Perturbação da Hiperactividade e Défice de Atenção - para além da genética

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Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina

Perturbação de Hiperactividade e Défice de

Atenção – para além da genética

Autor: Nádia Mafalda Carvalho Peixoto Guimarães

Orientador: Prof. Dr. José Manuel de Carvalho Tojal Monteiro

Ano lectivo 2009/2010 Porto, Junho de 2010

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Nádia Mafalda Carvalho Peixoto Guimarães Página 2

Agradecimentos

Gostaria de deixar uma palavra de especial agradecimento ao Ex.mo Prof. Dr. Manuel José de Carvalho Tojal Monteiro, orientador da minha tese, não só pelo apoio, empenho, dedicação e disponibilidade permanentes, como também pelo enriquecimento da minha formação académica através dos seus conhecimentos e experiência acumulados na área pediátrica, fomentando ainda mais o meu desejo de seguir tal especialidade num futuro próximo.

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Resumo

Introdução: A perturbação de hiperactividade e défice de atenção (PHDA) está

entre as alterações de comportamento mais comuns nas crianças, particularmente nos rapazes.

Face à sua prevalência elevada, 6 a 9% na idade escolar, subsiste na adolescência e na idade adulta em 30 a 50% dos casos.

Objectivo: Este trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica da literatura

científica actual acerca do papel dos factores externos que a originam ou mimetizam, eventualmente susceptíveis de cura.

Desenvolvimento: Os factores genéticos são os mais explorados, realçando-se os

sistemas neurotransmissores e as anomalias estruturais e funcionais cerebrais envolvendo mecanismos dopaminérgicos.

Complicações da gestação e parto; exposição fetal ao tabaco, álcool e toxinas; diminuição dos níveis de oligoelementos; corantes e conservantes alimentares; exposição excessiva à televisão/jogos e ao Enterovirus 71; distúrbios do sono e níveis da hormona tiroideia, bem como um ambiente familiar disfuncional fazem parte do leque de factores ambientais que estão relacionados com a PHDA, uns mais controversos que outros, como revelou a revisão bibliográfica exposta.

Conclusão: A correcção destas perturbações que despertam ou coexistem não

deve ser descurada. O não tratamento acarreta um conjunto de eventos adversos que levam a elevados riscos em diversas áreas, incluindo trabalho, relacionamentos e criminalidade.

Palavras-chave:

PHDA; genética; dieta; toxinas; disfunção familiar; multimédia;

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I- Introdução

A hiperactividade nas crianças foi descrita pela primeira vez em 1902 e o primeiro relato do uso de estimulantes no seu tratamento data de 1937. A alta frequência de descobertas neurológicas “leves” conduziu-a à designação de “ disfunção cerebral mínima”, com a expectativa de que lesões neurológicas consistentes ou um conjunto de lesões seriam descobertas [Goldman et al. (1998)].

Segundo Dopheide e Pliszka (2009), a Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção (PHDA) afecta 6 a 9% das crianças nos E.U.A., sendo a prevalência mundial similar. Goldman et al. em 1998 referem que os rapazes são frequentemente mais afectados do que as raparigas (10% vs 5%) e que 3 a 5% da população adulta dos EUA padece de tal patologia.

A PHDA torna-se numa das perturbações psiquiátricas mais prevalentes e por isso considerada pela OMS como uma das suas prioridades no que diz respeito a perturbações mentais das crianças e adolescentes,com base na sua prevalência, grau de prejuízo associado e possibilidade de tratamento. Quando não é tratada culmina numa acumulação gradual de processos adversos e eventos que aumentam o risco de psicopatologia séria mais tarde [Goldman et al. (1998)].

A PHDA mais severa ou com co-morbilidades necessita provavelmente de mais tratamento, dado que o nível de dificuldade na infância de certo modo prediz o nível de dificuldades futuras, tendo também mais probabilidade de responder à medicação, embora não consiga alcançar tipicamente a normalidade. As crianças com PHDA e outras perturbações têm um prognóstico particularmente precário. Crianças com o tipo combinado de PHDA têm consequências a longo prazo piores do que as com o tipo desatento [Williams e Hill (2005)].

A PHDA não é superada na puberdade. Mais de 70% dos adolescentes continuam a padecer desta perturbação com algumas mudanças na apresentação. A hiperactividade motora diminui e algumas crianças capazes de lidar com etapas anteriores apoiadas tornam-se sobrecarregadas com a demanda crescente dos graus mais avançados. Estes adolescentes têm um risco aumentado de reprovações, suspensões,

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expulsões e abandono escolares. Incorrem numa probabilidade quatro vezes maior de se envolverem em acidentes com veículos motorizados [Rappley (2005)].

Pouco se sabe acerca das consequências a longo-termo da PHDA em jovens adultos. Estimativas empíricas mostram uma probabilidade maior de enveredar por actividades criminosas diversas, constituindo um grupo de alto risco com desfecho precário quando adultos [Fletcher e Wolfe (2009)]. Cerca de 35% apresentam comportamentos anti-sociais ou distúrbios de conduta associados a um risco aumentado de abuso de substâncias e actos delinquentes [Rappley (2005); Gunter et al. (2006); Dopheide e Pliszka (2009); Setlik et al. (2009); Goldman (2010)]. A labilidade emocional também está relacionada com tal abuso [Sobanski et al. (2010)]. Nos adultos, a PHDA evidencia-se por desatenção e impulsividade que alteram as realizações e os relacionamentos interpessoais [Rappley (2005)].

Embora tenham surgido preocupações a respeito do abuso de substâncias em pacientes tratados com psicoestimulantes, como o metilfenidato e a dextroanfetamina, alguns estudos indicam que o risco ulterior de abuso de substâncias é menor do que em crianças com PHDA não tratadas [Rappley (2005)].

Porém, Goldman et al. (1998) referem que a relação entre a PHDA e o abuso de substâncias não deixa de ser complexa. Alguns estudos ditam que o risco de desenvolver distúrbios no uso de substâncias está aumentado nos adolescentes, aumentando ainda mais na idade adulta. A persistência de sintomas, co-morbilidades e história familiar de PHDA/distúrbio de uso de substâncias são factores de risco para o seu desenvolvimento.

De acordo com Williams e Hill (2005), o metilfenidato e as anfetaminas não preenchem os critérios de adição, a tolerância da dose não aumenta com o uso repetido e o aumento da dose está, de modo geral, na mesma linha do crescimento. Embora se receasse que crianças tratadas com metilfenidato pudessem progredir para outras drogas, ou por se tornarem sensíveis aos efeitos positivos dos estimulantes ou por sentirem necessidade desta medicação para melhorar a sua vida, o oposto parece ser o caso, presumivelmente porque o tratamento melhora a vida de tal modo que têm menos probabilidade de procurar ou aceitar drogas de abuso.

O diagnóstico diferencial mais importante é a normalidade. Os três componentes da PHDA estão presentes em crianças normais e saudáveis [Williams e Hill (2005)]. No entanto, devem-se descartar as mais variadas situações como síndrome do X frágil,

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perturbações psiquiátricas, médicas e neurológicas, tédio, falta de exercício, escola desmotivante, cansaço extremo, cafeína, broncodilatadores, efeitos paradoxais de benzodiazepinas, antiepilépticos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina, síndromes neurocutâneos, síndrome alcoólico fetal, patologia auditiva, problemas de processamento central auditivo e distúrbios específicos de linguagem ou défices de memória severos a curto prazo [Mather (2005); Rappley (2005); Williams e Hill (2005)].

Estudos genéticos têm revelado mais de 92% de concordância em gémeos monozigóticos e 33% em dizigóticos [Goldman et al. (1998)]. Segundo Kim et al. (2009), estima-se uma hereditariedade de 75-90% e uma variância no fenótipo (10-25%) pode ser largamente atribuída a factores ambientais. Christakis et al. (2004) e Banerjee

et al. (2007) referem que a sintomatologia resulta mais frequentemente da interacção

entre genes individuais e o ambiente.

Têm sido propostas etiologias genéticas e ambientais que implicam o neurotransmissor da dopamina, sendo dois genes da dopamina, DRD4 e DAT1, os mais referenciados [Volkow et al. (2009)]. Este neurotransmissor modula os circuitos cerebrais envolvidos na atenção, recompensa e actividade motora. A via dopaminérgica do mesoaccumbens, criticamente envolvida na recompensa e motivação, pode ser a base destes défices observados na PHDA.

Segundo Bowton et al. (2010), a PHDA resulta de uma variante no transportador da dopamina - Ala559Val (hDAT A559V) - que culmina num efluxo anómalo desta.

Estudos de imagens recentes de RMN funcional mostraram activação diminuída do núcleo accumbens com o processamento da recompensa. Na imagem por PET foi documentada uma menor disponibilidade dos receptores D2/D3 (marcador pós-sinapse da dopamina) e DAT (marcador pré-sináptico da dopamina) naqueles com PHDA, corroborando a disrupção dos marcadores da dopamina sináptica no caudado nos adultos com PHDA e fornecendo evidências preliminares que o hipotálamo também pode ser afectado. Uma vez que um pequeno número de receptores D2/D3 de dopamina no núcleo accumbens tem sido associado a um maior risco de abuso de drogas, futuros trabalhos devem realizados. A disponibilidade mais baixa dos receptores D2/D3 e DAT no mesencéfalo pode estar na base da libertação diminuída de dopamina. Além disso, a correlação negativa entre os marcadores da dopamina no mesencéfalo e as dimensões da

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atenção (receptores DAT e D2) sugere que o sinal enfraquecido das células dopaminérgicas pode contribuir para a severidade dos sintomas de desatenção [Quintero

et al. (2009); Volkow et al. (2009)].

Nestes pacientes evidencia-se um aumento na ecogenicidade da substância negra que pode ser explicado por um atraso no desenvolvimento. Nos adultos pode ser considerado um marcador estrutural de disfunção do sistema dopaminérgico nigro-estriado. Contudo, nas crianças com PHDA o seu significado permanece desconhecido. Vários estudos sugerem que pode estar relacionado com a deposição de compostos ferrosos, mas também tal associação nas crianças ainda não foi demonstrada [Romanos

et al. (2010)].

A etiologia da PHDA é complexa. Os factores genéticos são os mais bem estudados. No entanto há numerosos factores ambientais a interagir com a genética. O objectivo deste trabalho visou elaborar uma revisão acerca destes últimos. Os mais implicados foram a dieta e défices de oligoelementos, toxinas, horas excessivas de televisão/jogos, disfunção familiar, alcoolismo e tabagismo maternos, sono, infecções víricas e níveis da hormona tiroideia.

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II- Desenvolvimento

a. Dieta

Banerjee et al. (2007) revelam que outrora vários investigadores afirmaram a cura da PHDA por eliminação de aditivos alimentares.

Segundo McCann et al. (2007), a dieta Feingold, com mais de 30 anos, foi popularizada pelos media e aceite por muitos pais de crianças doentes como uma proposta segura para a sua cura. As cores artificiais e outros aditivos alimentares têm sido há muito sugeridos de afectarem os comportamentos nas crianças (hiperactividade).

Através de um estudo duplamente cego, controlado por placebo, McCann et al. (2007), mostraram um efeito significativo das cores artificiais e outros aditivos alimentares no comportamento das crianças com PHDA. Demonstraram que uma mistura fixa de aditivos comummente encontrados na alimentação aumenta a média do nível de hiperactividade nas crianças com 3 e 8/9 anos e que os efeitos adversos do benzoato de sódio não são vistos apenas nas crianças com PHDA, mas também na população geral.

Outro aspecto prende-se com o facto de que prevalência de cáries na dentição primária de crianças com PHDA está aumentada devido não só a precária higiene oral mas também ao maior consumo de açúcares [Chandra et al. (2009)].

As dietas restritivas mostraram melhorar não só as queixas a nível da hiperactividade, como também cefaleias, dores abdominais, sede e transpiração anormais bem como as muito frequentes queixas parentais acerca do sono destas crianças [Pelsser et al. (2010)]. No entanto, torna-se necessária mais investigação a fim de clarificar tais efeitos, dado que outros estudos mostraram que apenas 1 a 5% dos pacientes exibiam melhoria comportamental com as dietas restritivas. As dietas que excluem corantes alimentares, glúten e açúcar são menos usadas e podem ser perigosas [Miller e Castellanos (1998); Rappley (2005); Williams e Hill (2005)].

Baixos níveis séricos e eritrocitários de ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa, particularmente omega-3, têm sido associados a uma variedade de distúrbios comportamentais, incluindo a PHDA. Manifestam-se por sede e alterações cutâneas,

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paralelamente a um aumento dos níveis de ácidos gordos saturados. Actualmente não há uma explicação plausível para tal [Antalis et al. (2006)]. Todavia, o tratamento com óleos de peixe omega-3 e omega-6 é considerado ineficaz por vários investigadores nomeadamente Miller e Castellanos (1998); Rappley (2005) e Williams e Hill (2005).

Segundo Julvez et al. (2007), estudos que mediram os scores psicométricos globais das habilidades cognitivas relacionaram as funções verbais e de desempenho com a amamentação. Um estudo acerca dos benefícios da amamentação em crianças com muito baixo peso à nascença relatou melhorias em áreas específicas relacionadas com a integração visuo-motora, raciocínio visuo-espacial, funções cognitivas relacionadas com a activação de áreas pré-frontais do hemisfério direito ligadas ao domínio das funções executivas não-verbais. Os resultados mostraram que a amamentação de longa duração está associada com scores de competência social maiores e sintomas de PHDA mais baixos. Alguns estudos sugeriram que a PHDA está relacionada ao subdesenvolvimento de várias regiões de substância branca, afectando mais a função do hemisfério direito, e também com desequilíbrio de excitação entre os dois hemisférios, com o direito a ser mais dominante nas suas conexões ao sistema límbico. Logo, a amamentação pode ter impacto junto da substância branca e da função do sistema límbico.

Foram propostos três mecanismos para explicar a relação entre a amamentação e o melhor desempenho cognitivo. Primeiro, os ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa do leite materno são lípidos estruturais críticos para a retina e desenvolvimento cortical cerebral durante os períodos de vida pré e pós-natal precoce, estando envolvidos no crescimento cerebral, neuroprotecção e neurotransmissão, comummente afectados por disfunções nos circuitos fronto-estriado, como sugerido na PHDA- hiperactiva/ impulsiva. Além disso, o seu metabolismo desempenha um papel na PHDA, dislexia e distúrbios de espectro auditivo. Segundo, factores associados ao acto de amamentar e ao contacto físico e psicológico mãe-criança podem contribuir para o desenvolvimento do sistema límbico e suas conexões corticais. As mães, ao amamentar, recebem estimulação física que promove níveis mais elevados de libertação de ocitocina no sangue e no leite o que, se repetido durante um longo período, pode indirectamente afectar o neurodesenvolvimento da criança. Entre os sistemas mais afectados na criança prematura, separada precocemente do contacto materno, está o sistema de excitação e a sua capacidade de auto-regulação. Terceiro, a relação entre a duração da amamentação e

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o desenvolvimento psicológico pode ser atribuída a outros factores maternos, como classe social, educação e inteligência. Nas mães que amamentam as diferenças relacionadas com o desenvolvimento psicológico das suas crianças dependem mais da duração do que da decisão de amamentar [Julvez et al. (2007)].

b. Défice de oligoelementos

Starobrat-Hermelin (1998) constatou que as crianças com PHDA têm mais frequentemente défices de elementos como ferro, magnésio, zinco, cálcio, cobre do que as crianças normais, sendo o magnésio o elemento mais em falta.

É necessária uma homeostasia do ferro a nível cerebral para o seu normal funcionamento. Uma diminuição na sua concentração acompanha-se de alterações na condução das fibras corticais e nos sistemas serotoninérgicos e dopaminérgicos, bem como na formação de mielina [Menegassi et al. (2009)].

De acordo com Konofal et al. (2004), foi estabelecida há já três décadas uma relação causal entre deficiência de ferro e pobre desenvolvimento cognitivo e/ou problemas comportamentais. Para além de Konofal et al. (2004), também Oner et al. (2010) referem que a deficiência de ferro altera a neurotransmissão dopaminérgica contribuindo para a fisiopatologia da PHDA. O ferro é uma co-enzima da síntese de dopamina e a sua deficiência altera a densidade e a actividade do seu receptor. Konofal

et al. em 2004 realizaram um estudo clínico único que demonstrou níveis subnormais de

ferritina sérica em crianças com PHDA, sem evidências de má-nutrição ou má-absorção intestinal. Postularam a hipótese de que se os níveis de ferritina no líquido cefalo-raquidiano também fossem baixos, uma deficiência de ferro a nível cerebral poderia estar na base dos sintomas da PHDA.

Os níveis de ferritina sérica estão inversamente correlacionados com a severidade da PHDA. Reservas baixas de ferro podem explicar até 30% dessa severidade. Apenas o subtipo cognitivo se correlaciona significativamente com os baixos níveis de ferritina, sugerindo que as crianças com deficiência de ferro são as mais desatentas.

Menegassi et al. (2009) referiram que nas crianças com PHDA tratadas com metilfenidato, os níveis de ferro possam ser ainda mais baixos em virtude deste fármaco reduzir o apetite e também porque estas crianças têm mais dificuldade em se sentar e

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fazer uma refeição normal, conduzindo a uma menor ingestão deste oligoelemento. A suplementação de ferro pode melhorar a actividade central dopaminérgica, diminuindo as necessidades de psicoestimulantes, podendo ser considerada um tratamento primário em crianças com PHDA e deficiência de ferro.

Outro factor a ter em conta nas crianças com PHDA são as perturbações do sono. Uma vez que o síndrome das pernas inquietas pode estar associado a baixos níveis de ferritina, podendo mimetizar ou ser uma co-morbilidade, este pode ser melhorado com a suplementação de ferro, contribuindo para uma consequente melhoria no sono [Cortese et al. (2009)].

Estudos contraditórios referem que marcadores periféricos do estado nutricional de ferro e a ingestão alimentar de ferro não parecem estar modificados em crianças com PHDA [Konofal et al. (2005); Menegassi et al. (2009)].

O zinco é um co-factor essencial em mais de 100 enzimas intervenientes no metabolismo dos hidratos de carbono, ácidos gordos, proteínas e ácidos nucleicos, sendo importante no metabolismo dos neurotransmissores, prostaglandinas e na manutenção da estrutura e funcionamento cerebrais. A dopamina é um dos factores mais relevantes na patofisiologia da hiperactividade e a melatonina tem um papel relevante na regulação desta. Dado que o zinco é necessário no metabolismo da melatonina, presume-se que é importante no tratamento da PHDA [Dodig-Curković et al. (2009)]. Um atraso no início do “funcionamento” da melatonina evidenciou-se maior nos pacientes com PHDA com maior latência de início de sono [Van Veen et al. (2010)]. Investigações mostram que muitas crianças com PHDA, problemas de conduta e ansiedade têm baixas concentrações de zinco, podendo estar envolvido na patofisiologia da PHDA [Dodig-Curković et al. (2009); Oner et al. (2010)].

O sulfato de zinco, suplementos de zinco e de magnésio como adjuntos do metilfenidato, têm efeitos benéficos substanciais no tratamento das crianças com PHDA e défices ou baixa concentração plasmática destes [Starobrat-Hermelin B (1998), Curković et al. (2009)].

Por outro lado, e segundo Viktorinova et al. (2009), o metabolismo de alguns oligoelementos também está alterado nestas crianças, e polifenóis naturais podem ser benéficos no tratamento desta patologia ao modificar o estado dos oligoelementos, normalizar o estado antioxidante através da diminuição de cobre e da razão cobre/zinco,

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melhorando os sintomas clínicos da PHDA. Assim sendo, os polifenóis também podem ser benéficos como suplemento do tratamento desta perturbação.

c. Toxinas

Banerjee et al. (2007), Cho et al. (2010) e Sagiv et al. (2010) implicam algumas toxinas na etiologia da PHDA. A contaminação por chumbo leva a distractibilidade, hiperactividade, excitação e funcionamento intelectual mais baixo, similares ao perfil da PHDA. Contudo, a maioria das crianças com PHDA não tem contaminação por chumbo e outras com elevada exposição não desenvolvem PHDA. O mercúrio, o manganês, os bifenilos policlorinados (PBCs) e p,p’-diclorodifenilo dicloroetileno (p,p’-DDE) estão, entre outras toxinas, relacionados com a sintomatologia.

O mercúrio, comummente encontrado como metilmercúrio na dieta, é um potente tóxico do desenvolvimento neurológico. Pequenas exposições peri-natais provenientes do consumo materno de peixe contaminado afectaram adversamente o QI, o desenvolvimento da linguagem, capacidades visuo-espaciais e motoras grosseiras, a memória e a atenção dos filhos.

O desenvolvimento da neurotoxicidade do manganês emergiu como uma preocupação pública significativa, uma vez que estudos recentes associaram os seus níveis elevados a problemas de aprendizagem, défices de atenção e PHDA. Além disso, tais níveis influenciam o sistema dopaminérgico, por se acumularem nestes neurónios através da via do transportador pré-sináptico DAT, sendo corrigidos pelo metilfenidato [Farias et al. (2010)].

Os PBCs e p,p’-DDE, quando ingeridos são rapidamente absorvidos e ao serem lipofílicos e resistentes ao metabolismo, atravessam rapidamente a placenta, persistem no tecido adiposo e no leite materno, conduzindo à alteração dos níveis de dopamina bem como à sua função a nível cerebral, reduzindo também os níveis das hormonas tiroideias. Esta intoxicação caracteriza-se pela restrição de crescimento intrauterino, coloração acastanhada da pele e mucosas, dentição aquando do nascimento, fontanelas e suturas sagitais muito abertas e aparente sobrecrescimento das gengivas. Há uma relação entre exposição pré-natal aos PBCs e concentração precária, desempenho menos preciso e tempo de reacção mais lento [Banerjee et al. (2007)].

O percloroetileno (PCE) é um dos solventes mais comummente detectado nas águas subterrâneas, tendo uma grande afinidade para os tecidos lipofílicos do SNC.

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Alguns estudos mostraram uma performance diminuída nas funções executivas, capacidade visuo-espacial, atenção, linguística expressiva e receptiva, bem como motora, problemas comportamentais e um QI mais baixo entre sujeitos expostos, enquanto outros estudos não relataram qualquer efeito adverso [Janulewicz et al. (2008)].

Morales et al. (2009) demonstraram que crianças que possuíam o alelo GSTP1 Val-105, associado ao polimorfismo no gene glutationae-S-transferase (GSTP1) padeciam de um efeito deletério mais forte aquando da exposição ao gás doméstico e ao dióxido de nitrogénio a nível do desenvolvimento neuropsicológico nos primeiros quatro anos de vida.

d. Gestação e parto

A associação entre PHDA, gestação e parto permite afirmar que há efeitos adversos a predisporem as crianças à PHDA. Incluem-se a toxémia, eclâmpsia, saúde materna precária, idade materna, pós-maturidade, duração do trabalho de parto, sofrimento fetal, baixo peso ao nascer (P <1000g) e hemorragias anteparto [Banerjee et

al. (2007)]. A asfixia/hipóxia foi referida como sendo a complicação mais frequente

(15,6%) [Aktepe et al. (2009)]. Os gânglios basais, sendo das estruturas metabólicas mais activas no cérebro e particularmente sensíveis a insultos hipóxicos, são comummente implicados na PHDA [Banerjee et al. (2007)].

O stress materno durante a gravidez aumenta os níveis plasmáticos de cortisol e da hormona libertadora da corticotrofina (mãe e feto), alterando o funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no feto e correlacionando-se com mudanças estruturais no hipocampo, córtex frontal, amígdala e núcleo accumbens [Kim et al. (2009)].

e. Alcoolismo materno

A síndrome alcoólico fetal (SAF) é a consequência mais comum e mais séria do alcoolismo materno durante a gestação e caracteriza-se por atraso mental, características faciais anómalas e microcefalia. Um comportamento na PHDA semelhante ao da SAF sugere que o álcool pode ter um papel causal na PHDA [Kooistra et al. (2010)].

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Microcefalia e perda das células de Purkinje resultam de um único dia de exposição ao álcool durante o período de crescimento cerebral. As crianças tornam-se hiperactivas, disruptivas, delinquentes ou impulsivas [Banerjee et al. (2007)]. Mesmo que posteriormente haja uma melhoria no meio ambiente, as capacidades cognitivas que incluem desempenho intelectual, aprendizagem, memória, linguagem, atenção, tempo de reacção e capacidades visuo-espaciais, funcionamento executivo, habilidades motoras, sociais e adaptativas permanecem afectadas [Banerjee et al. (2007); Landgren

et al. (2010)].

O comportamento adaptativo é particularmente sensível aos efeitos de uma exposição pré-natal pesada ao álcool. Quando se comparam crianças normais expostas previamente ao álcool e crianças com PHDA ambas apresentam um atraso no desenvolvimento deste comportamento, todavia o padrão de prejuízo difere. Nas crianças normais expostas previamente ao álcool um atraso no desenvolvimento evidencia-se por uma falha na melhoria com a idade no campo da socialização e comunicação ao invés daquelas com PHDA, nas quais estes scores tendem a melhorar com a idade [Crocker et al. (2009)].

Um estudo com imagens de RMN funcional sugeriu que uma tarefa de trabalho que envolva a memória é mais difícil para adultos expostos no período pré-natal ao álcool. No entanto, há estudos que não mostraram uma associação entre a exposição pré-natal ao álcool e os défices neurológicos comportamentais semelhantes a PHDA [Banerjee et al. (2007)].

f. Tabagismo materno

O tabaco é a substância mais frequentemente usada durante a gravidez. Mais de 25% das grávidas fumam [Cornelius e Day (2009)].

A exposição pré-natal ao tabaco afecta o processamento do discurso, níveis de irritabilidade, hiperactividade, atenção, capacidade de auto-controlo e resposta preferencial pela novidade [Cho et al. (2010); Cornelius e Day (2009)].

Segundo Cornelius e Day (2009), a exposição ao tabagismo na infância precoce tem consequências mais comportamentais, incluindo actividade, inatenção, distúrbios de conduta e comportamentos anti-sociais. Nos adolescentes a exposição pré-natal faz

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prever a PHDA. Há modulação do córtex cerebral, da substância branca e adição à nicotina.

Os níveis de cotinina urinários correlacionam-se significativamente com a irritabilidade, atenção e diminuição da resposta a estímulos auditivos inanimados. O tabagismo paterno, na ausência de mãe fumadora, também foi significativamente correlacionado com os níveis de cotinina nas crianças e subsequente irritabilidade [Cornelius e Day (2009)].

Relatos de Banerjee et al. (2007) referiram uma diminuição nos scores motores e na compreensão verbal em crianças com 13 meses expostas à nicotina no período pré-natal e um risco de PHDA aumentado de 2,7 vezes associado ao tabaco, assim como uma forte evidência de relação dose-resposta.

A nicotina interfere com o funcionamento normal da placenta. Reduz o fluxo sanguíneo uterino privando o feto de nutrientes e oxigénio, o que resulta em episódios de hipóxia-isquemia fetal e má-nutrição, levando a restrição do crescimento intra-uterino. O monóxido de carbono e os ingredientes contidos no alcatrão do tabaco podem afectar o cérebro fetal, levando a baixo desempenho cognitivo, níveis mais baixos de auto-controlo e défices no processamento informativo e na atenção selectiva. Mais tarde são crianças mais impulsivas e agressivas. Estes efeitos obtêm-se com apenas dez cigarros fumados/dia [Banerjee et al. (2007); Cornelius e Day (2010)].

A nicotina estimula os receptores nicotínicos da acetilcolina induzindo anomalias da proliferação e diferenciação celulares. Após a exposição pré-natal à nicotina, os sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos tornaram-se menos activos e reactivos à estimulação exógena. Estas modificações são consistentes com a hipótese de que sinapses hipodopaminérgicas conduzem à PHDA e com a observação que fármacos que aumentam a transmissão dopaminérgica e a transmissão noradrenérgica são terapêuticos da PHDA [Banerjee et al. (2007)].

Cornelius e Day (2010) relatam que a exposição pré-natal foi associada a uma redução significativa da substância cinzenta cortical, no volume total parenquimal e do perímetro cefálico sendo os córtex orbitofrontal, frontal médio e parahipocâmpico mais finos nos adolescentes expostos sendo mais pronunciado nas raparigas. Não há efeito da exposição ao tabagismo pré-natal no QI.

Crianças não expostas ao tabagismo pré-natal com o genótipo A1+ tiveram uma resposta aumentada à novidade. Entre as crianças expostas com esta variante, a resposta

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a novidade foi amortecida, sugerindo que a variabilidade genética e a exposição interagem para afectar o desenvolvimento da criança [Cornelius e Day (2010)].

De acordo com o estudo de Cornelius e Day (2010), homens homozigóticos para DAT1 10r e expostos são mais hiperactivos e impulsivos, realçando a importância de múltiplos factores na explicação da natureza da PHDA. Também o genótipo MAOA, a exposição e o sexo interagem para predizer um comportamento anti-social.

Segundo Cornelius e Day (2010), um estudo acerca do tabagismo materno e da exposição materna ao fumo do tabaco durante a gravidez revelou que as crianças de mães com exposição passiva também tinham mais distúrbios de conduta.

A exposição pré-natal e a exposição dos adolescentes foram associadas com uma anisotropia fraccional aumentada na cortical anterior da substância branca. Noutro estudo acerca da acuidade visual e auditiva, raparigas com exposição ou adolescentes que fumavam tinham uma redução nesta. Estes défices eram maiores nas mulheres fumadoras com exposição pré-natal. Entre os homens, a exposição combinada predizia défices na atenção auditiva. A exposição pré-natal e durante a adolescência tem efeitos na atenção auditiva e visual específicos consoante o sexo [Cornelius e Day (2010)].

Contudo, há estudos contraditórios, não suportando a hipótese de que o tabagismo materno durante a gravidez estivesse relacionado com a PHDA. Metodologias diferentes, amostras pequenas e diferenças na avaliação da exposição, consequências e factores confundidores, alegando-se também que estes efeitos podem não ser distinguíveis de uma ampla gama de factores familiares associados ao tabagismo materno, poderão estar na origem desta discórdia [Ball et al. (2010)].

g. Infecção por Enterovirus 71

Gau et al. (2008) referem que a função cognitiva e o desenvolvimento neural podem ser afectados por infecções no SNC causando desatenção, hiperactividade e impulsividade quando o lobo pré-frontal e a sua conexão ao estriado, o lobo parietal, o cerebelo e outros circuitos estão envolvidos, e problemas emocionais quando algumas áreas do cérebro (amígdala e núcleo accumbens) são atingidas. Pondera-se que o défice de atenção possa estar aumentado nas crianças com perda auditiva adquirida após meningite bacteriana ou rubéola congénita.

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No primeiro estudo longitudinal que examinou as consequências comportamentais em crianças com infecção do SNC por Enterovirus 71 (EV71) demonstrou-se uma associação entre a infecção e o aumento dos sintomas da PHDA. O aumento da severidade destes nas crianças infectadas sugere que a infecção pode envolver a área pré-fronto-estriado-subcortical e outra área relacionada com os sintomas nucleares da PHDA. Não foi obtida uma correlação entre a idade da infecção por EV71 ou a severidade do envolvimento do SNC e a severidade dos sintomas relacionados com a PHDA. Obteve-se alguma evidência de uma associação entre o envolvimento do SNC por EV71 e um aumento dos sintomas de internalização que pode ser explicada pelo envolvimento do SNC em áreas cerebrais relacionadas com a regulação emocional, concordância com ansiedade/depressão, ou problemas de ajuste pós-infecção do SNC [Gau et al. (2008)].

h. Ambiente familiar

A impulsividade emocional é uma característica central da PHDA [Barkley e Fisher (2010)].

Embora os genes sejam conhecidos como influenciadores da etiologia da PHDA, o impacto da exposição em pais com PHDA recebeu escrutínio científico limitado. A PHDA parental foi associada a um risco aumentado da mesma na descendência. Esta exposição prevê níveis mais altos de conflitos familiares e mais baixos de coesão e que a identificação e o tratamento dos adultos com esta patologia podem ser um componente importante do plano de tratamento das crianças com PHDA [Biederman et al. (2010)].

Estudos genéticos acerca do comportamento referem que influências ambientais operam dentro da família, tornando os irmãos mais diferentes do que semelhantes. Há diferenças na relação entre irmãos normais com os que padecem de PHDA e no tratamento parental. Estas influências ambientais parecem relevantes para a severidade dos problemas comportamentais destas crianças e dos seus irmãos [Buschgens et al. (2008)].

Tem sido posta a hipótese que os genes da serotonina desempenhem um papel na etiologia da PHDA. Quer a alta, quer a baixa actividade serotoninérgica podem exercer um risco para a PHDA quando acopladas à preocupação psicossocial das crianças ao se auto-reponsabilizarem pelos conflitos parentais [Nikolas et al. (2010)].

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Banerjee et al. (2007) apontaram discórdias matrimoniais severas, disfunção familiar, conflito crónico, coesão familiar diminuída, baixa classe social, família numerosa, criminalidade parental, distúrbio mental materno, adopções, maus-tratos e traumas emocionais como factores de risco para a prevalência de distúrbios mentais em crianças. É o agregado destes factores adversos, mais do que a presença de um único, que prejudica o desenvolvimento. Referiram também que crianças que sofreram maus-tratos exibiam incidências significativamente maiores de diagnóstico de PHDA e que a PHDA era o diagnóstico mais frequente nas crianças abusadas sexualmente. Alguns dos sintomas exibidos pelas crianças maltratadas e traumatizadas eram problemas de concentração, hipervigilância a estímulos tidos como ameaçadores, evitamento de estímulos associados a trauma, distúrbios de sono, preocupação excessiva, negação, raiva e retirada social.

A educação da disciplina funciona pior no caso de hiperactividade generalizada, impulsividade e desatenção. Os distúrbios de comportamento estão associados a problemas familiares e separações parentais que conduzem ao acolhimento ou adopção. A hiperactividade é um importante factor de risco para a separação parental, aumentando o risco da criança ser excluída da família, independentemente de quaisquer outras dificuldades psicossociais. Existem altas taxas de crianças com PHDA entre aquelas adoptadas ou acolhidas. O diagnóstico está significativamente associado à remoção das crianças de casa. As crianças hiperactivas são as mais destabilizadas e têm 3,2 vezes mais probabilidade de serem removidas de casa. A detecção precoce e tratamento destas crianças em risco de exclusão podem melhorar o funcionamento da família e ajudar a mantê-las em casa [Foreman et al. (2005); Mather (2005)].

i. Efeito multimédia

As recomendações da Academia Americana de Pediatria defendem que as crianças podem despender uma média não superior a 1-2horas/dia a ver televisão. Porém, na maioria das sociedades industrializadas gastam em média mais de 2 horas, sendo o número de horas despendido por ano equivalente ao número de horas que recebem de aulas [Banerjee et al. (2007); Johnson et al. (2007); Tanimura et al. (2007)]. Uma visualização excessiva de programas de entretenimento e audiência geral durante o tempo de escola pode estar associada a pobre desempenho académico e social e défices de atenção e de funcionamento cognitivo, problemas de pensamento, de

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atenção, comportamentos delinquentes e agressivos, dificuldades educacionais, pobre compreensão de leitura e outros défices cognitivos associados com o risco de pobre desempenho educacional a longo termo.

Christakis et al. (2004) numa avaliação acerca dos efeitos da exposição precoce à televisão (idades de 1 e 3 anos) nos problemas de atenção aos 7 anos indicaram que 10% tinham problemas de atenção aos 7 anos e o número de horas passadas a ver televisão diariamente aos 1 e 3 anos estava associado com os problemas de atenção aos 7 anos. No entanto, não foi descoberta nenhuma associação entre a visualização de televisão e a PHDA diagnosticada clinicamente.

Embora a visualização de programas educacionais possa estar associada a resultados positivos no desenvolvimento cognitivo esta tende a diminuir com a idade e a maior parte das crianças gasta mais de 90% do tempo a ver outros programas que, por sua vez, contribuem para as reduções persistentes no funcionamento intelectual e educacional ao deslocar a leitura e os trabalhos de casa para segundo plano, requerer relativamente pouco esforço intelectual e promover problemas de atenção e desinteresse na escola. Os jovens com fraco desempenho académico ou capacidades intelectuais tendem a ocupar-se mais frequentemente a ver televisão, sugerindo uma associação bidireccional entre o tempo de visualização de televisão e os problemas de atenção e aprendizagem. Tal associação pode ser atribuída a terceiras variáveis, como baixo estatuto socioeconómico e negligência infantil [Banerjee et al. (2007); Johnson et al. (2007); Tanimura et al. (2007)].

Um inquérito acerca do desenvolvimento de crianças com 18 meses no Japão sugeriu que as crianças que vêm televisão mais de quatro horas diariamente poderão apresentar um atraso no desenvolvimento do significado das palavras proferidas, mesmo com discurso parental aquando da visualização dado que há uma redução da probabilidade de conversas, diminuindo a compreensão de situações mesmo vendo televisão acompanhados dos seus progenitores [Banerjee et al. (2007)].

Todavia, há estudos que não encontram associação significativa entre o número de horas passadas a ver televisão e problemas comportamentais [Banerjee et al. (2007); Johnson et al. (2007); Tanimura et al. (2007)].

De acordo com Rice et al. (2010), estudos referem que na ausência de brinquedos não existem diferenças significativas entre as crianças normais e aquelas com PHDA na atenção visual e no reevocar da história que visualizaram. Contudo,

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quando estão presentes, estas últimas mostram uma diminuição da atenção visual, exibindo um desempenho mais fraco em questões que testam relações causais. O tempo dispendido a olhar para a televisão para posteriormente contar o que viram é maior nas crianças com PHDA, sendo considerado um indicador evidente de um maior processamento cognitivo. Assim, contrariamente às sugestões recentes que apontam efeitos deletérios na relação entre televisão e desfechos cognitivos mais proeminentes nas crianças com PHDA, não foram observados efeitos na visualização de televisão nestas crianças [Acevedo-Polakovick et al. (2006)].

Uma explicação possível para a televisão ter um efeito na atenção e no desenvolvimento cognitivo apenas nas crianças normais é o facto de que os défices de processamento cognitivo associados à PHDA estarem tão enraizados à predisposição biológica que, características ambientais como a visualização de televisão têm um efeito negligenciável. Outra possibilidade é que nas crianças com PHDA pode ser necessário um longo período de tempo para se observar os efeitos da visualização de televisão nos processos cognitivos. Sugere-se então que em idade escolar a visualização de televisão possa ter um efeito na atenção e no desempenho cognitivo apenas nas crianças normais, contrariando a recente especulação que crianças com PHDA possam estar em risco para algum efeito deletério em tal visualização [Acevedo-Polakovick et al. (2006)].

Stevens et al. (2006) realçaram o facto de que embora inicialmente se pensasse que a exposição das crianças em idade pré-escolar à televisão previa sintomas de PHDA durante o primeiro ano escolar, o efeito da exposição à televisão revelou-se fraco. Várias diferenças importantes na metodologia como a diferença de idades dos participantes podem estar implicadas nestas discrepâncias. Dado que a actividade sináptica no cérebro atinge o seu pico por volta dos 3 anos, cérebros de crianças em idade pré-escolar com 5 anos podem não possuir a maleabilidade referente aos 3 anos, sugerindo que algum efeito adverso possível acerca da exposição à televisão ocorra por volta dos 3 anos, com a exposição subsequente não sendo maléfica. Ainda assim, a plasticidade continua a existir aos 5 anos, podendo indicar que um período curto não é tempo suficiente para que resultados adversos se tornem evidentes. Existe a possibilidade da visualização de televisão afectar adversamente a atenção daquelas crianças que podem ter predisposição para experimentar um grande leque de sintomatologias.

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A percentagem de atenção visual das crianças à televisão não se correlaciona significativamente com o tempo que passam a ver televisão. Deste modo, estar simplesmente à sua frente ou com exposição de fundo, pode ter algum efeito no processamento cognitivo das crianças, pois exposições de fundo distraem-nas, resultando em períodos de mudança de atenção no sentido da televisão [Stevens et al. (2006)].

Salientaram também que muito do desenvolvimento das crianças é recíproco, com características da criança influenciando a forma como são educadas e características parentais que as influenciam. Pais exaustos face a uma criança muito activa ou desatenta podem recorrer mais frequentemente à televisão como babbysitter. Assim, a relação entre uma visualização precoce de televisão e problemas posteriores de atenção podem estar ligados ao temperamento da criança tanto como ou muito mais do que ser a televisão a tornar as crianças desatentas.

Chan e Rabinowitz (2006) enfatizaram o facto da internet e outros tipos de multimédia terem efeitos sociais e na saúde dos adolescentes importantes.

Uma relação significativa entre a internet e a PHDA foi estabelecida nas crianças em idade escolar. O efeito dos video-jogos nos adolescentes não está bem caracterizado, apesar da evidência crescente demonstrando a sua popularidade e carácter aditivo. De facto, o seu uso pode exceder a visualização de televisão. Uma área extensamente estudada é a relação entre o conteúdo violento do jogo e o comportamento agressivo das crianças. É possível que haja esse comportamento apenas em pessoas com tendência a ser violentas, juntamente com outras formas de violência transmitidas pelos media. Todavia, apesar da recente reprovação, alguns estudos mostraram efeitos positivos no desenvolvimento motor e cognitivo fornecidos pelos vídeo-jogos.

O termo video-jogos nem sempre diferencia entre consola e internet/jogos de computador. Os jogos de consola, geralmente de desporto, acção, estratégia, familiares, puzzle e simulação, podem ser jogados com outras pessoas, apesar de muitas vezes serem jogados sozinhos. Os jogos por internet, geralmente de acção e estratégia, são habitualmente jogados com outras pessoas. Este facto tem implicações nas relações interpessoais. A relação entre video-jogos e PHDA é desconhecida. Um estudo demonstrou um aumento da PHDA e inatenção em adolescentes que jogavam vídeo-jogos mais do que uma hora por dia. Porém, não está claro se jogar mais do que uma hora diariamente leva ao aumento da PHDA, ou se os adolescentes com PHDA perdem

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mais tempo com os vídeo-jogos. Quer os jogos de consola quer de internet foram associados a adição e a impactos negativos nas actividades diárias, relacionamentos, sono, pensamento e baixo desempenho escolar, quando jogados por mais de uma hora por dia. O carácter intensivo do jogo é susceptível de causar esta dependência temporal entre o jogo e os distúrbios de comportamento [Chan e Rabinowitz (2006)].

j. Sono

Os distúrbios respiratórios do sono, nomeadamente o síndrome da apneia nocturna, podem levar a manifestações de PDHA. Podem-se apresentar, antes da apneia por quadros mais discretos embora progressivos, como ressonar, resistência das vias aéreas e hipoventilação, sendo prudente ao avaliar uma criança com PDHA, inquirir da existência destas patologias. Quando as perturbações respiratórias (hipóxia) se registam em fases críticas de crescimento cerebral e de desenvolvimento, a morbilidade cognitiva pode ser apenas parcialmente reversível [Gozal (1998); Montgomery-Downs et al. (2005)].

Segundo Corkum et al. (1998), 25 -55% das queixas parentais prendem-se com problemas de sono. Relevantes na gestão das crianças com PHDA, podem ser uma fonte significativa de stress para pais e filhos agravando os sintomas da PHDA e prejudicando ainda mais o rendimento escolar.

O gold-standard para uma avaliação objectiva e standard é a Polissonografia Multicanais (PSG). Outras técnicas incluem a actigrafia, câmaras de vídeo por infravermelhos e o Teste de Latência Múltipla de Sono – MSLT.

Crianças com PHDA têm uma maior sonolência diurna, índices de Apneia-Hipopneia (AHI) bem como movimentos generalizados e periódicos dos membros em maior número e com maior duração, sono mais fragmentado e uma respiração desordenada durante o sono, embora sem alterações significativas na macro-arquitectura ou na sua continuidade [Konofal et al. (2001)].

Os sintomas da PHDA, como agitação psicomotora e a organização precária, contribuem para dificultar o comportamento ao fim do dia e de madrugada. Por vezes é difícil na prática diária perceber se tais comportamentos difíceis são devidos a desordem desafiante-opositora, se à própria PHDA, se a uma combinação de ambas. A latência de início do sono medido por actigrafia foi significativamente maior nas crianças com

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PHDA, sugerindo que a resistência em ir para a cama e as dificuldades de iniciar o sono relatadas pelos pais e ocasionalmente interpretadas como comportamento opositor, podem ser determinadas, pelo menos em parte, pelo prolongado tempo de latência para início do sono. Contudo, quando medido pela PSG não houve diferença entre as crianças.

A respiração desordenada mais severa durante o sono pode causar sonolência diurna suficiente ou outros problemas que podem mascarar a hiperactividade. Tem sido reportado que a adenoidoamigdalectomia pode reduzir significativamente as taxas de PHDA. A média de vezes que as crianças adormecem durante o dia foi significativamente mais baixa naquelas com PHDA. Esse excesso de sonolência diurna pode ser um distúrbio primário ou uma consequência de outras alterações do sono. Os acordares nocturnos não são significativamente diferentes entre as crianças com PHDA e os controlos [Konofal et al. (2001)].

Cortese et al. (2009), referiram que uma análise conjunta de 16 estudos publicados entre 1987 e 2008 mostrou que as crianças com PHDA são significativamente mais debilitadas na maioria dos items relacionados com o sono referidos pelos pais e em algumas medidas actigráficas e polissonográficas que indicam sono fragmentado, eficácia de sono precária, respiração desordenada durante o sono e uma sonolência diurna excessiva.

k. Tiróide

Concentrações da hormona tiroideia fora da sua variância normal afectam o desenvolvimento cerebral.

Contudo, um estudo revelou que crianças com concentrações de TSH acima do quartil superior da normalidade estavam associadas a um maior risco de sintomas de PHDA, revelando uma função cognitiva mais baixa. Já concentrações elevadas de T4 estavam associadas a um risco diminuído de contrair tal patologia. Nenhuma associação foi estabelecida relativamente a T3. Concentrações elevadas de TSH e baixas de T4 livre estavam associadas a sintomas de PHDA em crianças em idade pré-escolar saudáveis. Surge assim a necessidade de reavaliar o limite superior da normalidade da TSH [Alvarez-Pedrerol et al. (2007)].

(24)

III-

Conclusão

A PHDA é o distúrbio cognitivo e comportamental mais comummente diagnosticado nas crianças em idade escolar. Estima-se que afecte 6 a 9% das crianças, persistindo em 3 a 5% até à idade adulta.

Apesar de uma fracção substancial da etiologia da PHDA ser devida a genes, estudos revistos neste artigo mostraram que muitos factores ambientais e potenciais interacções gene-ambiente também aumentam o seu risco.

Embora factores dietéticos e exposição à televisão/jogos, a toxinas como chumbo, tabaco, álcool fossem controversos no aumento do risco de PHDA, a exposição a PBCs e outros tóxicos, ao vírus EV71, distúrbios do sono e níveis da hormona tiroideia mostraram aumentá-lo, tendo a exposição fetal sido estabelecida como período crítico para este aumento.

Gestação e complicações de parto que conduzem à hipóxia bem como o baixo peso ao nascer também estão implicadas na etiopatogenia da PHDA. Adversidades psicológicas no ambiente familiar e a baixa classe social parecem desempenhar um papel na etiologia desta desordem.

É notável que muitos factores de risco ambientais ocorrem cedo no desenvolvimento, o que é consistente com a ideia de que a PHDA é uma condição do desenvolvimento neurológico. Trabalhos futuros necessitam de determinar se a modificação destes factores poderá conduzir a intervenções preventivas, concluindo-se que se trata de um distúrbio multifactorial que requer uma terapêutica multimodal.

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