RESUMO DAS CARACTERISTICAS DO MEDICAMENTO
▼ Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.
1. NOME DO MEDICAMENTO
Diplexil 200 mg comprimidos revestidos Diplexil 500 mg comprimidos gastrorresistentes Diplexil 200 mg/ml solução oral
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância ativa: valproato de sódio
Cada comprimido revestido de Diplexil 200 contém 200 mg de valproato de sódio, como substância ativa.
Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose – 97,5 mg
Cada comprimido gastrorresistente de Diplexil 500 contém 500 mg de valproato de sódio, como substância ativa.
Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose – 39 mg
Cada ml de solução oral de Diplexil solução oral contém 200 mg de valproato de sódio, como substância ativa.
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Para-hidroxibenzoato de metilo sódico – 1,8 mg/ml Para-hidroxibenzoato de propilo sódico – 0,2 mg/ml Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido
Comprimido gastrorresistente Solução oral
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas
Epilepsias generalizadas e parciais:
- Generalizadas primárias: Pequeno Mal, Grande Mal, epilepsias mioclónicas; - Parciais: simples e complexas;
- Generalizadas secundárias: Síndroma de Lennox-Gastaut, Síndroma de West; - Formas mistas;
Epilepsias especiais:
- Convulsões febris na criança; - Privação do sono.
Alterações do comportamento associados à epilepsia.
4.2. Posologia e modo de administração
A posologia média diária é geralmente estabelecida em função do peso do doente e deverá ser administrada em duas ou três doses parciais, de preferência no decorrer das refeições. A terapêutica com valproato de sódio deve ser introduzida
progressivamente, começando com doses baixas de aproximadamente 15 mg/Kg/dia, com aumentos progressivos de 5 a 10 mg/Kg/dia a intervalos de 5-7 dias, até
alcançar uma posologia diária ótima que permita uma boa correlação entre o controlo satisfatório das crises e um baixo nível de efeitos clínicos ou biológicos indesejáveis. Monoterapia de 1.ª escolha:
A posologia diária média recomendada é de:
- 30 mg/Kg nos lactentes e nas crianças até 3 anos (cerca de 400 mg), utilizando de preferência a solução.
- 30-40 mg/Kg nas crianças com mais de 3 anos (cerca de 600 mg a 1 g). - 20-30 mg/Kg nos adolescentes e adultos (cerca de 800 a 1400 mg, ou mais, se necessário), utilizando de preferência os comprimidos gastrorresistentes de 500 mg. - 15 mg/Kg nos idosos.
Em monoterapia, são raramente necessárias doses diárias médias superiores às recomendadas.
No casode a posologia ser igual ou superior a 50 mg/Kg/dia, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis sanguíneos.
Crianças do sexo feminino, adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas
Diplexil deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento de epilepsia. O tratamento só deve ser iniciado se outros não forem eficazes ou tolerados (ver secção 4.4 e 4.6) e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reavaliados em revisões regulares do tratamento. Preferencialmente Diplexil deve ser prescrito como monoterapia e com a dose eficaz mais baixa, se possível como uma formulação de libertação prolongada para evitar picos elevados de concentrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses individuais.
Em associação com outros antiepilépticos:
O valproato é administrado progressivamente até alcançar a dose ótima, que em geral é próxima daquela utilizada em monoterapia, sendo por vezes superior.
Quando se inicia a terapêutica concomitante com valproato, deverá reduzir-se a dose diária dos outros fármacos em cerca de um quarto. No caso de o valproato vir a substituir o tratamento anterior, a suspensão da terapêutica dos outros antiepilépticos deverá ser feita de um modo progressivo ao longo de várias semanas.
Os comprimidos devem ser engolidos com água não gasosa, sem mastigar. Modo de utilização da solução oral:
Na primeira utilização do frasco, o utente deverá inutilizar a tampa inviolável e introduzir a pipeta doseadora que se encontra acondicionada no invólucro separado. Acertar o volume desejado consoante a posologia indicada. Para facilitar a subida do líquido na pipeta, recomenda-se premir rapidamente duas vezes a borracha sugadora. A solução deve ser diluída em água não gasosa, açucarada ou não.
Após cada utilização deve-se fechar bem o frasco com a pipeta inserida no líquido. 4.3. Contraindicações
Diplexil não deve administrado a doentes com: - Hepatite aguda;
- Hepatite crónica;
- Insuficiência hepática grave;
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.;
- Valproato é contraindicado em doentes que tenham doenças mitocondriais causadas por mutações no gene nuclear que codifica a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianças com menos de 2 anos de idade em que se suspeita de terem doenças relacionadas com a POLG (ver secção 4.4).
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Devido a casos de aparecimento de trombocitopenia, inibição da fase secundária da agregação plaquetária e parâmetros de coagulação anormais, recomendam-se testes laboratoriais de coagulação e contagem de plaquetas antes de se iniciar a terapêutica com Diplexil em intervalos periódicos, especialmente se o doente vai ser submetido a cirurgia.
Em caso de aparecimento de equimoses, hemorragias ou outras alterações na hemostase/coagulação, deverá reduzir-se a dosagem ou suspender-se o tratamento. Pelo facto de o Diplexil poder reagir com outros antiepilépticos administrados concomitantemente, deverão efetuar-se regularmente determinações dos níveis séricos dos outros fármacos administrados, especialmente no início da terapia (ver secção 4.5 "Interações medicamentosas e outras formas de interação").
Não é recomendado o uso concomitante de valproato de sódio com os antibióticos do grupo dos carbapenemes (ver secção 4.5).
O Diplexil é eliminado na urina, principalmente sob a forma do metabolito cetónico, o que poderá originar falsos positivos nas análises da urina para despiste de diabetes mellitus.
Recomenda-se também que sejam efetuadas análises da função hepática antes do início do tratamento e durante os primeiros 6 meses, durante os quais a dosagem está a ser aumentada.
Deverá suspender-se o tratamento sempre que se verifique algum sinal de disfunção hepática, e o Diplexil não deverá ser administrado a doentes com antecedentes de doença hepática.
Deverá monitorizar-se a função pancreática.
Doentes com doença mitocondrial conhecida ou presumida
O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do ADN mitocondrial bem como do gene nuclear que codifica a POLG. Em particular, foram notificados com uma taxa mais elevada casos de insuficiência hepática aguda induzida pelo valproato e mortes relacionadas com o fígado em doentes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene para a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher.
Deve suspeitar-se de doenças relacionadas com a POLG em doentes com antecedentes familiares ou sintomas sugestivos das mesmas, incluindo mas não limitado a encefalopatia inexplicada, epilepsia refratária (focal, mioclónica), estado
epilético como manifestação inicial, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensoriomotora, miopatia, ataxia cerebelosa,
oftalmoplegia ou enxaqueca complicada com aura occipital. A avaliação genética da mutação POLG deve ser efetuada de acordo com a prática clínica atual para a avaliação do diagnóstico destas doenças (ver secção 4.3).
Foram relatados casos de ideação e comportamentos suicidas em doentes tratados, com medicamentos antiepilépticos, para várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios clínicos com medicamentos antiepilépticos, aleatorizados, controlados por placebo, também demonstrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo que explica este risco não é conhecido, e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de ocorrer um risco aumentado para valproato. Assim, os doentes devem ser monitorizados em relação aos sinais de ideação e comportamento suicida, e deve ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar ajuda médica, caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.
Crianças do sexo feminino/ Adolescentes do sexo feminino/ Mulheres em idade fértil/ Gravidez:
Diplexil não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino, em adolescentes do sexo feminino, em mulheres em idade fértil e em mulheres grávidas a não ser que tratamentos alternativos não sejam eficazes ou toleradas, devido ao seu elevado potencial teratogénico e ao risco de alterações no desenvolvimento do feto exposto ao valproato no útero. Os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reavaliados em revisões regulares do tratamento, na puberdade, e urgentemente quando a mulher em idade fértil tratada com Diplexil planeia uma gravidez ou fica grávida.
As mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e ser informadas dos riscos associados ao uso de Diplexil durante a gravidez (ver secção 4.6).
O médico deve garantir que é fornecida informação completa dos riscos do
medicamento juntamente com os materiais relevantes, tal como o guia de informação ao doente, para apoiar a compreensão desses riscos.
Em particular, o médico deve garantir que o doente compreende:
• A natureza e a magnitude dos riscos de exposição durante a gravidez, em particular os riscos teratogénicos e os riscos de alterações no
desenvolvimento.
• A necessidade de utilizar métodos contracetivos eficazes. • A necessidade de revisão periódica do tratamento.
• A necessidade de consultar imediatamente o médico se está a pensar engravidar ou existe a possibilidade de gravidez.
Em mulheres que planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da conceção (ver secção 4.6).
A terapêutica com valproato só deve ser continuada após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para o doente, realizada por um médico com experiência no tratamento de epilepsia.
Diplexil comprimidos revestidos e comprimidos gastrorresistentes contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Diplexil solução oral contém hidroxibenzoato de metilo sódico e para-hidroxibenzoato de propilo sódico que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).
4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação
O ácido valpróico liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, o que o torna particularmente suscetível a interações medicamentosas com fármacos que competem para os mesmos sítios de ligação, tais como ácido acetilsalicílico, carbamazepina, fenobarbital e dicumarol.
Há indícios de que o valproato poderá causar um aumento nos níveis séricos de fenobarbital por disfunção da clearance não renal. Este fenómeno pode dar origem à depressão do sistema nervoso central.
Recomenda-se, portanto, que todos os doentes que estejam a receber tratamento concomitante com barbitúricos sejam rigorosamente monitorizados para toxicidade neurológica, reduzindo a dosagem dos barbitúricos quando necessário.
Têm-se registado alterações nos níveis séricos de fenitoína, quando esta é
administrada concomitantemente, tendo havido relatos tanto de aumento como de abaixamento dos níveis de fenitoína, pelo que a dosagem desta deverá ser ajustada de acordo com a situação clínica.
O uso concomitante de valproato e clonazepam poderá produzir estados de ausência. Recomenda-se precaução quando o valproato é administrado concomitantemente com fármacos com efeitos sobre a coagulação (por exemplo: ácido acetilsalicílico e varfarina).
Foram reportadas diminuições de ácido valpróico no sangue quando este é co-administrado com antibióticos do grupo dos carbapenemes, resultando numa diminuição dos níveis de ácido valpróico em 60-100%, em cerca de 2 dias. Assim, devido ao início rápido e à extensão da descida, os carbapenemes não devem ser co-administrados em doentes estabilizados com ácido valpróico e consequentemente devem ser evitados (ver secção 4.4.).
O Diplexil poderá potenciar o efeito depressivo, do álcool, sobre o S.N.C. 4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento
O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.
Diplexil não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino, em adolescentes do sexo feminino, em mulheres em idade fértil e em mulheres grávidas, a não ser que outros tratamentos não sejam eficazes ou toleradas. As mulheres em idade fértil têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Em mulheres que planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da conceção.
Risco de Exposição na Gravidez relacionado com o valproato:
Tanto a monoterapia como a politerapia com o valproato estão relacionadas com resultados de gravidez anormais. Os dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepiléptica que inclui o valproato está associada a um maior risco de
malformações congénitas do que a monoterapia com o valproato. Malformações Congénitas:
Dados obtidos de uma meta-análise (incluindo registos e estudos de coorte)
mostraram que 10,73% dos filhos de mulheres epiléticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez sofrem de malformações congénitas (IC 95%: 8,16 -13,29). Este risco de malformações major é superior ao risco da população em geral, para os quais o mesmo é de cerca de 2-3%. O risco é dependente da dose, mas não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco.
Os dados disponíveis mostram um aumento da incidência de malformações major e minor. Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino e fenda palatina, cranioestenose, patologias cardíacas, renais e urogenitais, patologias nos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.
Alterações no desenvolvimento:
Os dados mostraram que a exposição ao valproato in utero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental dos fetos expostos. O risco parece ser
dependente da dose, mas com base nos dados disponíveis não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco. O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante toda a gravidez não pode ser excluído.
Estudos realizados em crianças em idade pré-escolar, expostas ao valproato in utero, mostram que até 30-40% têm atrasos no seu desenvolvimento inicial, como falar e andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competências linguísticas pobres (fala e compreensão) e problemas de memória.
O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos), com história de exposição ao valproato in utero, foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que em crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora não possa ser excluída a presença dos fatores de confundimento, há evidências que em crianças expostas ao valproato o risco de deficiência intelectual pode ser independente do QI materno. Os resultados são limitados a longo prazo.
Os dados disponíveis mostram que crianças que foram expostas ao valproato no útero estão em maior risco de patologia do espetro do autismo (aproximadamente três vezes mais) e de autismo infantil (cerca de cinco vezes mais) em comparação com a população geral do estudo.
Dados limitados sugerem que crianças que foram expostas ao valproato no útero podem ser mais propensas a desenvolver sintomas de défice de atenção/
hiperatividade (TDAH).
Crianças do sexo feminino, adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil (ver acima e secção 4.4).
Se a mulher planeia uma gravidez:
- Durante a gravidez, convulsões tónico-clónicas maternas e crises epiléticas com hipoxia, podem originar um risco particular de morte para a mãe e para o feto. - Em mulheres que pretendem engravidar ou que estão grávidas, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada.
- Em mulheres que planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da conceção. - A terapêutica com valproato não deve ser interrompida sem uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para o doente, realizada por um médico com experiência no tratamento de epilepsia. Se com base numa avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios do tratamento com valproato se conclui que a gravidez deve prosseguir, recomenda-se:
- Usar a menor dose eficaz e dividir a dose diária de valproato em várias pequenas doses a tomar ao longo do dia. O uso de uma formulação de
libertação prolongada pode ser preferível a outras formulações farmacêuticas para evitar picos elevados de concentrações plasmáticas.
- A suplementação com folatos antes da gravidez pode reduzir o risco de defeitos do tubo neural comuns a todas as gestações. No entanto, os resultados disponíveis não sugerem que esta suplementação impeça a ocorrência de defeitos ou malformações congénitas resultantes da exposição
ao valproato.
- Instituir acompanhamento pré-natal especializado, com o objetivo de detetar possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural ou outras malformações.
Risco no recém-nascido:
- Foram reportados, muito raramente, casos de síndrome hemorrágico em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Este síndrome hemorrágico está relacionado com trombocitopénia, hipofibrinogenémia e/ ou diminuição de outros fatores de coagulação. Afibrinogenemia também tem sido reportada e pode ser fatal. No entanto, esta síndrome deve ser diferenciada da diminuição dos fatores de vitamina-K, induzido pelo fenobarbital e indutores enzimáticos. Portanto a contagem de plaquetas, o nível plasmático de fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores de coagulação devem ser avaliados em recém-nascidos.
- Foram reportados casos de hipoglicémia em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez.
- Foram reportados casos de hipotiroidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.
- Síndrome de abstinência (tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiper-excitabilidade, nervosismo, hipercinesia, doenças de tonicidade, tremor, convulsões e doenças alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre da gravidez.
Amamentação:
O valproato é excretado no leite humano numa concentração de 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Foram reportadas doenças hematológicas em recém-nascidos/ lactentes amamentados por mulheres tratadas com valproato (ver secção 4.8). A decisão passa por se interromper a amamentação ou descontinuar/ abster-se da terapêutica com Diplexil tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade:
Têm sido reportados casos de amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona em mulheres que tomam valproato (ver secção 4.8). A administração de valproato também pode comprometer a fertilidade nos homens (ver secção 4.8).
Foram reportados casos que indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dado que o Diplexil poderá ter um efeito depressor sobre o SNC, especialmente quando ingerido juntamente com álcool ou outro fármaco depressor do SNC, aconselham-se os doentes a não participar em trabalhos perigosos, tais como a utilização de máquinas e a condução de veículos, até terem a certeza de que o medicamento não lhes causa sonolência.
4.8. Efeitos indesejáveis
O Diplexil é geralmente bem tolerado, possuindo uma toxicidade baixa e raros efeitos secundários. Podem contudo surgir no início do tratamento perturbações digestivas (náuseas e vómitos) que, em geral, desaparecem com a continuação do tratamento ou com a administração de protetores gástricos. Estes efeitos
gastrointestinais podem ser atenuados com a administração do fármaco após as refeições.
Os comprimidos gastrorresistentes apresentam geralmente menores efeitos gastrointestinais.
Em casos raros, verificou-se anorexia com perda de peso, ou aumento do apetite com consequente aumento de peso corporal.
Raramente poderá verificar-se edema das extremidades. Efeitos sobre o SNC
Em alguns casos tem havido registo da ocorrência de tremores, que poderá ser dose-dependente. Em casos raros poderá constatar-se sedação (verificado geralmente nos doentes que recebem politerapia), ataxia, dores de cabeça, confusão, nistagmus, descoordenação e distúrbios extrapiramidais.
Efeitos dermatológicos
Poderá constatar-se alopécia passageira com crescimento posterior de cabelo encaracolado e, com frequência, alterações nas unhas e leito ungueal.
Raramente poderá observar-se rash cutâneo, eritema multiforme e prurido generalizado.
Tem havido registo de casos de alteração emocional, depressão, psicose, agressividade, hiperatividade.
Efeitos músculo-esqueléticos Poderá verificar-se fraqueza geral.
Têm sido notificados casos de diminuição da densidade óssea, osteopenia,
osteoporose e fraturas em doentes a fazer tratamento de longa duração com valproato de sódio. O mecanismo pelo qual esta substância afeta o metabolismo ósseo ainda não foi identificado.
Efeitos hematológicos
Tem havido registo de casos de trombocitopenia, especialmente com doses elevadas. O valproato inibe a fase secundária da agregação plaquetária (ver secção 4.5), o que poderá refletir-se na alteração reversível do tempo de hemorragia
Poderá verificar-se o aparecimento de equimoses, hematomas e hemorragias (ver secção 4.4).
Tem havido também relato de casos de leucopenia, eosinofilia, anemia e supressão da medula óssea.
Efeitos hepáticos
Pequenos aumentos no nível das transaminases e LDH são frequentes e parecem ser dose-dependentes.
Ocasionalmente, os testes laboratoriais poderão traduzir um aumento na bilirrubina sérica e outras alterações anormais da função hepática. Neste caso, os resultados poderão reflectir uma toxicidade hepática potencial (ver secção 4.4).
Efeitos endócrinos
Tem havido relato de menstruações irregulares e amenorreia secundária. Em casos isolados registaram-se resultados anormais nos testes da função tiroide (ver secção 4.4).
Efeitos pancreáticos
Em casos isolados poderá verificar-se pancreatite aguda. Efeitos metabólicos
Hiperamonemia (ver secção 4.4). Obesidade, em casos raros. Afeções congénitas, familiares e genéticas:
Malformações congénitas e alterações no desenvolvimento (ver secção 4.4 e secção 4.6).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel.: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97
Sítio da internet:
http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9. Sobredosagem
O quadro clínico de uma sobredosagem com valproato comporta normalmente um estado de coma calmo, mais ou menos profundo, com hipotonia muscular, miose, diminuição da autonomia respiratória.
As medidas a empreender em meio hospitalar são:
1. - Lavagem gástrica: dado que o Diplexil é absorvido muito rapidamente, o êxito de uma lavagem gástrica dependerá do tempo decorrido após a sua ingestão (máximo de 10 a 12 horas).
2. - Instituição de uma diurese osmótica com vigilância cardiorrespiratória.
3. - Nos casos muito graves, pratica-se eventualmente uma diálise ou uma transfusão de exsanguinação.
4. - A naloxona, que tem a capacidade de inverter os efeitos depressores sobre o SNC do valproato, tem sido utilizada com sucesso em casos de intoxicação por valproato. Contudo, deverá utilizar-se com precaução pelo facto de teoricamente poder também inverter os efeitos antiepilépticos do valproato.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.6 - Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes
Código ATC: N03AG01
O valproato de sódio é uma substância conhecida há longos anos pelas suas propriedades anticonvulsivas, mostrando-se particularmente eficaz nas epilepsias ditas criptogenéticas, essenciais ou idiopécticas.
Quimicamente trata-se do sal sódico do ácido N-dipropilacético, sintetizado pela primeira vez por Burton em 1881, tendo-se-lhe atribuído as propriedades
anticonvulsivas desde 1963.
O valproato de sódio caracteriza-se por representar um desvio particularmente interessante na terapia anticonvulsiva, na medida em que a sua estrutura química, extremamente simples, difere marcadamente dos restantes fármacos antiepilépticos usuais.
É um ácido gordo com duas cadeias laterais simétricas não ramificadas, não possuindo sequer um átomo de azoto.
Desde a altura em que Meunice et al. (1963) descobriram que o fármaco era capaz de proteger murganhos e coelhos de ataques epiléticos induzidos artificialmente, foram levados a cabo numerosos estudos experimentais e clínicos cujos resultados
confirmaram as marcadas propriedades antiepilépticas do valproato de sódio. Está plenamente comprovado o excelente efeito antiepiléptico do fármaco, e tem despertado considerável interesse no que respeita ao seu mecanismo de ação, o qual se julga estar relacionado com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro. Contudo, o seu preciso mecanismo de ação não está ainda totalmente esclarecido.
O GABA é um aminoácido relacionado estruturalmente com a glicina e a taurina, e a sua distribuição no organismo está restrita ao SNC.
Em certas áreas do cérebro, encontra-se geralmente em elevadas concentrações, e estudos animais têm demonstrado que ele vai sendo libertado do córtex cerebral em quantidades proporcionais ao nível da atividade corticoide. Ao contrário do ácido glutâmico, que possui efeitos neuronais excitatórios, o GABA deprime a atividade dos neurónios na medula espinhal e cérebro.
Nesta sequência, o efeito do GABA nas doenças nervosas tem sido largamente estudado, e no caso da epilepsia em particular, poderá considerar-se que uma depleção central do GABA poderá ser o fator principal responsável pela indução de um estado de excitação cerebral descontrolado. (Leading article 1974).
Tem-se demonstrado que o valproato de sódio produz um aumento significativo no teor do GABA no cérebro e no cerebelo, e estes resultados parecem estar diretamente correlacionados com os efeitos anticonvulsivos do fármaco nos ataques induzidos em animais de experiência.
Verificou-se também que o fármaco potência a ação dos barbitúricos, e do hidrato de tricloroacetaldeído, podendo também potencializar o efeito dos inibidores da MAO e outros antidepressivos, pelo que se devem reduzir as doses destes quando
administrados simultaneamente.
A estrutura propilacética confere ao produto um neurotropismo evidente; a sua ação manifesta-se sobre as crises paroxísticas melhorando igualmente os transtornos associados do carácter e do comportamento. Não possui propriedades hipnóticas, pelo que favorece o seu estado de vigilância.
A experiência clínica revelou que o Diplexil é eficaz em todas as formas de epilepsia generalizada primária, obtendo-se os melhores resultados nos casos de epilepsia generalizada não convulsiva de tipo Pequeno Mal; as ausências atípicas respondem tanto mais favoravelmente quanto mais cedo se utiliza o produto.
Na epilepsia mista observou-se supressão ou franca diminuição no número de ausências e redução mais ou menos acentuada das crises generalizadas convulsivas. Finalmente, no que diz respeito às crises parciais complexas, só respondem
favoravelmente as de pequena ou média complexidade, enquanto as mais complexas permanecem inalteradas.
A melhoria clínica é geralmente acompanhada de desaparecimento ou diminuição dos sintomas eletroencefalográficos.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
O valproato de sódio é rápido e completamente absorvido no trato gastrointestinal, obtendo-se uma concentração plasmática de equilíbrio ao fim de 3-4 horas. No caso dos comprimidos gastrorresistentes, a sua absorção é retardada em cerca de 1 hora após a sua administração.
Poderá verificar-se um atraso na absorção quando o fármaco for administrado com a refeição, não afetando, contudo, a absorção total. O volume da distribuição está limitado essencialmente ao sangue e aos líquidos extracelulares, difundindo-se através da Barreira hematoencefálica (B.H.E.).
O valproato é metabolizado exclusivamente no fígado e é excretado na forma dos seus metabolitos quase totalmente na urina, com quantidades mínimas excretadas por via hepática e pulmonar.
O ácido valpróico liga-se extensivamente (cerca de 90%) às proteínas plasmáticas, pelo que um aumento na dose poderá determinar um decréscimo na extensão de ligação proteica e consequentemente na clearance e eliminação do valproato. O tempo de semivida do ácido valpróico pode variar entre as 6 e as 16 horas,
verificando-se os tempos mais baixos nos doentes epiléticos que estão sujeitos a uma terapêutica com outros antiepilépticos, enquanto nos doentes que receberam o valproato de sódio isolado, os tempos de semivida situaram-se na parte mais elevada deste intervalo.
A eficácia terapêutica do valproato verifica-se com uma concentração plasmática entre os 40 e os 100 mg/l.
O ácido valpróico atravessa a placenta, e pequenas quantidades são excretadas no leite materno.
Início de ação
Enquanto os estudos experimentais demonstraram que o pico plasmático do
valproato de sódio é atingido rapidamente, o início do efeito terapêutico em doentes epiléticos só se verifica ao fim de alguns dias, ou mesmo ao fim de uma semana ou mais de tratamento.
Este atraso farmacológico no início da ação poderá fundamentar-se:
a) no possível mecanismo de ação do fármaco através da estimulação do aumento dos níveis plasmáticos do GABA no cérebro,
ou:
b) numa acumulação lenta dos seus metabolitos que poderão ter um papel importante no efeito anticonvulsivo.
A hipótese geralmente aceite é a primeira, havendo estudos que demonstram uma relação direta entre as concentrações plasmáticas do valproato de sódio e a atividade anticonvulsiva.
5.3. Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese:
Foi administrado Ácido valpróico em ratos de Sprague Dawley e murganhos (HA/ICR) em doses de 0,80 a 170 mg/Kg/dia durante dois anos. Foram observadas umas variedades de neoplasias em ambas as espécies. Os achados mais relevantes revelaram um aumento estatisticamente significativo na incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos que receberam Ácido valpróico em doses elevadas e uma tendência significativa e dose-dependente para o aparecimento de adenomas pulmonares benignos, em murganhos machos tratados com Ácido valpróico. A relevância destes achados para o homem é desconhecida.
Mutagénese:
Os estudos efetuados com Valproato utilizando sistemas bacterianos e mamíferos, não revelaram qualquer indício de potencial mutagénico.
Fertilidade
Estudos de toxicidade crónica efetuados em ratos e cães jovens e adultos, demonstraram uma espermatogénese reduzida e atrofia testicular para doses
superiores 200 mg/Kg/dia em ratos e superiores a 90 mg/Kg/dia em cães. Estudos de fertilidade do Segmento I em ratos mostraram que doses até 350 mg/Kg/dia durante 60 dias não exercem qualquer efeito sobre a fertilidade. O efeito do Valproato no desenvolvimento testicular, e na produção de esperma e fertilidade no homem é desconhecido.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Diplexil 200 mg comprimidos revestidos: Aerosil 200, Amido de milho, Macrogol 6000, Sílica coloidal hidratada, Cera carnauba em pó, Diclorometano, Estearato de magnésio, Eudragit E, Laca laranja, Lactose, Etanol, Álcool isopropílico, Dióxido de titânio (E171), Povidona e Talco.
Diplexil 500 mg comprimidos gastrorresistentes: Celacefato, Aerosil 200, Amido de milho, Cera carnaúba em pó, Ftalato de etilo, Estearato de magnésio, Etilcelulose, Lactose, Sílica coloidal hidratada, Hipromelose, Povidona e Talco.
Diplexil 200 mg/ml solução oral: Aroma de framboesa, Para-hidroxibenzoato de metilo sódico, Para-hidroxibenzoato de propilo sódico e Sacarina sódica.
6.2. Incompatibilidades Não aplicável
6.3. Prazo de validade
Diplexil 200 mg comprimidos revestidos: 3 anos, Diplexil 500 mg comprimidos gastrorresistentes: 2 anos, Diplexil 200 mg/ml solução oral: 4 anos.
Contudo, depois da primeira abertura do frasco, DIPLEXIL solução oral deverá ser utilizado até ao fim de acordo com a posologia recomendada.
O valproato de sódio é uma substância altamente higroscópica, recomendando-se, por isso, o cumprimento rigoroso das seguintes especificações de armazenamento do medicamento DIPLEXIL:
Comprimidos: não conservar acima de 25ºC; conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.
Solução oral: não conservar acima de 25ºC; conservar na embalagem de origem para proteger da luz e fechar bem o frasco após cada utilização.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos revestidos a 200 mg são acondicionados em blisters de PVC/PVDC e alumínio/PVDC. Os comprimidos gastrorresistentes a 500 mg são acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC e alumínio/PVDC.
A solução oral a 200 mg/ml é acondicionada em frascos de vidro âmbar de 50 ml com tampa de polipropileno com cinta de inviolabilidade. Em contentor separado de PVC-alumínio segue também na embalagem um conjunto de pipeta de vidro/sugador adaptável ao frasco.
O material de acondicionamento primário (blister e frascos-pipetas) é por sua vez acondicionado em caixas de cartolina juntamente com o folheto informativo. Diplexil 200 mg: embalagens de 20 e 60 comprimidos.
Diplexil 500 mg: embalagens de 20 e 60 comprimidos. Diplexil 200 mg/ml solução oral: frasco de 50 ml.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO Tecnifar, Indústria Técnica Farmacêutica S.A.
Rua Tierno Galvan, Torre 3 - 12º 1070 Lisboa
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Diplexil 200 mg comprimidos revestidos
Nº de registo: 9375840: 20 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de PVC/PVDC-PVDC/Alumínio.
Nº de registo: 9375857: 60 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de PVC/PVDC-PVDC/Alumínio.
Diplexil 500 mg comprimidos gastrorresistentes:
Nº de registo: 9375832: 20 comprimidos revestidos, 500 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alumínio.
Nº de registo: 9375865: 60 comprimidos revestidos, 500 mg, blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alumínio.
Diplexil 200 mg/ml Solução oral:
Nº de registo: 9375915: Frasco de solução oral de 50 ml, 200 mg/ml, Frasco vidro âmbar tipo III e tampa de polipropileno.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO
Diplexil 200 mg comprimidos revestidos: Data da primeira autorização: 04outubro1973 Data da revisão: 25 maio 1995
Data da última renovação: 25 maio 2005
Diplexil 500 mg comprimidos gastrorresistentes: Data da primeira autorização: 29 outubro 1982 Data da revisão: 25 maio 1995
Data da última renovação: 25 maio 2005 Diplexil 200 mg/ml solução oral:
Data da primeira autorização: 04 outubro 1973 Data da revisão: 25 maio 1995
Data da última renovação: 25 maio 2005
