ANA TERESA MURI OLIVEIRA ABREU
TRATAMENTO INTRAUTERINO DE LINFANGIOMAS
COM OK-432
SÃO PAULO
2012
FETUS –
CENTRO DE ESTUDOS EM MEDICINA FETAL
TRATAMENTO INTRAUTERINO DE LINFANGIOMAS
COM OK-432
ANA TERESA MURI OLIVEIRA ABREU
Monografia apresentada ao Centro de Estudos FETUS como pré-requisito para conclusão do Curso de Pós Graduação Lato Sensu em Medicina Fetal.
Coordenador: Prof Eduardo Valente Isfer
Orientadora: Dra Lúcia Pedroso Barbosa
SÃO PAULO 2012
ANA TERESA MURI OLIVEIRA ABREU
TRATAMENTO INTRAUTERINO DE LINFANGIOMAS
COM OK-432
Aprovada em: ____/_____/______.
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Orientadora: Dra Lúcia Pedroso Barbosa
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Membro da Banca Examinadora
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Membro da Banca Examinadora
Oliveira-Abreu, Ana Teresa Muri.
Tratamento Intrauterino de Linfangiomas com Ok-432
São Paulo: Fetus 2012. 31p.
Orientador: Dra Lúcia Pedroso Barbosa Fetus, 2012.
1.Medicina Fetal; Linfangioma; OK-432. I. Orientador, Dra Lúcia Pedroso Barbosa
II. Fetus. III. Tratamento Intrauterino de Linfangiomas com OK-432.
“O concepto deve ser visto como paciente, o qual deve ser protegido e respeitado em todos os seus direitos.” (Eduardo Isfer)
Dedico este trabalho a minha querida e doce Avó Antonia, que após me acompanhar nos primeiros passos e em todos que se seguiram, resolveu me ensinar a última lição, que se chama saudade.
AGRADECIMENTOS
A Dra. Sandra Muri, minha Mãe, pelo incentivo permanente e perseverança para a conclusão deste trabalho.
Ao Dr. José Adalberto, meu Pai, pelas intermináveis aulas de datilografia nos tempos da máquina de escrever que economizaram um tempo enorme com a prática de digitar.
Ao Dr. Leandro Abreu, meu esposo, pela parceria sem fim.
A Dra. Luciana Muri, minha irmã, por todo o apoio, pelas críticas e sugestões em cada momento.
Ao Dr Eduardo Isfer, pela fascinante introdução ao mundo da Medicina Fetal.
A Dra Lúcia Pedroso Barbosa, pela paciência nos primeiros passos e pela referência constante.
Aos amigos da FETUS pela oportunidade e pela parceria continuada todo este tempo.
RESUMO
Este trabalho visou analisar as possibilidades de tratamento dos linfangiomas, incluindo os resultados obtidos com o tratamento intrauterino dos linfangiomas com a aplicação do agente esclerosante conhecido como OK-432.
Este método de tratamento ainda durante a gravidez tem-se apresentado como uma opção interessante, na medida em que reduz os riscos de um procedimento cirúrgico, seja ao nascimento (EXIT) ou no período pós natal, com as cirurgias convencionais.
Nos casos tratados e acompanhados que foram publicados, os resultados foram animadores: remissão completa da lesão, sem sequelas neurológicas, motoras, nem estéticas.
Sabe-se que a gravidez é um estágio de fragilidade da mulher e na grande maioria dos casos há impotência em relação a saúde fetal, quando causas maternas são excluídas. E a Medicina Fetal vem se firmando como um elo entre mãe e feto, que permite à primeira oferecer uma gama de possibilidades de tratamento para o feto enfermo, que muitas vezes pode ser determinante na sua própria sobrevivência e/ou qualidade de vida.
ABSTRACT
This study aimed to analyze the possibilities for treatment
of lymphangiomas, including the results obtained with
the intrauterine treatment of lymphangiomas with sclerosing agent
application known as OK-432.
This method of treatment even during pregnancy has been presented as an interesting option as it reduces the risks of a surgical procedure.
Results of cases treated and followed that have been published were
encouraging: complete remission of the lesion without neurological sequelae, (motor or aesthetics).
It is known that pregnancy is a fragility stage of women and in most cases is powerless about fetal health. Fetal Medicine has established itself as a link between mother and fetus, allowing the first to offer a range of treatment possibilities for diseased fetus, which can often be decisive in their own survival and / or quality of life.
ÍNDICE I. EMBRIOLOGIA...11 II. DEFINIÇÃO...12 III. INCIDÊNCIA...15 IV. ETIOPATOGENIA……….……...…...16 V. DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL...…………...…...17
VI. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL...18
VII. CONDUTA PRÉ-NATAL E O PAPEL DA OK-432...21
VIII - PROGNÓSTICO...25
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...27
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1 – EMBRIOLOGIA
O sistema linfático começa a desenvolver-se no final da sexta semana, cerca de duas semanas após os primórdios do sistema cardiovascular serem reconhecíveis. Os vasos linfáticos fazem conexões com o sistema venoso. Os capilares linfáticos iniciais ligam-se uns aos outros, formando uma rede de linfáticos(1).
As funções do sistema linfático incluem:
12 Ao final do período embrionário, há seis sacos linfáticos primários:
– dois sacos linfáticos jugulares situados próximo à junção das
veias subclávias com as veias cardinais anteriores (futuras veias jugulares internas);
– dois sacos linfáticos ilíacos próximo à junção das veias ilíacas
com as veias cardinais posteriores;
– um saco linfático retroperitoneal na raiz do mesentério na
parede abdominal posterior;
– uma cisterna do quilo localizada dorsalmente ao saco linfático
retroperitoneal(1).
Figura 1– Desenhos ilustrando o desenvolvimento do sistema linfático. À esquerda, vista ventral do sistema linfático com 9 semanas, mostrando o par
13 de ductos torácicos. À direita, mais tarde, no período fetal, ilustrando a formação do canal torácico definitivo e do ducto linfático direito. (1)
2 – DEFINIÇÃO
Linfangiomas são anomalias dos vasos linfáticos derivados de defeitos na comunicação entre os sacos linfáticos jugulares e as veias jugulares internas, resultando em acúmulo de linfa principalmente região cervical, cuja expressão clínica e ecográfica é o aparecimento de uma área cística única ou múltipla, septada ou não, e com diâmetros variáveis. Sua localização mais usual é na face posterior ou lateral do pescoço(3).
Figura 2 - Lado esquerdo de um embrião de 8 semanas mostrando os sacos linfáticos primários(1).
14 Dentre os linfangiomas, 75% são linfangiomas cérvico-faciais e
geralmente de grandes proporções(4). São, portanto, lesões congênitas,
císticas e benignas, no entanto podem provocar graves deformidades estéticas, bem como o comprometimento das vias aérea e digestiva em casos mais graves(5).
O tratamento mais comum em casos de linfangioma é a exérese cirúrgica pós-natal(24), técnica atualmente mais utilizada mas que apresenta diversos pontos negativos, entre os quais: dificuldade técnica de acesso e para dissecar as finas paredes císticas, o elevado índice de lesões vásculo-nervosas, o alto grau de recidiva e as deformidades estética e funcional(22). Estes pontos negativos têm estimulado constantemente a busca por técnicas de tratamento mais eficazes.
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3 – INCIDÊNCIA
Os linfangiomas ocorrem aproximadamente a cada 900 gestações, decorrente da ausência ou do atraso na comunicação dos sacos linfáticos com as veias jugulares internas(3). Os linfangiomas representam 5,6% de
todos os tumores benignos da infância(6). Ocorrem mais comumente na
cabeça, pescoço ou axila, embora possam ocorrer em qualquer local do sistema linfático em desenvolvimento(26). Não têm predileção por raça ou sexo(6).
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4 – ETIOPATOGENIA
A comunicação dos sacos linfáticos com as veias jugulares internas deve estar efetivada ao redor do 40o dia de vida intrauterina. Os sacos linfáticos ocluídos tendem a se dilatar nas regiões cervicais de menor resistência tissular(3). Embora os linfangiomas tenham tendência a circundar e, por vezes, invadir estruturas vizinhas, não têm potencial maligno(4).
Quando são achados isolados, apresentam bom prognóstico(5).
Quando detectados intraútero, torna-se importante a realização do cariótipo fetal, pois algumas displasias linfáticas estão associadas a
anormalidades cromossômicas(7).
As síndromes genéticas associadas aos linfangiomas incluem a síndrome de Turner (45X0), síndrome do Pterígio múltiplo (autossômica recessiva ligada ao X), síndrome de Noonan (autossômica dominante), síndrome de Edwards e síndrome de Roberts (autossômica recessiva), entre
outras(3). Nestes casos, o prognóstico é mais reservado, tornando o
diagnóstico intraútero dos linfangiomas extremamente importante, para melhor orientação e tratamento destes pacientes e definição do prognóstico fetal(5). A prevalência dos linfangiomas aumenta em casos de alcoolismo materno acentuado(3).
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5 – DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
A ultrassonografia (USG) é o primeiro método na avaliação fetal, por ser de baixo custo e pela capacidade de ser um exame não invasivo, com resultado imediato(8-9).
A maioria dos diagnósticos de linfangioma é feita principalmente no segundo e terceiro trimestres de gestação, sendo identificados como massas císticas, multisseptadas e de paredes finas, próximas à cabeça ou pescoço fetal, na grande maioria dos casos(10).
A ressonância magnética vem se destacando como um importante
complemento à USG no diagnóstico de malformações fetais(19). Os avanços
nas técnicas desta modalidade de imagem revolucionaram a avaliação da gestante e do feto, uma vez que as sequências tornaram-se mais rápidas,
diminuindo os artefatos de movimentação fetal(11). Uma outra vantagem é que
atualmente o exame pode ser realizado sem a necessidade de sedação da
mãe(21) e permite uma excelente resolução da anatomia fetal(8). Nos casos de
linfangiomas, é possível determinar com mais precisão a extensão da lesão e sua relação com as estruturas vizinhas, permitindo um planejamento cirúrgico mais preciso(5).
A ecocardiografia fetal também é de relevante importância, uma vez que os defeitos de drenagem linfática, cervicais ou não, estão
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6 – DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
São quatro os tipos histológicos conhecidos de linfangioma, a saber: higroma cístico, linfangioma cavernoso, linfangioma capilar ou simples e malformação vasculolinfática(4).
Todos estes tipos são compostos de canais linfáticos com revestimento endotelial separados por um estroma de tecido conjuntivo(4). A combinação desses quatro tipos histológicos pode ser encontrada com frequência em uma única lesão e a diferença entre eles se baseia no
tamanho dos espaços linfáticos e em sua composição(4).
O higroma cístico é a forma mais comum e consiste em dilatações císticas do espaço linfático, ocorrendo no espaço cervical posterior em 70% dos casos(4-7). Somente 5% se localizam abaixo do diafragma(7). Não têm predileção por sexo (6). Têm natureza infiltrativa, podendo invadir estruturas vizinhas(4,6). Massas muito grandes podem comprimir a via aérea e resultar
em morte(4). Quando têm tamanho pequeno ou moderado, tendem a regredir
com o decorrer da gestação(12).
O diagnóstico intraútero é extremamente importante, pois embora os
linfangiomas possam ser malformações isoladas(4), estão frequentemente
associados a anomalias cromossômicas, que devem ser pesquisadas quando
o diagnóstico for suspeito(10). O melhor prognóstico é quando o linfangioma é
achado isoladamente.
A Ressonância Magnética é importante aliada no diagnóstico diferencial desta doença, principalmente com outra patologias como
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encefalocele, mielomeningocele cervical, teratoma e hemangioma(10), que
apresentam diferentes tratamentos e prognósticos.
Esquema 1 – Diagnósticos diferenciais dos linfangiomas (13).
O diagnóstico diferencial dos linfangiomas não nucais depende da localização do tumor. Quando um linfangioma acontece na superficie do feto, como na parede abdominal anterior, nádega ou couro cabeludo, o diagnóstico diferencial inclui(13):
- Síndrome de banda amniótica; - Encefalocele;
- Onfalocele;
20 Os tumores dos membros ou da pele podem estar associados com o seguinte(13):
- Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber; - Síndrome de Proteus;
As lesões da região anterior do pescoço podem ser confundidas com as seguintes(13):
- Cisto branquial; - Bócio;
- Cisto de ducto tireoglosso;
- Teratoma.
O conhecimento dos tipos específicos de tumores e suas características, bem como a exclusão de outras anormalidades associadas, é fundamental para a definição do prognóstico, o que vai permitir um
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7 – CONDUTA PRÉ-NATAL E O PAPEL DA OK-432
Os tumores fetais, embora incomuns, tratam-se de circunstâncias únicas no cuidado da paciente grávida e criam significativos dilemas médicos
e éticos (4). O manejo de uma gestação complicada pela presença do
linfangioma depende da presença ou não de outras anomalias(14).
O tratamento clássico para os linfangiomas acontece no período pós natal: ressecção completa da massa cirurgicamente. Contudo, nem sempre é possível remover completamente essas lesões, devido ao seu caráter infiltrativo, que não respeita limites como tecidos ou estruturas e dificulta a remoção completa, favorecendo a recidiva, além de frequentemente resultar em sequelas funcionais e estéticas.(5)
O tratamento pré-natal inclui a técnica EXIT (ex utero intrapartum treatment) para os casos em que há comprometimento (obstrução) das vias aéreas superiores, mas esta técnica apresenta riscos consideráveis para a gestante e o neonato. No primeiro caso, há risco aumentado de hemorragia por hipotonia uterina. Já no caso do neonato, a dificuldade de acesso às vias aéreas superiores pode resultar em sequelas permanentes, inclusive neurológicas e motoras(15).
Os altos índices de morbidade limitam a indicação da cirurgia para tratamento dos linfangiomas, e a necessidade de tratamentos alternativos
vem sendo continuamente pesquisadas(5).
Alguns autores têm relatado uma interessante alternativa terapêutica antenatal, que consiste na injeção intralesional de OK-432 (nome comercial: Picibanil®) sob orientação ultrassonográfica, com aspiração do conteúdo,
22 que promove esclerose da área afetada pelo higroma, com regressão total da lesão (3)
O OK-432 é derivado de cepas de origem humana de baixa virulência do Streptococcus pyogenes do grupo A, tipo 3, encubados com o antibiótico benzilpenicilina(17).
Um grupo de Sapporo, Japão, foi o pioneiro na utilização do OK-432 como agente esclerosante, com remissão completa em 21 dos 31 pacientes portadores de linfangiomas cervico-faciais tratados em um período de 10 anos(14).
Nos últimos 15 anos foram publicados diversos relatos que descrevem o sucesso no tratamento dos linfangiomas com este agente(23). No entanto, ainda há poucos casos publicados e torna-se necessária maior investigação dos possíveis efeitos colaterais no desenvolvimento do feto(16).
Como funciona o OK-432?
O OK-432 provoca uma reação inflamatória local, celular e
citoquina-induzida(25), o que provavelmente aumenta a permeabilidade dos vasos
linfáticos acelerando a drenagem linfática, levando à regressão da lesão(3).
Isto ocorre através da ação de anafilotoxinas e fatores quimiotáctivos,
determinando trocas de populações celulares, ativando as células naturais Killer (linfócitos), citoquinas e produção de interleucinas que agem no endotélio causando a involução do linfangioma.(18)
23 O OK-432 é isento de efeitos colaterais expressivos conhecidos, conforme demonstram análises hematológicas e imunológicas no feto quando submetido a esse tratamento(3).
Quando há a presença de linfangioma, um estudo ultrassonográfico detalhado deve ser realizado em busca de outros achados, como edema de pele, ascite ou derrame pleural/pericárdico. Outras anormalidades devem ser excluídas, especialmente defeitos do trato genitourinário ou cardíaco(14).
A terapêutica com OK-432 está contra-indicada em casos nos quais o feto apresenta outras malformações ou síndromes que comprometam significativamente sua sobrevida, tanto no período ante quanto pós-natal(3).
24 O parto deve ser realizado em um centro terciário e a indicação da via de resolução é a obstétrica, exceto quando houver a intercorrência de massas cervicais de grande extensão, que podem ocasionar importante fator
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8 – PROGNÓSTICO
O prognóstico do feto portador de linfangioma depende da associação com outras má-formações, podendo variar desde a inviabilidade neonatal até a eventual resolução da anomalia, caso tratar-se de afecção isolada e não associada a síndromes genéticas(3).
Em casos de resolução cirúrgica, algumas limitações devem ser consideradas, como, por exemplo, comprometimento de estruturas neurovasculares, o que implica na impossibilidade de extirpação completa do higroma. A metade dos pacientes apresentam recidiva pós-cirúrgica, provavelmente pela impossibilidade de ressecção total do linfangioma(3). Há de se considerar também sequelas estéticas e / ou funcionais.
A resposta ao tratamento intrauterino com OK-432 tem sido positiva na
maioria dos casos que vem sendo acompanhados(20). Foi verificada remissão
progressiva da lesão após uma única aplicação do agente em dois casos tratados, com resultados satisfatórios tanto estéticos como funcionais, o que sugere que a injeção de OK-432 pode ser um método seguro e efetivo no tratamento dos fetos portadores de linfangiomas. Em um estudo publicado em 2009 por pesquisadores sérvios(15), duas gestantes com diagnóstico de
linfangioma cervical em seus fetos durante a 21a e 23a semanas de gestação
receberam tratamento intralesional com OK-432, com remissão completa da lesão. Estes fetos foram acompanhados e monitorizados através de USG e estudo dopplervelocimétrico até o parto, e depois follow-up até os dois anos de idade. Ambos nasceram saudáveis com apenas uma dobra de pele ao
26 nível da lesão tratada, que regrediu ao longo dos meses. Evoluíram até os
dois anos de idade com desenvolvimento neurológico e motor normais(15).
Os resultados obtidos até agora com o tratamento dos linfangiomas com o agente esclerosante OK-432 têm sido animadores e os estudos ainda em andamento tendem a confirmar esta técnica como a de escolha no futuro.
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9 – REFERÊNCIAS BIBILIOGRÁFICAS
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