Definição de margens para órgãos de risco e sua relação com complicações agudas e tardias da radioterapia conformacionada em câncer de próstata

(1)

DEFINIÇÃO DE MARGENS PARA ÓRGÃOS DE RISCO E

SUA RELAÇÃO COM COMPLICAÇÕES AGUDAS E TARDIAS DA

RADIOTERAPIA CONFORMACIONADA EM CÂNCER DE PRÓSTATA

Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Doutor em Ciências.

Orientadora: Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto

Co-orientador: Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto

(2)

Dias, Rodrigo Souza

Definição de margens para órgãos de risco e sua relação com complicações agudas e tardias da radioterapia conformacionada em câncer de próstata/ Rodrigo Souza Dias. -- São Paulo, 2011.

x, 68f.

Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de

Medicina. Programa de Pós-Graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas.

Título em inglês: Defining margins for organs at risk and its correlation with acute

and late complications of conformal radiotherapy for prostate cancer

1. Câncer de próstata. 2. Radioterapia conformacionada. 3. Complicações agudas e tardias.

(3)

iii

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

Chefe do Departamento: Prof. Dr. Sergio Aron Ajzen

Coordenador da Pós-Graduação:

Prof. Dr. _{Giuseppe D’Ippolito}

(4)

iv

(5)

v

Agradecimentos

À Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto, responsável pelo laboratório de Radioterapia Experimental da Unifesp-EPM, pelo apoio, incentivo, colaboração durante o trabalho e grande amizade.

Ao Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto, pela orientação dedicada, participante de cada etapa do trabalho e sempre disponível.

Ao Dr. Adelmo José Giordanni, pelo apoio e fundamental participação na realização dos tratamentos.

Aos Drs. Geison Moreira Freire, Cejana Casimiro de Deus, Ana Paula Diniz Fortuna, Carina Potamianos, Ravenna Nogueira, Paulo Gustavo de Souza e Paulo Lázaro de Moraes, pelo grande auxílio e colaboração no tratamento e seguimento dos pacientes.

À enfermeira Patrícia, à equipe de enfermagem, de técnicos e de secretárias do Setor de Radioterapia da Unifesp-EPM, pelo grande auxílio e pela colaboração durante o tratamento dos pacientes.

À Sra. Marisa Cuckier pela revisão do trabalho.

(6)

vi

Sumário

Dedicatória ... iv

Agradecimentos ... v

Listas ... vii

Resumo ... xiii

1 INTRODUÇÃO ... 1

1.1 Objetivo ... 4

2 REVISÃO DA LITERATURA ... 5

3 MÉTODOS ... 10

3.1 Aplicação de margens e delimitação do PRV... 15

3.2 Análise estatística... 16

4 RESULTADOS ... 18

4.1 Avaliação da movimentação de bexiga e reto ... 18

4.2 Características demográficas ... 20

4.3 Características tumorais e do tratamento ... 21

4.4 Complicações do tratamento ... 22

4.4.1 Alterações urinárias agudas e tardias ... 22

4.4.2 Alterações gastrointestinais agudas e tardias ... 25

4.4.3 Fatores de risco para complicações ... 27

5 DISCUSSÃO ... 43

6 CONCLUSÕES... 52

7 ANEXOS ... 53

8 REFERÊNCIAS ... 57

Abstract

(7)

vii

Lista de figuras

Figura 1 Simulador Acuity usado no planejamento dos pacientes ...12

Figura 2 DRR anterior utilizada para delimitação dos limites superior, inferior e laterais de bexiga e laterais do reto ...13

Figura 3 DRR lateral utilizada para delimitação dos limites anterior e posterior de bexiga e reto ...14

Figura 4 Porcentagens de pacientes com volume de bexiga maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial ...19

Figura 5 Porcentagens de pacientes com volume de reto maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial ...19

Figura 6 Frequência de complicações urinárias agudas, conforme graduação ...22

Figura 7 Frequência de complicações urinárias agudas, de intensidade leve e e moderada/grave...22

Figura 8 Frequência de complicações urinárias tardias, conforme graduação ...23

Figura 9 Frequência de complicações urinárias tardias, de intensidade leve e e moderada/grave ...23

Figura 10 Estimativa de Kaplan-Meier para sobrevida livre de complicações urinárias ≥ grau 2 ...24

Figura 11 Frequência de complicações gastrointestinais agudas, conforme graduação ... 25

Figura 12 Frequência de complicações gastrointestinais agudas, de intensidade leve e moderada/grave ...25

Figura 13 Frequência de complicações gastrointestinais tardias, conforme graduação... 26

Figura 14 Frequência de complicações gastrointestinais tardias, de intensidade leve e moderada/grave ...26

(8)

viii

Figura 16 Dose na bexiga em relação às complicações urinária agudas ...33

Figura 17 Dose na bexiga em relação às complicações urinárias tardias ...33

Figura 18 Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias agudas ...35

Figura 19 Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias tardias ...35

Figura 20 Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais agudas...37

Figura 21 Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais tardias...38

Figura 22 Dose no PRV do reto em relação às complicações gastrointestinais agudas ...40

(9)

ix

Lista de quadros e tabelas

Quadro 1 Estadiamento T para Câncer de Próstata, conforme AJCC 6ª edição ...11

Quadro 2 Complicações gastrointestinais e urinárias, conforme CTC v2.0...15

Tabela 1 Medidas-resumo da movimentação de bexiga e reto ... 18

Tabela 2 Características demográficas dos pacientes em estudo ...20

Tabela 3 Características tumorais e do tratamento ...21

Tabela 4 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação urinária aguda ... 28 Tabela 5 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação urinárias tardias ...29

Tabela 6 Complicações urinárias tardias, segundo tipo de complicação urinária aguda ...29

Tabela 7 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação gastrointestinais agudas ...30

Tabela 8 Distribuição dos indivíduos, segundo tipo de complicação gastrointestinais tardias ... 31 Tabela 9 Complicações gastrointestinais tardias, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda ...31

Tabela 10 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% da bexiga e volume da bexiga, segundo tipo de complicação urinária aguda ... 32

Tabela 11 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% da bexiga e volume da bexiga, segundo tipo de complicação urinária tardia ... 32

Tabela 12 Medidas-resumo das doses em 30% e 60% do PRV da bexiga e volume PRV da bexiga, segundo tipo de complicação urinária aguda ... 34

(10)

x

Tabela 14 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do reto e volume do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda ...36 Tabela 15 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do reto e

volume do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal tardia ... 36 Tabela 16 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do PRV do

reto e volume do PRV do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal aguda ...39 Tabela 17 Medidas-resumo das doses em 10%, 25%, 40% e 60% do PRV do

reto e volume do PRV do reto, segundo tipo de complicação gastrointestinal tardia ...39 Tabela 18 Distribuição dos indivíduos, considerando dose/volume, segundo

tipo de complicação gastrointestinal aguda ... 42 Tabela 19 Distribuição dos indivíduos, considerando dose/volume, segundo

(11)

xi

Lista de abreviaturas e símbolos

2D 3D AJCC BAT Bidimensional Tridimensional

American Joint Comitee on Cancer

B-mode Acquisition and Targeting

BEV

CGI

Beam’s Eye View

Complicação gastrointestinal cGy cm cm3 CTC Centigray Centímetro Centímetros cúbicos

Common Toxicity Criteria

CTV Clinical Target Volume

DRR

DVH

GTV

Digitally Reconstructed Radiography

Dose-Volume Histogram

Gross Tumor Volume

Gy Gy/dia ICRU IGRT IMRT INCA gray

gray por dia

International Commission on Radiation Units and Measurements

Image Guided Radiation

Intensity-Modulated Radiation

Instituto Nacional de Câncer

MV Megavolt

mGy/min

ml

Miligraypor minuto

Mililitros

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xii

NCI

NS

NTCP

OR

PSA

PRV

PTV

QUANTEC

ROC

RTOG

SPSS

National Cancer Institute

Não significante

Normal Tissue Complication Probability

Odds Ratio

Antígeno Prostático Específico

Planning Organ at Risk Volume

Planning Target Volume

Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic

Receiver Operating Characteristic

Radiation Therapy Oncology Group

Statistical Package for the Social Sciences

TNM Tumor/Node/Metastasis

(13)

xiii

Resumo

Objetivo: avaliar a movimentação de bexiga e reto, na radioterapia conformacionada em pacientes portadores de câncer de próstata e relacionar os histogramas dose-volume destes órgãos e dos mesmos acrescidos de margens, com as complicações

decorrentes do tratamento. Métodos: cinquenta pacientes portadores de

adenocarcinoma de próstata submetidos à radioterapia conformacionada realizaram tomografias seriadas durante o tratamento, sendo delineados os órgãos de risco, bexiga e reto, e comparados ao exame inicial. Foi obtido um valor de margem individual para cada parede da bexiga e reto, de forma a incluir 90% das variações observadas, medida esta que foi utilizada para definição de margens ao redor destas estruturas e delimitação do PRVbexiga e PRVreto no planejamento de 109 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata, tratados no período de 2004 a 2008. O histograma dose-volume para o PRVbexiga e PRVreto foi comparado ao histograma destes órgãos sem as margens. Os dados referentes aos pacientes e ao tratamento foram correlacionados às complicações agudas e tardias, segundo os critérios do CTC v2.0. Resultados: as maiores variações observadas foram para a parede superior e anterior da bexiga e para a porção anterior do reto. Complicações urinárias e gastrointestinais tardias ≥ 2 foram presenciadas em 1,8% e em 9,2% dos casos, respectivamente. Dentre os fatores analisados, a hormonioterapia influenciou o aparecimento de complicações urinárias agudas (p=0,011) e pacientes com complicações urinárias ≥ grau 2 apresentaram uma maior probabilidade de evoluir com complicações tardias (p=0,001). A dose em 25% (p=0,011) e 40% (p=0,005) do reto e em 40% do PRVreto (p=0,012) influenciaram o aparecimento de reações gastrointestinais agudas, enquanto apenas a dose em 25% do reto (p=0,033) e a presença de complicações agudas ≥ grau 2 (p=0,018) constituíram fator prognóstico para o desenvolvimento de complicações tardias.

(14)

1 INTRODUÇÃO

O câncer de próstata é a neoplasia maligna visceral mais frequente no sexo masculino, nos EUA, com uma incidência aproximada de 170 para cada 100 mil homens 1. No Brasil, segundo dados do INCA, são estimados 52.350 novos casos para o ano de 2010 2. Nos últimos 20 anos, a incidência de câncer de próstata mais do que dobrou, principalmente devido à preocupação com o diagnóstico precoce e à utilização de novos exames de detecção, entre eles o PSA 1,3_.

Devido à alta incidência da patologia, o screening com exame de toque retal e PSA em homens com mais de 50 anos tem sido fundamental para a redução do índice de mortalidade que se observa atualmente 1,3_{. Diversas estratégias terapêuticas podem} ser utilizadas para pacientes portadores de câncer de próstata, entre estas a cirurgia, a criocirurgia, a hormonioterapia e a radioterapia, e muita controvérsia existe na literatura quanto à opção a ser adotada. A idade e o estádio da doença exercem grande influência na seleção do tratamento e, de uma forma geral, pode-se dizer que pacientes jovens com estádios iniciais têm probabilidade maior de serem tratados com cirurgia, ao passo que aqueles mais idosos e de doença mais avançada tendem a ser submetidos à radioterapia 4. A cirurgia (prostatectomia radical), descrita inicialmente em 1905 5, consiste na exérese completa da próstata e de sua cápsula junto com as vesículas seminais e pode ser realizada por via retropúbica ou perineal. A prostatectomia radical permite bons resultados em termos de sobrevida livre de recidiva bioquímica e apresenta como principais complicações a incontinência urinária e a impotência sexual 6,7,8. A hormonioterapia tem sido utilizada com maior frequência nos últimos anos e desempenha papel importante no tratamento da neoplasia prostática, tanto quando empregada de forma primária, quanto de forma neoadjuvante 9. As complicações variam conforme o tipo de medicação utilizada e podem provocar ginecomastia, alteração da libido, aumento de fenômenos tromboembólicos e osteoporose 10,11,12.

(15)

Na década de 1970 a 1980, a radioterapia em próstata era realizada com a utilização de planejamento 2D com campos de irradiação baseados em referências ósseas. Geralmente os pacientes eram irradiados com técnica de quatro campos (ântero-posterior, póstero-anterior e látero-laterais) até doses de 45 Gy e, posteriormente, dois arcos eram empregados até doses de 70 Gy 4_{. Com o advento de} exames de imagem e com a evolução dos sistemas de planejamento, a radioterapia conformacionada 3D foi criada em 1983. Esta técnica permite a delineação do tumor e dos órgãos de risco adjacentes a este e propiciou grande avanço para o médico radioterapeuta, pois possibilita melhor definição do volume a ser tratado por meio da utilização da imagem da tomografia computadorizada. Além disto, o planejamento 3D permite a utilização de maior número de campos e avaliação das doses de radiação nos órgãos críticos, também conhecido como histograma dose-volume (DVH) 17.

Com a publicação de um estudo randomizado em que pacientes tratados com 70 Gy apresentaram sobrevida livre de falha bioquímica de 64%, comparado a 70% no grupo tratado com 78 Gy (p=0,03), diferença esta mais evidente nos pacientes com PSA>10ng/ml, o escalonamento de dose ganhou mais importância na radioterapia em câncer de próstata 18. Porém, nesse mesmo estudo, constatou-se que o índice de complicações grau II ou maior foi mais alto no grupo que recebeu dose mais elevada. Para a realização da radioterapia com escalonamento de dose com segurança, a fim de se minimizarem as morbidades relacionadas ao tratamento, o planejamento 3D baseado na tomografia computadorizada se faz necessário 18_.

O planejamento tridimensional deve ser realizado com a delineação dos órgãos críticos, do tumor e dos contornos do paciente. O ICRU 50 e o ICRU 62 19 ₍_{International}

Commission on Radiation Units and Measurements), publicados em 1993 e 1999,

introduziram nomenclaturas e definições, bem como regras para prescrição de dose, que permitiram uniformização da metodologia empregada pelos médicos radioterapeutas e físicos. Dentre os principais termos definidos pelo ICRU têm-se o

Gross tumor volume (GTV), que é a extensão grosseira do tumor determinada pelo

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Uma das principais preocupações que se tem na atualidade em relação à radioterapia conformacionada ou, ainda, com intensidade modulada é com a movimentação do GTV ou CTV. Desta forma, a movimentação destas estruturas, bem como as incertezas de posicionamento do paciente devem ser levadas em conta para uma definição adequada das margens a serem empregadas 20-24_.

Grande número de estudos utilizando a radioterapia conformacionada define o CTV (Clinical Target Volume) para os diferentes estádios e as margens de segurança que devem ser usadas ao redor da próstata e das vesículas seminais devido à movimentação destas estruturas 20-24.

Da mesma forma que a definição de margens referentes à movimentação da próstata bem como das variações de posicionamento diários são importantes para o tratamento adequado do paciente, o emprego de margens para os órgãos normais adjacentes poderia ajudar a predizer com melhor eficácia os riscos de complicações para estes. Apesar de o ICRU 62 recomendar a utilização de margens para os órgãos de risco 19, definido como PRV (Planning Organ at Risk Volume), utilizando os mesmos princípios do PTV, seu emprego na prática é pouco frequente.

Quando analisada a literatura, o conceito do PRV tem sido mais comumente empregado em relação à medula espinhal em planejamentos de tumores de sistema nervoso central e de cabeça e pescoço 25,26_{. Porém, outros estudos evidenciaram que a} utilização do PRV em outras localizações também pode trazer benefício. Muren et al, em um trabalho utilizando o conceito de PRV na irradiação de próstata, observaram que a aplicação de margens ao redor do reto permitiu correlacionar melhor as complicações observadas ao histograma dose-volume, quando comparada à não aplicação de margens 27_.

(17)

1.1 Objetivo

(18)

2 REVISÃO DA LITERATURA

No final do século XIX, importantes acontecimentos possibilitaram grandes avanços no conhecimento científico. Em 1895, o físico alemão William Conrad Roëntgen descobriu os raios-X. Posteriormente, em 1896, o físico francês Antoine Henry Becquerel constatou que o urânio era capaz de emitir radiações penetrantes com características semelhantes às dos raios-X. Assim, Pierre e Marie Curie conduziram uma série de experimentos envolvendo o urânio e conseguiram isolar, em 1898, uma substância com dois milhões de vezes mais atividade que este, a qual chamaram de rádio 28_.

A terapia com rádio começou após a famosa “queimadura” de Becquerel que, em 1901, esqueceu um tubo contendo esta substância no bolso de seu colete. Uma semana depois deste fato, observou uma reação severa na pele que estava abaixo do tubo. Após exame da lesão, concluiu-se que era uma dermatite causada pelo rádio. Como tal material provocava resposta biológica, sugeriu-se sua utilização como agente terapêutico. Desta forma, Becquerel cedeu rádio para o Dr. Danlos do Hospital Saint Louis, que deu início à braquiterapia, com a utilização de aplicadores de superfície para o tratamento de lesões de pele 28.

Seguindo a descoberta de Roëntgen, a radioterapia clínica como disciplina médica teve seu início em meados da década de 1920. Em 1922, no Congresso Internacional de Oncologia, em Paris, Coutard e Hautant demonstraram evidências que tumores avançados de laringe poderiam ser curados sem sequelas importantes induzidas pelo tratamento 29. Em 1936, Paterson publicou seus resultados no tratamento do câncer com a utilização dos raios-X 30. Na década de 1950, o surgimento de equipamentos de megavoltagem permitiu melhor distribuição da radiação no tecido e, consequentemente, possibilitou o tratamento de tumores mais profundos 31,32. Nessa mesma época, os primeiros estudos utilizando a radioterapia em tumores de próstata eram publicados 33,34.

(19)

desde aquela época, e trabalhos evidenciavam complicações gastrointestinais e genitourinárias em até 24% dos pacientes 35-37_.

O advento da tomografia computadorizada na década de 1970 possibilitou um avanço importante na radioterapia, que ganhou grande impulso com o surgimento da radioterapia tridimensional. Inicialmente, os sistemas de planejamento tridimensional permitiam a utilização do Beam’s Eye View (BEV) e de radiografias digitalmente reconstruídas (DRR). Com o passar do tempo tais sistemas foram sendo aprimorados, o que permitiu sua adoção em grande número de serviços como prática padrão 38,39.

Trabalhos iniciais envolvendo a radioterapia tridimensional em tumores de próstata mostraram uma diminuição de complicações agudas retais e urinárias graves quando comparada à radioterapia convencional 40,41. Com a redução da morbidade pela utilização da técnica conformacionada, alguns autores propuseram a administração de doses mais altas de radiação com a intenção de obter melhor controle local. Em 1994, Leibel et al publicaram seus resultados com o escalonamento de dose, com 97% de sobrevida global em três anos para pacientes com estádio T1c e T2a, 86% para estádio T2b e 60% para estádio T2c 41. Posteriormente, Zelesfky et al, utilizando doses de 64,8 Gy a 81 Gy, observaram que os pacientes que receberam maiores doses de radiação tinham menor probabilidade de apresentar biópsia prostática positiva num período de 2,5 anos, ou mais, após o tratamento 42_{. Assim,} inúmeros trabalhos prospectivos utilizando o escalonamento de dose passaram a ser publicados 18,43_.

(20)

30% da bexiga recebesse dose maior ou igual a 65 Gy; e se o volume retal ultrapassasse 100 cm3_{, o risco relativo para complicações retais era de 2,1}47_{. Uma} atualização deste trabalho foi publicada em 2005, com taxa de complicações tardias grau II ou maior, gastrointestinais e genitourinárias de 30% e 33% nos pacientes que receberam doses de 78 Gy, com fração de 2 Gy/dia 43_.

O histograma dose-volume se mostrou uma ferramenta muito importante para avaliação da toxicidade retal e urinária 45,48. Trabalhos mostram aumento da incidência de complicações gastrointestinais graus II e III quando 25% a 30% do volume do reto recebem doses maiores que 70 Gy 49-51. Em relação à bexiga, um maior número de complicações é observado quando um volume acima do que 30% recebe dose maior que 65 Gy 48. Em estudo mais recente, foi constatada maior toxicidade vesical quando 2,9% da bexiga recebiam dose maior que 78 Gy 52.

(21)

Assim, pode-se dizer que as margens que devem ser aplicadas ao redor da próstata e vesículas seminais já estão bem estabelecidas na literatura. Porém, a definição de margens para órgão de risco, conforme sugerido pelo ICRU 62 19_{, ainda é} assunto controverso. Considerando que os órgãos de risco podem ser classificados como em série ou paralelo, os seriais devem receber menos que a dose máxima tolerada e têm sua funcionalidade comprometida quando uma pequena parte recebe doses acima de um valor crítico, ao passo que os órgãos em paralelo toleram alguns pontos de doses altas, porém o comprometimento de sua função aumenta,

proporcionalmente, quanto maior o volume que recebe doses elevadas 59.

Planejamentos baseados em tomografia computadorizada, sem considerar movimentação dos órgãos normais, podem subestimar o risco de complicações tanto para órgãos em série como para paralelos 27.

Apesar de o ICRU 62 recomendar a utilização do PRV desde 1999, poucos estudos abordaram sua utilização na prática clínica. Em 2004, Muren et al, analisando 141 tomografias de pacientes com câncer de bexiga durante o curso da radioterapia, observaram que margens anteriores e posteriores ao redor do reto, de 6 mm e 5 mm, respectivamente, seriam adequadas em 90% dos pacientes. Além disso, constataram que a adição de margem anterior promoveu um aumento consistente na fração de

volume que recebeu altas doses comparado ao DVH do reto sem margens 60_{. Stroom}

et al, em 2006, analisando o conceito do PRV, chegaram à conclusão de que este deveria ser aplicado principalmente para órgãos em série 61_{. Em 2005, Muren et al} concluíram que a diferença dos parâmetros do histograma dose-volume para complicações agudas retais grau II era mais distinta quando margens ao redor do reto eram aplicadas, sendo 2 a 3 vezes mais significantes quando comparadas ao histograma para o reto apenas 27_.

(22)

(23)

3 MÉTODOS

Realizou-se trabalho prospectivo com 50 pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata, encaminhados rotineiramente pela Disciplina de Urologia para tratamento no Setor de Radioterapia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/HSP) no período de dezembro de 2005 a agosto de 2007.

O diagnóstico foi realizado a partir de exames clínicos, laboratoriais e pela confirmação anatomopatológica por meio de biópsia de próstata guiada por ultrassonografia transretal ou, ainda, por ressecção transuretral.

O estadiamento dos pacientes incluiu radiografia de tórax em duas incidências (póstero-anterior e perfil), hemograma, análise bioquímica (PSA, transaminases, bilirrubina total e frações, gama-GT, fosfatase alcalina, creatinina, ureia, sódio e potássio), cintilografia óssea e tomografia computadorizada da pelve. Os pacientes foram estadiados pela classificação TNM 64 (Quadro 1) e estratificados em: baixo, intermediário ou alto risco, segundo grau histológico, valor do PSA e estadiamento T, conforme classificação proposta por D’Amico et al 13_.

Os critérios para inclusão dos pacientes no estudo foram os seguintes:

diagnóstico de adenocarcinoma de próstata;

pacientes com idade acima ou igual a 21 anos;

termo de consentimento do paciente (anexo).

Os critérios de exclusão adotados foram:

diagnóstico de outra malignidade, excluindo câncer de pele não melanocítico;

pacientes em uso de imunossupressores;

pacientes não capazes de retorno para seguimento;

pacientes portadores de metástases;

pacientes submetidos à prostatectomia radical ou radioterapia em pelve;

pacientes portadores de doença inflamatória intestinal;

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Estadiamento T (AJCC 6ª edição) Tx Tumor primário não pode ser avaliado

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 a

T1b

T1c

Tumor encontrado incidentalmente em 5%, ou menos, de tecido ressecado

Tumor encontrado incidentalmente em mais de 5% do tecido ressecado

Tumor identificado em biópsia por agulha fina (realizada por PSA elevado)

T2a

T2b

T2c

Tumor envolvendo 50%, ou menos, de um lobo

Tumor envolvendo mais de 50% de um lobo, mas não os dois lobos

Tumor envolvendo ambos os lobos

T3a

T3b

Extensão extracapsular

Invasão das vesículas seminais

T4 Tumor fixado ou invadindo estruturas adjacentes, além das vesículas seminais: colo da bexiga, esfíncter externo, reto, músculos elevadores do ânus e/ou parede pélvica

Quadro 1- Estadiamento T para Câncer de Próstata, conforme AJCC 6ª edição 64

(25)

reproduzir o pré-planejamento. Marcadores fiduciais foram colocados na pele do paciente para identificação do isocentro. Realizaram-se cortes tomográficos da crista ilíaca até o trocânter menor dos fêmures com espessura de 5 mm, e as imagens foram enviadas para o sistema de planejamento Eclipse no Setor de Radioterapia.

Figura 1 – Simulador Acuity usado no planejamento dos pacientes

(26)

seminais e, no da 2ª fase, somente a próstata 47_{. Para definição do PTV foram usadas} margens de 1 cm, com exceção da margem posterior que foi de 8 mm.

O planejamento foi realizado com 4 a 6 campos, e optou-se por aquele que apresentasse melhor histograma dose-volume para o CTV e órgãos críticos. A dose no PTV variou de 70,2 Gy a 73,8 Gy prescritos na curva de isodose de 95%. Para aqueles planejamentos realizados em 2 fases, a dose no PTV da 1ª fase foi de 50,4 Gy e no PTV 2ª fase ≥ 70,2 Gy. Para os órgãos críticos foram seguidos os valores de tolerância de dose recomendados pelo RTOG 66. O tratamento foi realizado diariamente, cinco vezes por semana, com fração de 1,8 Gy por dia, utilizando-se o Acelerador Linear

Varian 600 CD com fótons de 6 MV de energia. Os pacientes foram orientados a

comparecer para tratamento diário sempre com a bexiga cheia e com o reto vazio.

No período entre a 10ª e a 15ª aplicação, e posteriormente entre a 25ª e a 30ª aplicação, os pacientes foram novamente submetidos à tomografia da pelve da mesma forma que o procedimento anteriormente descrito, e as imagens transferidas ao sistema de planejamento tridimensional localizado no Setor de Radioterapia. As estruturas de interesse foram delimitadas e, pela reconstrução digital (DRR), foram avaliados os limites anterior, posterior, superior, inferior e laterais da bexiga, e os limites anterior, posterior e laterais do reto em relação ao isocentro, comparados ao exame prévio, marcando as maiores variações quando presentes (Figuras 2 e 3).

Figura 2 – DRR anterior utilizada para delimitação dos limites superior,

(27)

Figura 3 – DRR lateral utilizada para delimitação dos

limites anterior e posterior de bexiga e reto

Durante o tratamento, os pacientes foram avaliados semanalmente e interrogados quanto a eventuais queixas urinárias e gastrointestinais agudas. As complicações foram classificadas, segundo critérios do CTC v2.0 67 (Common Toxicity

Criteria), conforme quadro 2.

Os pacientes foram avaliados um mês depois do término do tratamento, a cada três meses nos primeiros dois anos de seguimento e, após o segundo ano, semestralmente, com o objetivo de verificar a evolução clínica e a presença de complicações. Definiu-se complicação aguda até 3 meses do término da radioterapia e complicação tardia aquela a partir de 3 meses do término do tratamento 67_.

Após coleta de dados a respeito da movimentação dos órgãos críticos, definiu-se uma média referente à variação de posição da bexiga e do reto, independentemente do sentido da mesma. Foi também obtido um valor de margem individual para cada parede da bexiga e reto, de forma a incluir 90% das variações observadas. Esta última medida foi utilizada para definição de margens ao redor destas estruturas e delimitação do PRVbexiga e PRVreto.

(28)

Complicação Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4

Proctite Nenhuma Aumento do número de

evacuações, laivos de sangue às evacuações ou desconforto retal, não necessitando de medicações

Aumento do

número de

evacuações, sangramento, descarga mucosa

ou desconforto

retal, necessitando

de medicações,

fissura anal

Aumento do número

de evacuações,

diarreia,

necessitando de

suporte parenteral, sangramento retal,

necessitando de

transfusão, ou

descarga mucosa

persistente,

necessitando de

fraldas

Perfuração, sangramento ou necrose, ou outra complicação com risco de morte que necessite de intervenção cirúrgica

Sangramento retal Nenhuma Leve, sem necessidade

de medicação ou de transfusão

Persistente,

necessitando de

medicação anal ou de interrupção do tratamento

Sangramento retal que necessite de transfusão

sanguínea

Sangramento catastrófico,

que necessite de

intervenção não eletiva

Hematúria Nenhuma Apenas microscópico Sangramento

visível

intermitente, sem coágulos

Persistente, pode

necessitar de

sondagem vesical, instrumentação ou transfusão

Necessidade de cirurgia aberta, ou necrose, ou ulceração da bexiga

Disúria Nenhuma Sintomas leves, sem

necessidade de

intervenção

Sintomas aliviam

com terapia Sintomas melhoram, mesmo não

com terapia -

Incontinência Nenhuma Associado a tosse,

espirro, etc Espontânea com algum controle Sem controle (na ausência de fístula). - Frequência urinária/

urgência

Nenhuma Aumento da frequência

ou noctúria duas vezes acima do normal

Aumento da

frequência duas

vezes acima do normal, mas com intervalos maiores que uma hora

Intervalos menores que uma hora, ou

urgência, ou

necessitando de

sondagem vesical

-

Quadro 2- Complicações gastrointestinais e urinárias conforme CTC v2.0

3.1 APLICAÇÃO DE MARGENS E DELIMITAÇÃO DO PRV

(29)

classificação de risco, dose de radioterapia, número de campos utilizados, complicações agudas e tardias) foram obtidos a partir da revisão dos prontuários.

Os dados referentes aos pacientes e ao tratamento foram correlacionados às complicações agudas e tardias, segundo os critérios do CTC v2.0 67_.

3.2 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Todos os dados foram submetidos inicialmente à análise descritiva.

Para as variáveis de natureza quantitativa foram calculadas medidas-resumo, como média, valor mínimo, valor máximo, desvio-padrão e percentis (BUSSAB e MORETTIN, 2006). As variáveis de natureza qualitativa foram analisadas por meio do cálculo de frequências absolutas e relativas (BUSSAB e MORETTIN, 2006).

Para o estudo da associação entre a presença de complicações gastrointestinais e urinárias e a utilização de hormonioterapia, hipertensão arterial sistêmica e diabetes

mellitus foram utilizados o teste de qui-quadrado de Pearson e o teste exato de Fisher

(AGRESTI, 1990). Para comparar a variável dose de radiação em relação à presença de complicações urinárias e gastrointestinais foram calculadas medidas resumo e

construídos box-plots. Os testes t-Student (BUSSAB e MORETTIN, 2006) e de

Mann-Whitney (SIEGEL, 2006) foram empregados para avaliar as variáveis referentes às complicações em relação à idade, volume de bexiga e de reto, e dose (reto, bexiga, PRVreto e PRVbexiga).

Para estimar as curvas de sobrevivência de interesse em relação à sobrevida livre de complicação foram construídas curvas de Kaplan-Meier.

Os box-plots são gráficos que apresentam a distribuição dos valores, tomando a

mediana como referência. São construídas “caixas”, cuja mediana é representada por uma linha no interior das mesmas. Essas “caixas” representam os valores do intervalo interquartil, referentes aos valores compreendidos entre o percentil 25 e o percentil 75. Desta forma, 50% dos valores centrais da distribuição encontram-se na média.

(30)

intervalo interquartil, sendo traçado somente até o valor máximo existente no banco de dados que se encontre nesse limite. O limite inferior, por analogia, é calculado segundo a subtração de uma vez e meia o interquartil do percentil 25, sendo traçado até o valor mínimo existente no banco de dados.

Em todas as conclusões obtidas a partir das análises inferenciais foi utilizado o nível de significância α igual a 5%, assinalando-se com um asterisco os valores significantes e pela indicação (NS) os não significantes.

Os dados foram digitados em planilhas do Excel 2007 for Windows para o adequado armazenamento das informações. As análises estatísticas foram realizadas com o software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 15.0 for

(31)

4 RESULTADOS

4.1 Avaliação da movimentação da bexiga e reto

A média e desvio-padrão, variação mínima e máxima da movimentação das paredes anterior, posterior, laterais, superior e inferior da bexiga e das paredes anterior, posterior e laterais do reto, bem como dos volumes dos mesmos estão representados na tabela 1.

TABELA 1 - MEDIDAS-RESUMO DA MOVIMENTAÇÃO DA BEXIGA E RETO

Média Mín m Máx n Desvio-padrão Percentil 90%

Bex anta (cm) 1,29 0,02 4,07 0,96 1,26

Bex postb_(cm) _0,86 _0,00 _3,91 _0,72 _0,68

Bex supc _(cm) _2,18 _0,00 _7,53 _1,84 _2,21

Bex infd (cm) 0,41 0,00 1,14 0,28 0,62

Bex De (cm) 0,57 0,00 2,47 0,50 0,50

Bex Ef (cm) 0,62 0,00 1,85 0,49 0,57

Bex volg (cm3) 153,53 0,60 544,50 127,82 348,70

Reto anth (cm) 0,86 0,00 3,43 0,84 1,10

Reto posti(cm) 0,31 0,00 1,58 0,27 0,40

Reto Dj (cm) 0,41 0,00 4,24 0,48 0,55

Reto Ek (cm) 0,33 0,00 1,37 0,24 0,48

Reto voll (cm3) 28,61 0,10 206,90 35,74 60,97

a_{diferença absoluta da parede anterior da bexiga}

c_{diferença absoluta da parede superior da bexiga}

e_{diferença absoluta da parede lateral direita da bexiga}

g_{diferença absoluta do volume da bexiga}

i_{diferença absoluta da parede posterior do reto}

k_{diferença absoluta da parede lateral esquerda do reto}

m_{menor diferença absoluta}

b_{diferença absoluta da parede posterior da bexiga}

d_{diferença absoluta da parede inferior da bexiga}

f_{diferença absoluta da parede lateral esquerda da bexiga}

h_{diferença absoluta da parede anterior do reto}

j_{diferença absoluta da parede lateral direita do reto}

l_{diferença absoluta do volume do reto}

(32)

As comparações entre os volumes de bexiga e reto nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial utilizado para o planejamento estão representadas nas figuras 4 e 5.

Figura 4- Porcentagens de pacientes com volumes de bexiga maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial

Figura 5- Porcentagens de pacientes com volumes de reto maior e menor nas tomografias sequenciais em relação ao exame inicial

% de pacientes

(33)

4.2 Características demográficas

A amostra da presente pesquisa foi composta por 109 indivíduos com idade variando de 47 anos a 80 anos, com mediana de 67 anos. Vinte e sete pacientes (24,8%) eram portadores de diabetes mellitus e 71 (65,1%) apresentavam hipertensão arterial sistêmica (Tabela 2).

TABELA 2: CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS PACIENTES EM ESTUDO

Frequência Porcentagem

Diabetesmellitus Não 82 75,2%

Sim 27 24,8%

Hipertensão arterial sistêmica Não 38 34,9%

Sim 71 65,1%

Idade < 50 anos 2 1,8%

50 - 60 anos 15 13,8%

60 - 70 anos 48 44,0%

(34)

4.3 Características tumorais e do tratamento

A hormonioterapia foi realizada em 59 (54,1%) indivíduos. Em relação à classificação de risco, 22 pacientes (20,2%) foram classificados como baixo; 38 (34,8%), como risco intermediário; e 49 (45.0%), como alto risco. A dose de radioterapia no PTV mais frequentemente utilizada foi de 72 Gy (75,2%). Em 55% dos casos foram utilizados 6 campos de irradiação e combinação de 4, 5 ou 6 campos foi empregada em 39,5%. O seguimento variou de 6 meses a 54 meses, com mediana de 26 meses (Tabela 3).

TABELA 3: CARACTERÍSTICAS TUMORAIS E DO TRATAMENTO

Frequência Porcentagem

Hormonioterapia Não 50 45,9%

Sim 59 54,1%

Classificação de risco Baixo 22 20,2%

Dose PTV

Intermediário

Alto

70,2 Gy

72,0 Gy

73,8 Gy

38

49

6

82

21

34,8%

45,0%

5,5%

75,2%

19,3%

Número de campos utilizados 5 campos 6 5,5%

6 campos 60 55,0%

Tempo de seguimento

Outros

43

6 meses – 54 meses (mediana: 26 meses)

(35)

4.4 Complicações do tratamento

4.4.1 Alterações urinárias agudas e tardias

Em relação às alterações urinárias agudas, complicação grau I foi a mais comumente observada (40,3%). Quanto às complicações urinárias tardias, apenas 1,8% dos pacientes desenvolveu complicação Grau 2 (figuras 6 a 9).

Figura 6- Frequência de complicações urinárias agudas, conforme graduação

Figura 7- Frequência de complicações urinárias agudas, de intensidade leve e moderada/grave

Núme

ro

de

pa

ci

en

tes

Núme

ro

de

pa

ci

en

tes

63,3%

(36)

Figura 8- Frequência de complicações urinárias tardias, conforme graduação

Figura 9- Frequência de complicações urinárias tardias, de intensidade leve e moderada/grave

Núme

ro

de

pa

ci

en

tes

Núme

ro

de

pa

ci

en

(37)

A sobrevida atuarial livre de complicações urinárias superiores ou iguais a grau 2 pode ser observada na figura 10.

Considerando

Figura 10- Estimativa de Kaplan –Meier para sobrevida livre de

complicações urinárias ≥ grau 2

60 50

40 30

20 10

0

Tempo (meses)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

S

obre

vi

da

Censored Survival Function

Sobrevida livre de complicações urinárias ≥ Grau 2

(38)

4.4.2 Alterações gastrointestinais agudas e tardias

Em 70,6% dos pacientes do presente estudo não foram observadas alterações agudas, enquanto 9,2% desenvolveram alterações tardias grau 2 (figuras 11 a 14).

Figura 11- Frequência de complicações gastrointestinais agudas, conforme graduação

Figura 12- Frequência de complicações gastrointestinais

agudas, de intensidade leve e moderada/grave

Núme

ro

de

pa

ci

en

tes

Núme

ro

de

pa

ci

en

(39)

Figura 13- Frequência de complicações gastrointestinais tardias, conforme graduação

Figura 14- Frequência de complicações gastrointestinais

tardias, de intensidade leve e moderada/grave

Núme

ro

de

pa

ci

en

tes

Núme

ro

de

pa

ci

en

(40)

A sobrevida atuarial livre de complicações gastrointestinais superiores ou iguais a grau 2 pode ser observada na figura 15.

Figura 15- Estimativa de Kaplan –Meier para sobrevida livre de complicações gastrointestinais ≥ grau 2

4.4.3 Fatores de risco para complicações

A partir de análise univariada procurou-se identificar possíveis fatores de risco para o aparecimento de complicações urinárias e gastrointestinais moderadas e graves

(≥ grau 2), conforme apresentado nas Tabelas 4 a 9. Observou-se que os pacientes

que receberam hormonioterapia tiveram aproximadamente duas vezes maior probabilidade de apresentar complicação urinária aguda ≥ grau 2 em comparação àqueles que foram submetidos à radioterapia exclusiva (p=0,011). A presença de

diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica e a idade não influenciaram o

60 50

40 30

20 10

0

Tempo (meses)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

S

obre

vi

da

Censored Survival Function

Sobrevida livre de complicações gastro-intestinais ≥ Grau 2

(41)

aparecimento de complicações moderadas e graves. A presença de complicações agudas acima ou igual a grau 2 constituíram fator prognóstico para a presença de complicações tardias.

TABELA 4: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA

Complicações urinárias agudas

< Grau 2 (n=69) _{≥ Grau 2} (n=40) total (n=109) p

Diabetesmellitus não 49 (71,0%) 33 (82,5%) 82 (75,2%) 0,181b

sim 20 (29,0%) 7 (17,5%) 27 (24,8%)

Hipertensão arterial sistêmica não 24 (34,8%) 14 (35,0%) 38 (34,9%) 0,982b

sim 45 (65,2%) 26 (65,0%) 71 (65,1%)

Hormonioterapia não 38 (55,1%) 12 (30,0%) 50 (45,9%) 0,011*b

sim 31 (44,9%) 28 (70,0%) 59 (54,1%)

Idade (anos)

média 66,3 67,0 66,6 0,632c

mediana 67,0 67,5 67,0

mínimo 47,0 50,0 47,0

máximo 79,0 80,0 80,0

desvio-padrão 7,3 7,1 7,2

(42)

TABELA 5: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA TARDIA

Complicações urinárias tardias

< Grau 2 (n=107) ≥ Grau 2 (n=2) total (n=109) p

Diabetesmellitus não 80 (74,8%) 2 (100%) 82 (75,2%) >0,999a

sim 27 (25,2%) - 27 (24,8%)

Hipertensão arterial sistêmica não 36 (33,6%) 2 (100%) 38 (34,9%) 0,119a

sim 71 (66,4%) - 71 (65,1%)

Hormonioterapia não 50 (46,7%) - 50 (45,9%) 0,499a

sim 57 (53,3%) 2 (100%) 59 (54,1%)

Idade (anos)

média 66,5 71,0 66,6 0,386c

mediana 67,0 71,0 67,0

mínimo 47,0 70,0 47,0

máximo 80,0 72,0 80,0

a_{teste exato de Fisher,}c_{teste t-Student para amostras independentes}

TABELA 6: COMPLICAÇÕES URINÁRIAS TARDIAS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA

Complicações urinárias tardias

Não (n=65) Sim (n=44) total (n=109) p

Complicações urinárias agudas < Grau 2 50 (76,9%) 19 (43,2%) 69 (63,3%) 0,001*a

≥ Grau 2 15 (23,1%) 25 (56,8%) 40 (36,7%)

(43)

TABELA 7: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA

Complicações gastrointestinais agudas

Diabetesmellitus não 71 (74,0%) 11 (84,6%) 82 (75,2%) 0,512a

sim 25 (26,0%) 2 (15,4%) 27 (24,8%)

Hipertensão arterial sistêmica não 34 (35,4%) 4 (30,8%) 38 (34,9%) >0,999a

sim 62 (64,6%) 9 (69,2%) 71 (65,1%)

Hormonioterapia não 44 (45,8%) 6 (46,2%) 50 (45,9%) 0,983b

sim 52 (54,2%) 7 (53,8%) 59 (54,1%)

Idade (anos)

média 66,4 67,7 66,6 0,559c

mediana 67,0 71,0 67,0

mínimo 47,0 49,0 47,0

máximo 80,0 78,0 80,0

(44)

TABELA 8: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL TARDIA

Complicações gastrointestinais tardias

Diabetes mellitus não 73 (73,7%) 9 (90,0%) 82 (75,2%) 0,446a

sim 26 (26,3%) 1 (10,0%) 27 (24,8%)

Hipertensão arterial sistêmica não 35 (35,4%) 3 (30,0%) 38 (34,9%) >0,999a

sim 64 (64,6%) 7 (70,0%) 71 (65,1%)

Hormonioterapia não 46 (46,5%) 4 (40,0%) 50 (45,9%) 0,751a

sim 53 (53,5%) 6 (60,0%) 59 (54,1%)

Idade (anos)

média 66,2 70,6 66,6 0,065c

mediana 67,0 72,5 67,0

mínimo 47,0 54,0 47,0

máximo 80,0 78,0 80,0

a_{teste exato de Fisher,}c_{teste t-Student para amostras independentes}

TABELA 9: COMPLICAÇÕES GASTROINTESTINAIS TARDIAS, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA

Não (n=88) Sim (n=21) total (n=109) p

Complicações gastrointestinais agudas < Grau 2 81 (92,0%) 15 (71,4 %) 96 (88,1%) 0,018*a

≥ Grau 2 7 (8,0%) 6 (28,6%) 13 (11,9%)

(45)

As doses em 30% e 60% da bexiga, bem como o volume da bexiga estão resumidamente descritas, segundo a presença de complicações urinárias, nas Tabelas 10 e 11 e nas Figuras 16 e 17.

TABELA 10: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 30% E 60% DA BEXIGA, E VOLUME DA BEXIGA, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA

< Grau 2 (n=69) ≥ Grau 2 (n=40)

média mediana mina _maxb _dpc _{média mediana min}a _maxb _dpc _p

Dose em 30% da bexiga (cGy) 4431,3 4545,0 256,0 6954,0 1668,1 4368,8 4231,0 939,0 6987,0 1379,0 0,982e

Dose em 60% da bexiga (cGy) 2246,51 2349,5 110,0 4617,0 1367,9 2095,6 4474,0 196,0 4474,0 1454,2 0,712 e

Volume da bexiga (cm3₎ _255,8 _206,8 _{74,4 758,0 149,6 245,1} _200,8 _73,0 _619,4 _{133,8 0,821}d

a_{valor mínimo,}b_{valor máximo,}c_{desvio-padrão,}d_{nível descritivo do teste de Mann-Whitney,}e_{nível descritivo do teste t-Student para}

amostras independentes

TABELA 11: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 30% E 60% DA BEXIGA, E VOLUME DA BEXIGA, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA TARDIA

< Grau 2 (n=107) ≥ Grau 2 (n=2)

Dose em 30% da bexiga (cGy) 4398,9 4494,0 256,0 6987,0 1656,6 4947,5 4947,5 4136,0 5759,0 1147,6 0,643e

Dose em 60% da bexiga (cGy) 2193,8 2293,0 110,0 4617,0 1406,9 2121,5 2121,5 1800,0 2443,0 454,6 0,942 e

Volume da bexiga (cm3_{) 252,7} _206,8 _{73,0 758,0 143,8 205,2} _205,2 _87,2 _{323,1 166,8 0,599}d

(46)

p= 0,982 (NS) p= 0,712 (NS)

Figura 16- Dose na bexiga em relação às complicações urinárias agudas

p= 0,643 (NS) p= 0,942 (NS)

Figura 17- Dose na bexiga em relação às complicações urinárias tardias

≥ Grau 2

< Grau 2

Complicação urinária aguda

7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 30% bexiga

≥ Grau 2

< Grau 2

Complicaçao urinária aguda

5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 60% bexiga

≥ Grau 2

< Grau 2

Complicação urinária tardia

7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 30% bexiga

≥ Grau 2

< Grau 2

(47)

As doses em 30% e 60% do PRV da bexiga, bem como o volume do PRV da bexiga estão resumidamente descritas, segundo a presença de complicações urinárias, nas Tabelas 12 e 13 e nas Figuras18 e 19.

TABELA 12: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 30% E 60% DO PRV DA BEXIGA, E VOLUME PRV DA BEXIGA, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA AGUDA

< Grau 2 (n=69) ≥ Grau 2 (n=40)

Dose em 30% PRV na bexiga (cGy) 3191,0 3219,0 206,0 5781,0 1358,4 3273,3 3305,0 429,0 5920,0 1379,0 0,762e

Dose em 60% PRV na bexiga (cGy) 1053,4 623,0 86,0 3985,0 964,0 1111,9 559,5 146,0 3575,0 1043,0 0,917d

Volume PRV da bexiga (cm3_{) 506,6} _431,3 _{213,2 1279,8 230,4} _497,1 _429,9 _{226,9 1050,0 210,1 0,830}e

TABELA 13: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 30% E 60% DO PRV DA BEXIGA, E VOLUME PRV DA BEXIGA, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO URINÁRIA TARDIA

< Grau 2 (n=107) ≥ Grau 2 (n=2)

Dose em 30% PRV na bexiga (cGy) 3222,7 3237,0 206,0 5920,0 1368,8 3142,0 3142,0 2363,0 3921,0 1101,7 0,934e

Dose em 60% PRV na bexiga (cGy) 1085,9 623,0 86,0 3985,0 995,2 489,5 489,5 421,0 558,0 96,9 0,719d

Volume PRV da bexiga (cm3_{) 504,5} _431,3 _{213,2 1279,8 222,7} _430,8 _430,8 _{245,7 615,8 261,7 0,614}d

(48)

p= 0,762 (NS) p= 0,917 (NS)

Figura 18- Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias agudas

p= 0,934 (NS) p= 0,719 (NS)

Figura 19- Dose no PRV da bexiga em relação às complicações urinárias tardias

≥ Grau 2

< Grau 2

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 30% PR V bexi ga

≥ Grau 2

< Grau 2

4000 3000 2000 1000 0 Dose 60% PR V bexi ga 57

≥ Grau 2

< Grau 2

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 30% PR V bexi ga

≥ Grau 2

< Grau 2

(49)

As doses em 10%, 25%, 40% e 60% do reto, bem como o volume do reto estão descritas de maneira resumida, segundo a presença de complicações gastrointestinais, nas Tabelas 14 e 15 e nas Figuras 20 e 21.

TABELA 14: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 10%, 25%, 40% E 60% DO RETO E VOLUME DO RETO, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA

< Grau 2 (n=96) ≥ Grau 2 (n=13)

Dose em 10% do reto (cGy) 7269,3 7329,5 6354,0 7503,0 222,5 7372,1 7377,0 7232,0 7515,0 95,2 0,237d

Dose em 25% do reto (cGy) 6303,1 6384,0 4684,0 7031,0 514,2 6666,1 6774,0 5558,0 7073,0 392,1 0,011*d

Dose em 40% do reto (cGy) 5178,1 5297,5 2572,0 6171,0 706,8 5755,8 5779,0 4712,0 6537,0 424,6 0,005*e

Volume do reto (cm3₎ _75,5 _69,6 _30,3 _227,1 _32,5 _69,9 _63,5 _41,2 _{152,6 31,4 0,584}e

TABELA 15: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 10%, 25%, 40% E 60% DO RETO E VOLUME DO RETO, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL TARDIA

< Grau 2 (n=99) ≥ Grau 2 (n=10)

Dose em 25% do reto (cGy) 6315,6 6388,0 4684,0 7073,0 522,2 6650,8 6628,5 6186 6982 284,3 0,033*d

Dose em 40% do reto (cGy) 5228,0 5361,0 2572,0 6537,0 698,5 5434,5 5700,0 3493,0 6039,0 763,2 0,379e

Volume do reto (cm3₎ _75,2 _69,3 _30,3 _227,1 _32,0 _71,2 _66,9 _33,7 _152,6 _37,1 _0,731e

(50)

p= 0,237 (NS) p= 0,011*

p= 0,005* p= 0,077 (NS)

Figura 20- Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais agudas

≥ Grau 2

< Grau 2

Complicação gastrointestinal aguda

7600 7400 7200 7000 6800 6600 6400 6200 Dose 10% ret o ₇₈ 74 80 54 59 70 6 102 31

≥ Grau 2

< Grau 2

7500 7000 6500 6000 5500 5000 4500 Dose 25% ret o 100 31 74 80 102

≥ Grau 2

< Grau 2

7000 6000 5000 4000 3000 2000 Dose 40% ret o 58 100 59 102 80

≥ Grau 2

< Grau 2

(51)

p= 0,785 (NS)

p=

p= 0,379 (NS)

Figura 21- Dose no reto em relação às complicações gastrointestinais tardias

≥ Grau 2

< Grau 2

Complicação gastrointestinal tardia

7600 7400 7200 7000 6800 6600 6400 6200 Dose 10% ret o ₇₈ 74 80 54 59 70 6 102 31

≥ Grau 2

< Grau 2

7500 7000 6500 6000 5500 5000 4500 Dose 25% ret o 74 80 102

≥ Grau 2

< Grau 2

7000 6000 5000 4000 3000 2000 Dose 40% ret o 14 59 102 80

≥ Grau 2

< Grau 2

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Dose 60% ret o 59 74 85 11 p= 0,033*

(52)

As doses em 10%, 25%, 40% e 60% do PRV do reto, bem como o volume do PRV do reto estão descritas de maneira resumida, segundo a presença de complicações gastrointestinais, nas Tabelas 16 e 17 e na Figuras 22 e 23.

TABELA 16: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 10%, 25%, 40% E 60% DO PRV DO RETO E VOLUME PRV DO RETO, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA

< Grau 2 (n=96) ≥ Grau 2 (n=13)

média mediana mina _maxb _dpc _{média mediana min}a_maxb _dpc _p

Dose em 10% do PRV do reto (cGy) 7473,5 7451,5 7160 7735 108,5 7491,7 7483,0 7390 7606 63,1 0,429d

Dose em 25% do PRV do reto (cGy) 6785,5 6969,5 4984 7375 496,9 6998,8 7137 5934 7312 376,5 0,140e

Dose em 40% do PRV do reto (cGy) 5459,9 5590,5 2822 6701 673,8 5958 5927 4760 7014 513,2 0,012*e

Dose em 60% do PRV do reto (cGy) 3720,6 4069 363 5241 1080,2 4216,8 4301 2700 5732 834,7 0,135d

Volume do PRV do reto (cm3_{) 149,2} _143,4 _68,2 ₃₄₁ _47,3 _143,7 _131,8 _{98,1 256,7 46,2 0,692}e

TABELA 17: MEDIDAS-RESUMO DAS DOSES EM 10%, 25%, 40% E 60% DO PRV DO RETO, E VOLUME PRV DO RETO, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL TARDIA

< Grau 2 (n=99) ≥ Grau 2 (n=10)

média mediana mina _maxb _dpc _{média mediana min}a_maxb _dpc _p

Dose em 10% do PRV do reto (cGy) 7475,1 7469 7160 7689 105,6 7481,7 7464 7390 7735 93,1 0,690d

Dose em 25% do PRV do reto (cGy) 6793,1 6974 4984 7375 503,4 6987,9 6972,5 6575 7311 235,1 0,395d

Dose em 40% do PRV do reto (cGy) 5498,2 5629 2822 7014 689,9 5727,8 5820,5 4910 6464 473,4 0,307e

Dose em 60% do PRV do reto (cGy) 3810,6 4137 363 5732 1039,8 3475 3946 755 4758 1292,5 0,398d

Volume do PRV do reto (cm3_{) 148,7} _142,3 _68,2 ₃₄₁ _46,4 _147,1 _149,7 ₈₆ _256,7 _{55,2 0,919}e

(53)

p= 0,429 (NS) p= 0,140 (NS)

p= 0,012* p= 0,135 (NS)

Figura 22- Dose no PRV do reto em relação às complicações gastrointestinais agudas

≥ Grau 2

< Grau 2

7800 7600 7400 7200 7000 Dose 10% PR V r eto 14 4 5 73 31

≥ Grau 2

< Grau 2

7500 7000 6500 6000 5500 5000 4500 Dose 25% PR V r eto 100 87 102 80

≥ Grau 2

< Grau 2

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 Dose 40% PR V r eto 49 80 58 100

≥ Grau 2

< Grau 2

(54)

p= 0,690 (NS) p= 0,395 (NS)

p= 0,307 (NS) p= 0,398 (NS)

Figura 23- Dose no PRV do reto em relação às complicações gastrointestinais tardias

Para as porcentagens de volume dos órgãos de risco e de PRV que se mostraram significantes para o aparecimento de complicações, foram definidos pontos de corte referentes à dose de radiação com a utilização de curvas ROC. Foram então

≥ Grau 2

< Grau 2

7800 7600 7400 7200 7000 Dose P RV ret o 10% 5 73 14 31

≥ Grau 2

< Grau 2

7500 7000 6500 6000 5500 5000 4500 Dose 25% PR V r eto 87 102 80

≥ Grau 2

< Grau 2

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 Dose 40% PR V r eto 102 80

≥ Grau 2

< Grau 2

(55)

construídas tabelas e calculado o Odds ratio para o aparecimento de complicações moderadas/graves (Tabela 18 e 19).

TABELA 18: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS CONSIDERANDO DOSE/VOLUME, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL AGUDA

Complicações gastrointestinais agudas

< Grau 2 ≥ Grau 2 total (n=109) p/OR1

Dose em 25% do reto ≤6502 cGy 63 2 65 0,001*/10,5

>6502 cGy 33 11 44

Dose em 40% do reto ≤5537 cGy 66 2 68 <0,001*/12,1

>5537 cGy 30 11 41

Dose em 40 % do PRV do reto ≤5813 cGy 67 2 69 <0,001*/12,7

>5813 cGy 29 11 40

*teste qui-quadrado de Pearson, 1_{Odds ratio}

TABELA 19: DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS CONSIDERANDO DOSE/VOLUME, SEGUNDO TIPO DE COMPLICAÇÃO GASTROINTESTINAL TARDIA

< Grau 2 _{≥ Grau 2} total (n=109) p/OR1

Dose em 25% do reto ≤6378 cGy 47 1 48 0,023*/8,1

>6378 cGy 52 9 61

(56)

5 DISCUSSÃO

Nossos resultados referentes às características demográficas comparam-se favoravelmente a trabalhos prévios encontrados na literatura, que evidenciam predominância do câncer de próstata em pacientes com idade superior a 65 anos 68_, em incidência de 927,05/100.000 habitantes nos EUA, nesta faixa etária. Em trabalho conduzido por Zietman et al, com 926 pacientes tratados em 80 centros de radioterapia, a idade mediana observada foi de 71 anos 69, próxima ao resultado obtido no presente estudo. Vale ressaltar que apenas 1,8% dos pacientes deste trabalho apresentava menos que 50 anos e 15,6%, menos que 60 anos, evidenciando tanto a baixa incidência da doença em indivíduos mais jovens como maior tendência em realizar-se a prostatectomia para pacientes desta faixa etária 69, 70. Em estudo do NCI, foi observado que 79,3% dos homens com menos de 60 anos e diagnóstico de câncer de próstata eram submetidos à cirurgia 70. Outro fato importante é a presença de co-morbidades em pacientes submetidos à radioterapia, muito mais frequente do que em pacientes submetidos à prostatectomia 70.