorposantiproteínascitrulinadas(ACPA)eo marcadordeinflamac¸ãoagudaproteínaC-reativa(PCR),têm ajudadoaclassificarfenótiposclínicosdaAR.8-11_O_fator

reu-matoideéumautoanticorpodirigidocontraaporc¸ãoFcdaIgG esecorrelacionacomagravidadedadoenc¸a;12_por_sua_vez,

osACPAsãodirigidoscontraproteínascitrulinadasetambém podemajudarapredizerumadoenc¸amaisgraveeerosiva.13

EmboraaetiologiadoLESedaARnãoestejabem estabe-lecida,hipotetiza-sequeaativac¸ãodesreguladadoslinfócitos desempenheumpapelimportante naquebradatolerância imunológicaeleveàautorreatividade.2,14 _Envolvidas_nesses

processos,asmoléculascoestimuladorassãoessenciaispara o equilíbrioentrea ativac¸ãoeainibic¸ãodoslinfócitosT.15

Dentreessas moléculas, aproteínaPD-1 temmostradoum importanteenvolvimentonaprofundaperdade autotolerân-cia,oquelevaàrápidaletalidadeassociadaàinfiltrac¸ãode linfócitos em vários órgãos.16 _Essa _proteína _é_expressa _na

superfíciedoslinfócitosT,linfócitosBecélulasmieloideseé ummembrodafamíliaCD28quepertenceàsuperfamíliadas imunoglobulinaseatuacomoumamoléculainibitóriados lin-fócitosT,apósinterac¸ãocomosseusligantesPDL-1ePDL-2 (programmedcelldeathligant-1e2).17_Após_a_ativac¸ão_inicial

dasinteraçõescomoslinfócitosT,ocomplexoPD-1-PDL-1/2 podelimitaraproliferaçãodoslinfócitosTautorreativosea produçãodecitocinas.Porsuavez,aPD-1,estimuladapor antí-genos,atenuaasinalizaçãodosreceptoresdelinfócitosT(TCR -T-cellreceptor).AquantidadedeexpressãodePD-1eograu deenvolvimentoentreessaproteínaeseusligantesregulam olimiardeativaçãodoslinfócitosTeaquantidadede cito-cinasproduzidas.18,19_A_deficiência_de_PD-1_em_ratos_leva_ao

(3)

Tabela1–Caraterísticasdospacientescomlúpus eritematososistêmico(LES),artritereumatoide(AR) econtrolesdosuldoBrasil

LES AR Controles

Feminino(%) 92(96,84) 75(86,21) 123(96,09)

Idademédia(DP) 37,35(±12,16) 54,42(±13,33) 47,38(±15,04)

DP,desviopadrão.

AproteínaPD-1écodificadapelogenecodificadopelogene

PDCD1,localizadonolocus2q37.3.EntreosSNPsencontrados nessaregião,oPD1.3G/A(rs11568821)representaum polimor-fismopotencialmentefuncionalrelacionadocomaregulac¸ão da transcric¸ão de PD-1.24 _O _alelo _PD1.3_A _altera _o _sitio _de

ligaçãodofatordetranscriçãoRUNX1(ouAML1),localizadona regiãoativadoradoíntron4,oquepoderialevaràexpressão aberrantedaproteínaesugerirummecanismoparaaquebra daautotolerância.Estudosdeassociação25,26_{correlacionaram}

apresenc¸adoaleloPD1.3AcomoLESempopulac¸ões mexi-canaseescandinavas25_e_com_o_diabetes_mellitus_tipo₁_e_AR

naDinamarcaenaSuécia,respectivamente.26,27_No_entanto,

algumaspopulaçõesdaÁsiasãonãopolimórficasparaessa região genômica e apresentam apenaso alelo PD1.3G.28-30 Issoenfatizaadiversidade defrequênciasalélicasentre as populações eapoia a necessidade de estudaraassociação dessepolimorfismoemoutraslocalidades.NoBrasil,três estu-dosavaliaramasfrequênciasdopolimorfismoPD1.3.Umdeles foi feito empacientes com pênfigo foliáceo (também uma doençaautoimune),31_outro_foi_feito_com_{trabalhadores}

expos-tosàsílica32 _e_o_terceiro _foi_uma_coorte _de_pacientes _com

doenc¸ade Chagas33 _e_demonstraram _a_presenc¸a_de_ambos

os alelos nessa população. Assim, por meio deste estudo, pretende-seavaliarafrequênciadopolimorfismoPD1.3em umapopulaçãodosuldoBrasilesuarelaçãocoma suscepti-bilidadeaoLESeàAR.

Métodos

Participaramdesteestudo95pacientescomLES,87comAR e128indivíduoscontrole,depoisdeobtidooconsentimento informado de todos os pacientes e controles. Este estudo foi aprovado peloComitê de Ética da Universidade Federal deSanta Catarina (UFSC)(CEP/UFSC -número doprocesso 172/06). As mulheres representavam 96,84% dos pacientes comLES,86,10%dospacientescomARe96,09%dos contro-les.AidademédiadospacientescomLESfoide37,35±12,16 anos,dospacientescomARfoide54,42±13,33anosedogrupo controlefoide47,38±15,04anos(tabela1).Ospacientesforam admitidosnoHospitalUniversitárioProfessorPolydoroErnani deSãoThiago,Florianópolis,Brasil,de2007a2009,e diagnosti-cadosdeacordocomoscritériosdoAmericanCollegeof Rheu-matologyde1987.Ogrupocontrolefoicompostopor volun-táriossaudáveis,semantecedentespessoaisoufamiliaresde doençasautoimunes.Osdadosfamiliares,epidemiológicose clínicosdosindivíduosforamobtidospormeiode questioná-rioseprontuáriosmédicos.Comrelaçãoaosdadosclínicos, avaliaram-seosprontuáriosmédicosdospacientescomLESà procuradeartrite,fotossensibilidade,fenômenodeRaynaude nefrite,queeramasmanifestaçõesclínicasrecorrentesnesse

grupo.NospacientescomAR,considerou-seapositividadede fatorreumatoide(FR)(>20UI/mL)eosníveisdeproteína C--reativa(PCR)acimadovalordereferência(>5mg/L)comoos dadosclínicosaseremassociadascomosalelos.

Foramcoletadasamostrasde sanguedospacientes com LESeARedosindivíduosdogrupocontrole.FoiextraídoDNA comatécnicadefenol-clorofórmio.34_O_alelo_PD1.3_A_(PDCD1)

foi detectado porpolimorfismo de fragmentos de restric¸ão comareac¸ãoemcadeiadapolimerase(PCR-RFLP).35_O

pro-duto de PCR de 180 pb foi digerido pela endonuclease de restrição PstI(BioLabsInc.,NovaInglaterra), deacordocom asinstruçõesdofabricante.Todososexperimentosforam fei-toscomcontrolesinternosnegativosepositivospreviamente genotipadosnoLaboratóriodeGenéticaMolecularHumana -UFPR.OprodutodadigestãofoicoradocomsoluçãoGelRed®

esubmetidoaeletroforeseemumgeldeagarosea3%.ODNA foivisualizadocomumsistemadefotodocumentac¸ãodegel (MiniBISProDNR).Ogenótipofoiclassificadodeacordocom otamanhodosfragmentosgerados(GG-180pb;GA-180pb, 150pbe30pb;AA-150pbe30pb).

OequilíbriodeHardy-Weinberg(EHW)foianalisadocomo testede2.Asfrequênciasalélicasegenotípicasforam

estima-daspelacontagemdireta.Asfrequênciasalélicasegenotípicas foramcomparadasentreospacientesecontrolespeloteste exatodeFisher,comoprogramaSPSS(versão20.0;SPSSInc., Chicago,IL).Esseprogramatambémfoiusadoparacalcular aoddsratio(OR),afim dedeterminaraassociaçãodoalelo PD1.3Acomasdoençasestudadas,bemcomosuaassociação comosfatoresdemauprognósticodepacientescomLESeAR. Adotou-seumvalordep=0,05comoolimitedesignificância paratodosostestes.

Resultados

AsfrequênciasalélicasegenotípicasdopolimorfismoPD1.3 encontradas entreos grupos sãomostradas natabela2. A distribuic¸ãodosgenótiposnogrupocontroleestavaemEHW (2(1) =2,24,p=0,13), masasdistribuic¸ões observadasnos

pacientescomLESeARnãoestavam(2(1) =6,60,p=0,01

paraLESe2(1)=9,02,p<0,001paraAR).Noentanto,nãofoi

encontradaassociac¸ãoentreosalelosougenótiposeasduas doenc¸as(p>0,05)(tabela2).

Entre os pacientes com LES, 49,5% tinham artrite, 40% queixavam-sedefotossensibilidade,15,8%experimentavam ofenômenodeRaynaud e30,5%apresentavam comprome-timentorenal.Foianalisadaaassociac¸ãoentreessesfatores clínicoseosalelosPD1.3egenótipos,masnãoforam encon-tradosresultadossignificativos(tabela3).

Menos da metade dospacientes com AR(46,15%) apre-sentou alto nível de PCR e66,67% tiveram FR positivo. No entanto,essesfatoresnãoestavamassociadosàpresenc¸ado aleloPD1.3Aemhomozigoseouheterozigose(tabela3).

Discussão

(4)

Tabela2–FrequênciasalélicasegenotípicasdopolimorfismoPD1.3 _em_pacientes_com_lúpus_eritematoso_sistêmico_(LES),

artritereumatoide(AR)econtroles.ForamcalculadososvaloresdoequilíbriodeHardyWeinberg(EHW)paraa distribuiçãogenotípicaeaanálisedaassociaçãoentreasdoençaseopolimorfismoPD1.3 _(G/A)_em_amostras_de

pacientesecontrolesnãoafetadosdapopulac¸ãobrasileira

LESn=95 p ARn=87 p Controlesn=128

AleloG 0,905 (Ref.) 0,885 (Ref.) 0,922

AleloA 0,095 0,661 0,115 0,364 0,078

GG 0,842 (Ref.) 0,816 (Ref.) 0,859

GA 0,126 0,940 0,138 0,715 0,125

AA 0,032 0,755 0,046 0,206 0,016

EHW(valordep) ␹2(1)=6,60(0,010) ␹2(1)=9,02(<0,001) ␹2(1)=2,24(0,130)

␹2(valordequi-quadrado),p≤0,05nãofoiconsideradoemEHW.

laboratoriais.Nãoforamencontradosresultados estatistica-mentesignificativos.

Uma vez que as frequências genotípicas dos pacientes comLESeARnãoestavamemequilíbriodeHardy-Weinberg (tabela3)edivergiramdogrupocontrole,foiinvestigadauma associaçãoputativacomessasdoenças.Ofrequênciado genó-tipoAAfoimuitobaixaemtodososgrupos(0,032nogrupo depacientescomLES,0,046nodeARe0,016noscontroles), comomostradoporoutrosestudoscaso-controleem diferen-tespopulações,emqueasfrequênciasAAforamtodasabaixo de 0,05.31,33,35-44 _No_entanto, _uma_coorte _iraniana _mostrou

frequênciasgenotípicasAAde0,20noscontrolese0,44em pacientescomcâncercolorretal(CCR)erevelou,assim,uma associac¸ãoentreessegenótipoeoCCR(p=0,0005).45_No

Bra-sil,afrequênciadogenótipoAAtambémfoi baixaemtrês coortesdiferentes,emqueforam estudadospacientescom doenc¸adeChagas(0,03e0,01noscontroles),pênfigofoliáceo33

(0,007e0,01noscontroles)31_e_chegaram_a_0%_em_um_grupo

detrabalhadoresexpostosàsílica(0,03noscontroles).32

Curi-osamente,algumaspopulaçõescarregamoalelomenor,mas nãofoiencontradadescriçãodehomozigose.Foram encontra-dosapenasindivíduosGGeAG.Noentanto,emnossoestudo, osgenótiposanalisadosnãoapresentaramvalordeORcom diferençaestatisticamentesignificativaquandoconsiderado oriscodedesenvolvimentodeLESouAR.35,46-48

Asassociac¸õesdoalelo PD1.3Acom o desenvolvimento dedoenc¸astêmsidocadavezmaisinvestigadas,nãosónos

pacientescomLESeAR,25,26,28,29,35-37,46,49-55_mas_também_em

outras doenc¸as inflamatóriascrônicase autoimunes,como o diabetes mellitustipoI (DM1),27,38,42 _a_doenc¸a _de_Graves _e

Addison,39_a_espondilite_anquilosante44_e_a_miastenia_gravis,41

bemcomoemoutrascondic¸õescomoCCR45_e_{trabalhadores}

expostos àsílica (tabela 4).32 _A _frequência_do_alelo_PD1.3_A

difere amplamenteentreaspopulações emtodoo mundo. Trêsestudoschineses queestudaram arelação entreaAR e a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada não encontraram variação alélicanapopulaçãoanalisada.28,30,55_Isso_também

foiobservadonoJapão,emumestudosemelhante.29_Estudos

europeus mostraram a presença do polimorfismo PD1.3, embora a associação com doenças varie entre os estudos. UmaassociaçãodoPD1.3Acom oLESfoidemonstradapor Prokunina etal.25,26 _em_mulheres_europeias _e_mexicanas_e

porFerreiros-Vidaletal.51_em_pacientes_com_LES_da

Alema-nha,RepúblicaChecaeHungria.Noentanto,Ferreiros-Vidal etal.mostrarampreviamenteumareversãodepadrõesem umacoorteespanhola, comdiminuic¸ão dorisco de desen-volvimento de LES em portadores do PD1.3A.50 _Pacientes

com AR também foram genotipados para o polimorfismo rs11568821nogenePDCD1poralgunsgrupos28,29,36,55_e,_como

mencionado anteriormente, coortes chinesas e japonesas apresentavam apenas o alelo PD1.3G. Um estudo sueco foi o único a apresentar dados sobre a AR e o polimor-fismors11568821nogenePDCD1,masnãofoidemonstrada associac¸ãoentreadoenc¸aeoaleloougenótipos.36_No_entanto,

Tabela3–Caraterísticasclínicaspresentesnospacientescomlúpuseritematososistêmico(LES)eartritereumatoide (AR),esuaassociac¸ãocomopolimorfismoPD1.3

PacientescomLESn(%) Valordepassociado

Alelo(A) AA AA+AG

Artrite 47(49,5) 0,963 0,553 0,752

Fotossensibilidade 38(40) 0,312 0,361 0,294

FenômenodeReynaud 14(15,8) 0,570 0,827 0,777

Transtornorenal 29(30,5) 0,786 0,440 0,388

PacientescomARn(%) Valordepassociado

Alelo(A) AA AA+AG

FR 50(66,67) 0,122 0,291 0,302

PCR 36(46,15) 0,910 0,874 0,965

(5)

Tabela4–FrequênciasalélicasdePD1.3A _(rs11568821)_encontradas_por_diferentes_estudos

Populac¸ão Doenc¸aestudada FrequênciasPD1.3A% OR(IC95%) Estudo

Controles Pacientes

Sueca LES 8 11,0 1,44(0,93-2,23) Prokuninaetal.2002

Mexicana LES 2,0 7 3,23(1,46-7,16)b _Prokunina_et_al.₂₀₀₂

Dinamarquesa DM1 6,8 12,2 1,92(1,1-3,3)b _Nielsen_et_al.₂₀₀₃

Espanhola LES 12,9 9,4 0,70(0,54-0,90)b _{Ferreiros-Vidal}_et_al.₂₀₀₄

Dinamarquesa LES 6,8 11,6 1,80(0,96-3,4) Nielsenetal.2004

Europeia(mulheres) LES 7 11,0 1,60(1,17-2,18)b _Prokunina_et_al._2004a

Sueca AR 7,3 8,5 1,18(0,99-1,4) Prokuninaetal.2004b

Afro-americana (mulheres)

LES 10,0 5 2,19(0,54-8,85) Sangheraetal.2004

Americanadeorigem europeia(mulheres)

LES 11,0 13,0 1,23(0,87-1,73) Sangheraetal.2004

NortedaSuécia LES 5,6 7,3 1,35(0,90-2,02) Johanssonetal.2005

ChinesadeHongKong AR 0 0 N/D Kongetal.2005

Finlandesa LES 6 3,0 0,50(0,20-1,26) Sigurdssonetal.2005

Sueca LES 9 9 1,00(0,68-1,45) Sigurdssonetal.2005

MatoGrossodoSul– Brasil

Pênfigofoliáceo 9,6 5,8 0,58(0,33-1,03) Braun-Prado&Petzel-Erler2007

CEUa _LES _8,1 _17,1 _2,35_(1,1-4,9)b _{Ferreiros-Vidal}_et_al.₂₀₀₇

Italianaa _LES _10,7 _18,7 _1,92_(0,9-3,9) _{Ferreiros-Vidal}_et_al.₂₀₀₇

Grega LES 10,6 12,7 1,22(0,8-1,8) Ferreiros-Vidaletal.2007

Japonesa AR 0 0 N/D Iwamotoetal.2007

Britânica Doenc¸adeGraves 88,4 89,7 1,13(0,85-1,50) Sutherlandetal.2007

Norte-americana LES 4,7 7,2 1,59(0,78-3,23) Thorburnetal.2007

Mexicana LESdeinícionainfância 2,0 5,2 2,73(1,35-5,56) Velázquez-Cruzetal.2007

Norte-americana Cirrosebiliarprimária 11,7 12,5 1,08(0,74-1,57) Juranetal.2008

Sueca MGHautoimune 8,5 10,8 1,32(0,74-2,35) Sakthiveletal.2008

Francesa Infecc¸ãoporCMVdepoisde

transplantederim

12,9 12,8 1,38(0,90-2,11) Hoffmannetal.2009

Chinesa(Han) SíndromedeVogt

Koyanagi-Harada

0 0 N/D Mengetal.2009

Caucasianapolonesa DM1 12,9 13,5 1,05(0,71-1,55) Fichnaetal.2010

Iraniana Espondiliteanquilosante 11,2 9,3 0,81(0,48-1,34) Soleimanifaretal.2010

Mexicana Hipersensibilidade

Pneumonite

3,8 6,1 1,65(0,59-4,75) Zú ˜nigaetal.2010

Caucasianapolonesa Urticáriacrônica 10,0 10,0 0,97(0,51-1,86) Brzoza,etal.2012

Brasileira Trabalhadoresexpostosà

sílica

13,3 4,3 0,29(0,10-0,88)b _Rocha_et_al.₂₀₁₂

Afro-americana LES 2,0 2,6 1,31(0,94-1,81) Sanchezetal.2012

Brasileira Doenc¸adeChagas 10,0 9 0,90(0,61-1,33) Diasetal.2013

Alemã Receptoresdetransplante

defígado

12,5 10,0 0,78(0,46-1,33) Thudeetal.2013

Iraniana Câncercolorretal 40,5 60,6 2,27(1,50-3,44)b _Yousefi_et_al.₂₀₁₃

Chinesa(Han) AR 0 0 N/D Liuetal.2014

OR,oddsratio;IC,intervalodeconfianc¸a;LES,lúpuseritematososistêmico;AR,artritereumatoide;DM1,diabetestipo1;ND,nãodisponível; MGH,miasteniagravishumana.

a _Colec¸ão_de_amostras_europeias_coletadas_na_Alemanha,_República_Checa_e_Hungria_foram_agrupadas_como_CEU;_amostras_de_Milão,_Roma

eNápolesforamagrupadascomoItália;amostrasdaGréciaforamapresentadasisoladamente(talcomoapresentadoporFerreiros-Vidal etal.51_).

b _p_≤_0,05_{estatisticamente}_{significativos.}

omesmogrupomostrou umaassociaçãoentreo PD1.3Ae pacientescomARcomFRnegativo.Nopresenteestudo,não foipossívelencontrarqualquerassociaçãoentreapresençade FRoualtosníveisdePCReosalelosougenótiposinvestigados. OspacientescomLESforamtambémindagadosquantoa manifestaçõesclínicascomoartrite,fotossensibilidade, fenô-menodeRaynaudeenvolvimentorenal.Noentanto,nãofoi encontradaassociaçãoentreosalelosPD1.3ougenótipose essasmanifestações.Thorburnetal.53_avaliaram_o_papel_de

quatroSNPsdoPDCD1(PD1.1A,PD1.3A,PD1.5TePD1.6A)e

anefrite, artrite,anticorpo antifosfolípide (APA)doLESea positividade paraDNA decadeia duplae nãoencontraram associac¸ãoentreoaleloPD1.3Aeseuhaplótipoassociadoe qualquerfenótipoclínico.AocorrênciadeAPAempacientes comLEStambémfoianalisadaporSangheraetal.35_e

reve-lou umaprotec¸ão dos portadores de PD1.3A contrao APA tantonoLES(OR=0,57;IC95%:0,32-1,01)quantonos contro-les(OR=0,40;IC95%:0,19-0,82).Prokuninaetal.,26_Johansson

etal.37_e_Nielsen_et_al.49_avaliaram_as_{manifestac¸ões}_renais_em

(6)

umaassociaçãoentreoaleloPD1.3Aeostranstornosrenais empacientes com LESda Suécia (OR=2,6;IC 95%:1,4-4,8, e OR=2,62; IC 95%: 1,28-5,35, respectivamente); o terceiro nãoencontrouassociaçãoentreanefropatialúpicaeoalelo menordoPD1.3.QuantoàAR,nemoFRnemaPCR estive-ramassociadosàpresençadoaleloPD1.3Aemhomozigose ouheterozigose,aocontráriodoquefoiencontradopor Pro-kuninaetal.26

Emboraestudosmostrem aassociação entreo polimor-fismoPD1.3G/A ea AR,LESe outrasdoenças autoimunes esuasmanifestações clínicas,nossoestudonãoencontrou diferençasemportadoresdealelosmenoresentrepacientes comAReLESecontrolesnemmanifestaçõesdasdoenças.

Financiamento

ConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoe Tecnoló-gico(CNPq),CoordenaçãodeAperfeiçoamentodePessoalde NívelSuperior(Capes)eFundaçãodeApoioàPesquisa Cien-tíficadoEstadodeSantaCatarina(Fapesc).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

Osautoresgostariamdeagradecerespecialmenteaos paci-entespelasuacooperac¸ão epaciênciaeatodososcolegas que contribuíram direta ou indiretamente para este traba-lho.Agradecemos tambémàgentileza da Profa.Dra. Maria LuizaPetzel-Erler,chefedoLaboratóriodeGenéticaMolecular Humana-UFPR,porcompartilharseuscontrolesdegenótipos.

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