N-acetilcisteína oral no tratamento do fenômeno de Raynaud secundário à esclerose sistêmica: ensaio clínico randomizado, placebo-controlado e duplo-cego.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

www . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

N-acetilcisteína

oral

no

tratamento

do

fenômeno

de

Raynaud

secundário

à

esclerose

sistêmica:

ensaio

clínico

randomizado,

placebo-controlado

e

duplo-cego

Marcelo

José

Uchoa

Correa,

Henrique

Ataíde

Mariz,

Luís

Eduardo

Coelho

Andrade

e

Cristiane

Kayser

DisciplinadeReumatologia,UniversidadeFederaldeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem14demarçode2014 Aceitoem18dejulhode2014

On-lineem27deagostode2014

Palavras-chave:

Esclerosesistêmica FenômenodeRaynaud Estresseoxidativo N-acetilcisteína Tratamento

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Avaliaraseguranc¸aeaeficáciadaN-acetilcisteína(NAC)porviaoralsobreofluxo sanguíneodamicrocirculac¸ãodigitalempacientescomfenômenodeRaynaud(FRy) secun-dárioàesclerosesistêmica(ES).

Métodos:Estefoiumestudorandomizado,duplo-cegoeplacebo-controlado,noqual42 paci-entescomESreceberamNACoralnadosede600mg,trêsvezesaodia(21pacientes,idade média45,6±9,5anos)ouplacebo(21pacientes,idademédia45,0±12,7anos)durantequatro semanas.Odesfechoprimáriodoestudofoi:melhoranofluxosanguíneodamicrocirculac¸ão cutâneaanteseapósestímulofrioavaliadopelolaserDopplerimaging(LDI)nassemanas0e 4.AfrequênciaeagravidadedoFRyeonúmerodeúlcerasdigitaistambémforamavaliados nassemanas0e4.Osefeitosadversosforamregistradosnaquartasemana.

Resultados:Nãohouvemudanc¸asignificativanofluxosanguíneodigitalavaliadopeloLDI antesoudepoisdoestímulofrioapósquatrosemanasdeNACouplacebo.Ambosos gru-posapresentarammelhorasignificativanafrequênciaegravidadedosataquesdeFRy,sem diferenc¸aentreosdois.Ogrupoplaceboapresentoutrêsúlcerasdigitaisenquantoogrupo NACnãoapresentouúlcerasaofinaldoestudo.NACfoibemtoleradaenenhumpaciente descontinuouotratamento.

Conclusões:NACporviaoralnadosede1.800mg/dianãodemonstrouefeitovasodilatador sobreamicrocirculac¸ãodasmãosapósquatrosemanasdetratamentoempacientescom FRysecundárioàES.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:criskayser@terra.com.br(C.Kayser). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.07.001

Oral

N-acetylcysteine

in

the

treatment

of

Raynaud’s

phenomenon

secondary

to

systemic

sclerosis:

a

randomized,

double-blind,

placebo-controlled

clinical

trial

Keywords:

Systemicsclerosis Raynaud’sPhenomenon Oxidativestress N-acetylcysteine Treatment

a

b

s

t

r

a

c

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Objective: ToevaluatethesafetyandefficacyofN-acetylcysteine(NAC)orallyondigital microcirculationblood flow inpatientswith Raynaud’sphenomenon(RP)secondary to systemicsclerosis(SSc).

Methods:Thiswasarandomized,double-blind,placebo-controlledtrialinwhich42patients withSScreceivedoralNACatadoseof600mgtid(21patients,meanage45.6±9.5years) orplacebo(21patients,meanage45.0±12.7years)forfourweeks.Theprimaryendpoint wasthechangeincutaneousmicrocirculationbloodflowbeforeandaftercoldstimulation measuredbylaserDopplerimaging(LDI)atweeks0and4.ThefrequencyandseverityofRP andthenumberofdigitalulcerswerealsomeasuredatweeks0and4.Theadverseevents wererecordedinthefourthweek.

Results: TherewasnosignificantchangeindigitalbloodflowassessedbyLDIbeforeor aftercoldstimulusafterfourweeksofNACorplacebo.Bothgroupsshowedsignificant improvementinthefrequencyandseverityofRPattacks,withnodifferencebetweenthe twogroups.Attheendofthestudy,theplacebogrouphadthreedigitalulcers,whiletheNAC groupshowednoulcers.NACwaswelltoleratedandnopatientdiscontinuedthetreatment.

Conclusions: NACorallyatadoseof1800mg/dayshowednovasodilatoreffectonhands’ microcirculationafterfourweeksoftreatmentinpatientswithRPsecondarytoSSc.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Aesclerose sistêmica (ES) é umadoenc¸a autoimune sistê-micacaracterizadapordanomicrovascularefibrosedapele ede órgãosinternos. OfenômenodeRaynaud(FRy)éuma das manifestac¸õesmaisfrequentes emaisprecoces daES. É caracterizado clinicamente por episódios reversíveis de vasoespasmo,geralmentelimitadosasmãose/oupés, desen-cadeadospor exposic¸ão aofrio ou estresse emocional. Em pacientescomFRysecundárioàES,nãosomente anormali-dadesfuncionais,mastambémalterac¸õesestruturais,estão presentesna microcirculac¸ão,tornando oseventos vasoes-pásticosmaisgravesepodendolevaracomplicac¸õescomo ulcerac¸õesounecrosetecidual.1

O tratamento farmacológico da vasculopatia periférica secundária à ES inclue o uso de vasodilatadores como os bloqueadoresde canalde cálcio,nitratos eprostanoides, e inibidoresdavasoconstric¸ãocomoosantagonistasdos recep-toresdaendotelinaebloqueadoresdoreceptor␣-adrenérgico.

Essas substâncias reduzem a frequência e a gravidade do FRyem pacientescom ES.2–5 _{Noentanto,nemsempresão} totalmenteeficazesenovasopc¸õesterapêuticassão desejá-veis.

O estresse oxidativo, mediado pelo aumento da ativi-dadedosradicaislivres,tem sidoimplicado napatogênese e progressão da ES.6,7 _{Os repetidos episódios de} isque-mia e reperfusão observados nesses pacientes acarretam ativac¸ãode célulasendoteliais, desequilíbrio narelac¸ão de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras e aumento deespécies reativas deoxigênioeoutrosprodutostóxicos. Essa cascata de eventos contribui de forma significa-tiva para o dano vascular associado à doenc¸a e pode

também ativar os fibroblastos e as células do sistema imunológico.6,8

AN-acetilcisteína(NAC)éumcompostodetiol(contendo sulfidril)comumpotenteefeitoantioxidante.Comofontede grupossulfidrilnascélulas,aNACcombatediretamenteos radicaislivresmedianteinterac¸ãocomoradicalhidroxilae peróxidodehidrogênio.9_{ANACtambémageindiretamente} medianteainduc¸ãodasíntesedeglutationa,cujaprincipal func¸ãoéaremoc¸ãoderadicaislivresedefesacontraoestresse oxidativo.9–11 _{Devidoaessaspropriedades, aNACtem sido} utilizada nãosócomo umagente mucolíticoemuma vari-edadededoenc¸asrespiratórias,mastambémemcondic¸ões caracterizadas pela diminuic¸ão da glutationa ou estresse oxidativo.ANACmostrousercapazdemelhorarofluxo san-guíneo da microcirculac¸ãoemtabagistas ea vasodilatac¸ão coronariana,alémdeaumentaradilatac¸ãoperiférica depen-dente doendotélioempacientessubmetidosacateterismo cardíacoedemelhorarafunc¸ãoendotelialempacientesem diálise.10,12–14

Em pacientes comES alguns estudosabertos com altas

doses de NAC endovenosa (EV) mostraram uma melhora

significativa na perfusão sanguínea, reduc¸ão da

frequên-cia e da gravidade do FRy, e reduc¸ão do número de

úlcerasdigitais ativasapós asuaadministrac¸ão.15–17

Entre-tanto, o uso EV e em infusão contínua e o elevado

custo do tratamento limitam consideravelmente o seu uso. Apenas um ensaio clínico avaliou a NAC oral em pacientes com ES, mas o envolvimento vascular não foi avaliado.18

imagingesobreossintomasclínicosdoFRyempacientescom FRysecundárioàES.

Materiais

e

métodos

Pacientes

Foram selecionados 42 pacientes segundo os critérios de classificac¸ãodoColégioAmericanodeReumatologiaparaES de1980,19_{ouoscritériosdeLeRoyeMedgerparaESprecoce} de 2001.20 _{Os pacientes foram consecutivamente} recruta-dosdoAmbulatóriode EsclerosesistêmicadoHospitalSão Paulo(UNIFESP).Oscritériosde inclusãoforam:idade≥18 anos, pelo menos seis ataques de FRy por semana, capi-laroscopiaperiungueal compadrão SD(sclerodermapattern), durac¸ão da doenc¸a ≤ 4 anos a partir do primeiro sinal e sintomatípicodaESexcluindo-seoFRy.Oscritériosde exclu-sãoforamaexistência deulcerac¸ão ativaempolpadigital, tabagismoativo,exposic¸ãoocupacionalaambientesfrios e agentesvibratórios,hipertensãoarterialsistêmicaoudiabetes melito descontrolada, e evidência clínica de doenc¸a arte-rial proximal.Pacientes suspenderamvasodilatadores orais três diasantes da inclusão no estudo.Outros medicamen-tospermaneceraminalteradosdurantetodooestudo.Todos os indivíduos preencheram um termo de consentimento informadoobtido deacordocom aDeclarac¸ão de Helsinki. OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticadaUNIFESP,efoi registradonoAustralianNewZealandClinicalTrialsRegistry (ACTRN12610000114044).

Desenhodoestudo

Estefoiumensaioclínicorandomizado,duplo-cego, placebo--controlado, realizado em2009. Para minimizara variac¸ão de temperatura, a inclusão de pacientes foi interrom-pida durante o verão (janeiro a marc¸o e dezembro). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para recebe-rem, N-acetilcisteína 600mg ou placebo em uma cápsula idêntica, três vezes ao dia durante quatro semanas. A randomizac¸ãoeocegamentoforamrealizadosporum mem-bro da equipe que não estava participando do estudo. Os pacientesforamavaliadosemtrêsvisitas:umavisitade scre-ening (uma ou duas semanas antes da randomizac¸ão), na semana0(randomizac¸ão),eapós quatrosemanas de trata-mento.

Desfechos

Odesfecho primário foi aalterac¸ão no fluxosanguíneoda microcirculac¸ão cutânea digital utilizando o laser Doppler imaging(LDI)nostempos0eapósquatrosemanasdeusode NACouplacebo.Osdesfechossecundáriosforam:onúmero deúlceras digitaisno finalda avaliac¸ãoeasmudanc¸as na frequênciaenagravidadedosataquesdeFRynostempos0 emrelac¸ãoasemana4.Osefeitosadversosforamregistrados naquartasemana.

Avaliac¸ãodofluxosanguíneodamicrocirculac¸ãocutânea digitalmediantelaserDopplerimaginganteseapós estímulofrio

Após aclimatac¸ão por 60 minutos em um laboratório com umatemperaturaconstantede24◦

±1◦_{C,ofluxosanguíneo}

dodorsodafalangedistaldosquatrodedosdamãoesquerda (excluindo-se o polegar) foi avaliado com o usodo apare-lholaserDopplerimaging(MoorLDI-VR,MoorInstruments, Axminster,UK)anteseapósestímulofrio(EF).Todosos indi-víduos estavamemposic¸ãosentadacomo brac¸oesquerdo colocado sobre uma superfície plana ao nível do corac¸ão. Esseaparelhoutilizaumsistemadeemissãodelaser verme-lhohélio-neondebaixaintensidade(2,0mW)operandocom umcomprimentodeondade633␩mcomaproximadamente

1mmdepenetrac¸ãonasuperfíciecutânea.Ofeixedelaseré direcionadoaumaáreaselecionadadapeleporumsistema deespelholocalizadoaumadistânciade40cmda superfí-ciecutâneasobumângulode45◦_{.Todasasimagensforam}

captadas comresoluc¸ãode256×256pixelsevelocidadede 4pixel/milissegundocomtempodeaquisic¸ãode3minutose 15segundosparacadaimagem(áreade10,4×16,2cm).Ofluxo sanguíneododorsodosquatrodedosfoideterminado medi-anteoestabelecimentodequatroregiõesdeinteresse(ROI)em cadadedodefinidascomoumaáreaenglobandoaarticulac¸ão interfalângica proximal e incluindo o leito ungueal. O fluxosanguíneodaáreaselecionadafoiderivadocomauxílio doaplicativoMoorLDIV5.2eexpressoemunidadesarbitrárias deperfusão(PU)emrelac¸ãoaumacalibrac¸ãointernapadrão do aparelhoo qualé diretamenteproporcional aoproduto da velocidademédiaedaconcentrac¸ãodascélulas sanguí-neas.Ofluxoglobalmédiodasquatrofalangesdigitais(FFD) foiconsideradoparaanálise.ApósamedidadoFFDbasal,os pacientesforamsubmetidosaumestímulofrio(EF) (submer-sãodeambasasmãosemáguaa15◦_{Cpor1minuto)(UNITEMP}

116,Fanem,Brasil).EmseguidaoFFDfoimonitoradodurante 30 minutosapós o EF, incluindoos tempos 1 minuto (T1), 4minutose15segundos(T4),10minutose45segundos(T10), 17 minutose15segundos (T17),20minutose30 segundos (T20)e27minutosapósoEF(T27).

Avaliac¸ãoclínica

AfrequênciaeagravidadedosataquesdeFRyforam regis-trados diariamente em um diário padrão preenchido pelo paciente durante asemana anteriorà semana 0edurante asemana4.Ospacientesforaminstruídosaanotar imedia-tamenteoeventoeagravidadedosataques(pontuac¸ãoem umaescalade0a10)semprequeumataquedeFRyocorria. O número de úlceras digitais foi contabilizado no início (semana0)eaofinaldaquartasemana.Osefeitosadversos tambémforamregistadosnaquartasemana.

Análise

estatística

foramutilizadosostestestdeStudentpareado,Mann-Whitney outestequi-quadrado.Paraacomparac¸ãodosvaloresdeLDI, gravidadeefrequênciadoFRyaolongodotempofoiutilizado oANOVAcommedidasrepetidas.Paratodasasanálisesfoi consideradoovalordesignificância<0,05.Aanálise estatís-ticafoirealizadautilizandoosoftwareestatísticoSPSS(versão 15.0paraWindows,SPSSInc.,Chicago,IL).

Resultados

Dadosdemográficos

Dos42 pacientescom ESincluídos,21 receberamNACoral (idademédia45,6±9,5anos)e21receberamplacebo(idade média45,0±12,7anos)(tabela1).Setepacientes(16,6%) apre-sentavamaformaprecocedaESdeacordocomoscritérios deLeRoyeMedsger,20_{14(33,3%)apresentavamaforma} cutâ-nealimitada,e21(50%)aformacutâneadifusa.Conformea tabela1,nãohouvediferenc¸anascaracterísticasdemográficas eclínicasentreosgruposNACeplacebo.Antesdoiníciodo estudo,28pacientesestavamusandobloqueadoresdoscanais decálcio(nifedipinaouanlodipina),oitoestavamemusode inibidoresdaECA,ecincolosartana.Nãohouvediferenc¸a sig-nificativanaidade,nosexo,nadurac¸ãodoFRyenadurac¸ão da doenc¸a entre os pacientes com forma cutânea difusa, formacutânealimitada,eaquelescomESprecoce(dadosnão mostrados).

Tabela1–Característicasclínicasedemográficasdos pacientescomES

Grupo N--acetilcisteína

(n=21)

Grupo Placebo

(n=21)

p

Idade(anos) 45,6±9,5 45,0±12,7 0,863 GêneroM/F 21/0 20/1 1,000

Classificac¸ão 0,350

Difusa 9 12

Limitada 8 6

Precoce 4 3

Durac¸ãodoFRy (anos)

5,5±1,9 4,9±1,6 0,275

Durac¸ãodadoenc¸a (anos)

2,5±1,2 2,8±1,3 0,442

FAN 17 14 0,392

Microcicatrizes, reabsorc¸ãoou amputac¸ão digitais

8 6 0,578

TratamentodoFRyantesdainclusão

Bloqueadoresdo canaldecálcio

16 12

-InibidordaECA 3 5

-Losartan 2 3

-Sildenafila 1 0

-Pentoxifillina 2 2

-FRy,fenômenodeRaynaud;FAN,Anticorposantinucleares positi-vosporimunofluorescênciaindiretaemcélulasHEp-2;ECA,enzima conversoradeangiotensina.

Fluxosanguíneodamicrocirculac¸ãocutâneadigital edesfechosclínicos

Não houve diferenc¸a significativa entre os grupos NAC e placebo nos valores de FFD antes do estímulo frio (FFD 318,5±204,5vs224,5±180,1PU,respectivamente;p=0,122)e após oEF(p=0,432paraT1;p=0,164paraT4;p=0,269para T10;p=0,616paraT17;p=0,344paraT20;p=0,150paraT27) naavaliac¸ãonoiníciodoestudo.

Nãohouvediferenc¸asignificativanosvaloresdeFFD medi-dosanteseemcadatempoapósoEFquandocomparadosos valoresdasemana0edasemana4nogrupoNAC(fig.1A). Nogrupoplacebo,tambémnãohouvediferenc¸asignificativa noFFDanteseemcadatempoapósoEFquandocomparadas assemana0easemana4(fig.1B).Quandoospacientescom ESformacutâneadifusa,formacutânealimitadaeforma pre-coceforamavaliadosemgruposseparadostambémnãohouve diferenc¸asignificativanosvaloresdeFFDapósotratamento comNACouplacebo(dadosnãomostrados).

Ambososgruposapresentarammelhora significativana frequênciaenagravidadedascrisesdeFRyapósquatro sema-nasdetratamento(tabela2),sendoquenãohouvediferenc¸a significativaentreosdoisgrupos.Areduc¸ãomédiada frequên-ciadecrisesdeFRyporsemanafoide5,9nogrupoplaceboe de5,1nogrupoNAC(p=0,865).Areduc¸ãomédianagravidade dascrisesdeFRyfoide1,7nogrupoplaceboede3,0nogrupo NAC(p=0,074).Tambémnãohouvediferenc¸asignificativana frequênciadecrisesdeFRy(p=0,428)enagravidadedoFRy (p=0,716)entreogrupoNACeplacebonoiníciodoestudo. Ogrupoplaceboapresentoutrêsnovasúlcerasdigitaisapós quatrosemanasdetratamento,enquantoogrupoNACnão apresentounovasúlcerasdigitais(tabela2).

NACoralfoigeralmentebemtoleradasendoquedois paci-entesapresentaramepigastralgiaeuma,aumentonofluxo menstrual.Nofimdequatrosemanas,nenhumpaciente des-continuouotratamento.Nãohouveefeitosadversosnogrupo placebo.

Discussão

Este foi o primeiro estudo duplo-cego controlado por pla-ceboparaaavaliac¸ãodaeficáciadaN-acetilcisteínaporvia oralparaotratamentodeFRysecundárioàES.OlaserDoppler imaging,métodoquepermiteumamedidaobjetivadofluxo sanguíneomicrovascular,foiutilizadoparaaavaliac¸ãoda res-postaaotratamento.12_{Apósquatrosemanasnãoobservou-se} alterac¸õessignificativasnofluxosanguíneodepolpasdigitais antesouapós estímulofrio,tantonogrupoNACquantono grupoplacebo.Curiosamente,ambososgruposapresentaram melhorasignificativanafrequênciadecrisesenagravidadedo FRy,confirmandoacontribuic¸ãodoefeitoplaceboemensaios clínicoscompacientesdeFRy.22,23_{NACfoiseguroebem} tole-radoporquasetodosospacientes.

Várias alternativas são sugeridas para o tratamento de FRy secundárioàES.4,5,23,24 _{Drogasvasodilatadoras} conven-cionais,taiscomobloqueadoresdocanaldecálcio,inibidores

␣-adrenérgicos,inibidoresdaenzimadeconversão da

27 20 17 10 4 1 0 50 100 150 200 250 300 350 400

Fluxo sanguíneo digital (PU)

Baseline

Tempo (min)

Semana 0 Semana 4 Semana 0 Semana 4

Tempo (min)

27 20 17 10 4 1 Baseline

0 50 100 150 200 250 300 350

Fluxo sanguíneo digital (PU)

p = 0,614

p = 0,756

p = 0,792p = 0,498 p = 0,876

p = 0,986 p = 0,131

p = 0,313 p = 0,192

p = 0,715 p = 0,616

p = 0,170 p = 0,314 p = 0,339

A

B

Figura1–Fluxosanguíneomédiodasquatrofalangesdigitais(FFD)medidosnoiníciodoestudo(semana0)eapósquatro semanasdetratamentocomN-acetilcisteína(A)ouplacebo(B)anteseemdiferentestemposapósestímulofrio.Osvalores

depcorrespondemacomparac¸ãoentreasemana0easemana4.

são atualmente utilizados para o tratamento do FRy com resultadosheterogêneos.23–25 _{Maisrecentemente, os} análo-gosdasprostaglandinaseosantagonistasdosreceptoresde endotelina(bosentana)mostraramresultadospromissoresno tratamentoenaprevenc¸ãodeúlcerasisquêmicasnaES.2,26 No entanto, o uso EV e o custo mais elevado, limitam a utilizac¸ãodessesfármacosparaoscasosmaisgraves.

Apesardasevidênciasconsideráveisdequeoestresse oxi-dativoestá envolvidonapatogêneseda ES,poucosestudos avaliaramosefeitosdeantioxidantesoraisnotratamentodo FRy secundário àES. Probucol, umpoderoso agente antio-xidante,levouàreduc¸ão nafrequênciaenagravidade dos ataques de FRy emum estudocom 40 pacientes com FRy primárioesecundário.27_{Emcontraste,outroestudonão} mos-trounenhumbenefícioapós10semanasdetratamentocom uma combinac¸ão de antioxidantes, micronutrientes e alo-purinol, outrês semanasde vitaminaEempacientes com ES.28

Em condic¸ões caracterizadas porestresse oxidativo tais como a exposic¸ão crónica ao tabaco e doenc¸a cardíaca, e emsituac¸õesclínicasemqueos níveisdeglutationaestão diminuídos,aNACpareceserumcomponenteeficazcomo tratamentocomplementar.9_{Alémdaspropriedades} antioxi-dantes,aNACoralparece tertambém ac¸ãovasodilatadora sobreamicrovasculatura,oquepoderiaresultaremumefeito benéficosobreasalterac¸õesvasculareseosepisódiosde vaso-espasmo em pacientes com ES. Além disso, adicionado à terapiapadrão,NACfoicapazdepreservaracapacidadevital eDLcoempacientescomfibrosepulmonaridiopática.29

EmpacientescomES,NACendovenosaEVemaltasdoses tem sidosugeridacomoumtratamentoútileeficazparao FRy.Aeficáciaeatolerabilidadedeumcursodecincodiasde infusãocontínuadeNACemaltasdosesfoiavaliadaemum estudoabertocom22pacientescomES.15_{Houvediminuic¸ão} significativanafrequênciaenagravidadedosataquesdeFRy enonúmerodeúlcerasativasapósotratamento. Também houvemelhoradaperfusãodigitalavaliadaporpletismografia apósotratamentonamaioriadospacientes.

Maisrecentemente,outrosdoisestudosavaliarama eficá-ciadetratamentoalongoprazocomNACEVempacientescom ES,comresultadospositivos.16,17_{Emnossoservic¸o,realizamos} tambémumestudopilotocomaltasdosesdeNAC endove-nosaemtrêspacientescomESeúlcerasisquêmicasativas de extremidades.30 _{Ao longodedois meses,todosos} paci-entesapresentaramdiminuic¸ãonodiâmetrodepelomenos umaúlceraedoisdelesapresentaramcicatrizac¸ãocompleta deumaúlcera.OpresenteestudoavaliouaeficáciadeNAC oral,emvezdeNACEV.Sabe-sequeamoléculadeNACintacta temumabiodisponibilidadeoralbaixa.Apósumadoseoral, amaioriadaNACémetabolizadaemoutroscompostos,tais comocisteínaesulfitoinorgânicoecredita-seaestes metabó-litosamaioriadaatividadeeefeitosprotetoresdadroga.9,31_No entanto,nãopodemosexcluirqueamenorbiodisponibilidade daNACoralpossaterinfluenciadonossosresultados.

Nosso estudo tem algumas limitac¸ões, como sua curta durac¸ão eo pequenotamanhoda amostra.Adose deNAC usada também pode ter contribuído para a ausência de melhoraobservadanofluxosanguíneodigital.Adosede1,8

Tabela2–NúmeroegravidadedosataquesdefenômenodeRaynaudenúmerodeúlcerasdigitaisanteseapósquatro semanasdetratamentocomN-acetilcisteínaouplacebo

GrupoPlacebo GrupoN-acetilcisteina

Semana0 Semana4 p Semana0 Semana4 p

N◦_{deataquesdeFRy/semana 15,9±12,7 10±8,4}

(–37%)

<0,000 12,3±13,8 7,2±4,5 (–41%)

<0,000

GravidadedoFRy 8,5±2,0 6,8±2,1 (–20%)

<0,001 8,7±1,1 5,7±2,6 (–35%)

<0,000

-gramaspordiafoiamesmautilizadanoensaioclínicocom NACoralparaotratamentodafibrosepulmonaridiopática.29 AdosehabitualdeNACcomoagente antioxidantee muco-líticonadoenc¸a pulmonarobstrutivacrónica émuitomais baixa(geralmente600mgpordia).Noentanto,emoutras cir-cunstâncias,taiscomointoxicac¸ãoporparacetamol,adosede NACutilizadaémuitomaiselevada.32

Nosso estudo foi realizado antes da publicac¸ão dos novos critérios de classificac¸ão da ES do ACR/EULAR de 2013.33 _{Optamos por incluir pacientes com diagnóstico} de ES precoce segundo os critérios de LeRoy e Medsger, com o objetivo de incluir pacientes com doenc¸a recente, nos quais um possível efeito da NAC poderia ser mais importante. Dos sete pacientes com ES precoce, apenas três preencheriam os novos critérios do ACR/EULAR de 2013.

Um achado importante deste estudo foi a melhora em relac¸ão aos resultados clínicos (número de ataques e gra-vidadedo FRy)emambos os gruposapós tratamento com NACouplacebo.Estefatoconfirmaacontribuic¸ãodeefeito placeboempacientes quefazem partede ensaiosclínicos, oquefoidemonstradoemestudosanterioresempacientes comFRy.3,34–36_{Nessecontexto,nossosresultadosreforc¸ama} necessidadedeseutilizarmétodosobjetivosmaissensíveis, tais como o LDI, para a avaliac¸ão do FRy e do fluxo san-guíneoda microcirculac¸ãoemensaiosterapêuticos.Emum estudoanteriordonossogrupo,atécnicadoLDIprovouser ummétodosensíveleobjetivoparaaavaliac¸ãodofluxo san-guíneodigitalnospacientescomFRysecundárioaES.21_OLDI temavantagemdeserummétodonãoinvasivoequepermite amedidada perfusãosanguínea sobreumaampla áreada superfíciecutânea,proporcionando,assim,resultados mais reprodutíveis.21,37

Odesenvolvimentodenovasúlcerasdigitaiséum impor-tantedesfechoemensaiosclínicoscomFRysecundárioàES. Nopresenteestudo,trêspacientesnogrupoplacebo desen-volveramnovasúlcerasdigitais,enquantonovasúlcerasnão foram observadasno grupo NAC.Apesar dessa observac¸ão favorável, acurtadurac¸ão do estudoeo pequeno número deúlcerasobservadasnãopermitemconclusõesdefinitivas sobreacapacidadeda NACde prevenirodesenvolvimento deúlceras. Estudosmulticêntricos com umlongoprazode seguimentosãonecessáriosparamelhoravaliaressa ques-tão.

Em resumo, a NAC oral na dose de 1.800mg/dia não levou a um aumento significativo no fluxo sanguíneo da microcirculac¸ãocutâneadigitalnesteestudodecurtadurac¸ão empacientescom FRy secundárioàES.Estudos adicionais comumperíodomaislongodetratamentoecomdosesmais elevadasdeNACsãonecessáriosparaavaliarseaNACoral podepromoveralgumbenefíciocomoumaterapia antioxi-dantenoenvolvimentovasculardaES.

Financiamento

Este estudo foi financiado pela Fundac¸ão de Amparo à PesquisadoEstadodeSãoPaulo(FAPESP06/59073-3)e par-cialmente pelos Fundosde Auxílio àPesquisa e Ensinoda SociedadeBrasileiradeReumatologia.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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