Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos

Hipnóticos, sedativos e

ansiolíticos

Hipnóticos e sedativos

Sedação: diminui a atividade, modera a excitação e acalma quem o recebe

Hipnose: indução e manutenção do sono por certa duração; lembra o sono natural em suas características eletroencefalográficas

Obs.: Sono induzido por hipnóticos não lembra o estado passivo de sugestionabilidade, induzido artificialmente e também de chamado hipnose

Hipnóticos: estão entre os medicamentos mais prescritos do mundo

Sono normal

Sono de um indivíduo normal pode ser dividido em estágios;

No Eletroencefalograma (EEG), a passagem do estado de vigília (estágio 0) para sonolência (estágio 1), sono superficial (estágio 2) e sono profundo (estágios 3 e 4) é acompanhada da mudança progressiva de um padrão de ondas de alta freqüência e baixa voltagem para outro, de ondas de alta voltagem e baixa freqüência, chamado de sono de ondas lentas;

Progressão leva em torno de 30 a 40 minutos e é seguida de reversão destes estágios, com duração semelhante.

Sono normal

Quando o sono retorna ao estágio 1, aparece uma outra forma de sono: sono paradoxal ou movimentos oculares rápidos (REM);

Neste estágio o EEG é semelhante ao do estado de vigília, com ondas de baixa amplitude e alta freqüência;

Os sonhos que podem ser recordados ocorrem neste estágio e, em geral, apresentam conteúdo emocional;

O ciclo repete-se quatro ou cinco vezes ao longo de uma noite normal de sono, com diminuição gradual do tempo de sono profundo (estágios 3 ou 4) e aumento do sono REM.

Eletroencefalograma

Permite captar a atividade elétrica de neurônios corticais através da colocação de eletrodos no couro cabeludo.

LENT, 2004

EEG

durante

Sono normal

A necessidade de sono e a latência para iniciar o sono sofrem grandes flutuações individuais;

Idade é um fator importante:

Tempo total de sono e períodos REM e profundo são maiores em crianças e adultos jovens do que em indivíduos idosos;

Lent, 2004; Guimarâes, 2005

Funções do sono

Hipóteses

Restauração de energia gasta durante a vigília

Menor consumo de energia durante o sono: a atividade motora é mais baixa, assim como o fluxo sangüíneo, a respiração, a temperatura corporal e, conseqüentemente, a taxa metabólica global.

Redução da temperatura cerebral (sono não REM), que aumenta gradativamente durante a vigília

Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores, como a noradrenalina, que diminui gradativamente durante a vigília

Neuroquímica do sono

Neurônios-relés tálamo-corticais apresentam dois modos de operação:

Modo de transmissão

Característico da vigília;

Consiste na permanente ativação das vias tálamo-corticais pelas sinapses excitatórias glutamatérgicas das fibras aferentes (ex. transmissão de informação sensorial)

Vigília

Neurônios tálamo-corticais são mantidos ligeiramente despolarizados, com o potencial de membrana próximo ao potencial de disparo;

Ativação massiva dos dendritos das células corticais;

Neuroquímica do sono

Neurônios-relés tálamo-corticais

Modo de disparo em salva

Característico do sono;

Neurônios estão menos despolarizados e só disparam potenciais de ação de tempos em tempos, em salvas periódicas.

Sono

Neurônios tálamo-corticais ficam hiperpolarizados;

Neurônios talâmicos disparam apenas ocasionalmente (em salvas);

EEG sincronizado

Sono

Neurônios talâmicos possuem canais de cálcio tipo T, que se tornam ativos quando a membrana hiperpolariza e inativos quando a membrana despolariza;

Abertura produz um “potencial de cálcio” despolarizante, que atinge o limiar e provoca alguns potenciais de ação;

Atividade rítmica e sincronizada

Vigília

Vias ativadoras originárias dos neurônios histaminérgicos do hipotálamo posterior;

Projetam amplamente para o córtex cerebral;

Lesão desta região: coma e sincronização do EEG;

Anti-histamínicos: sonolência

Dopamina Noradrenalina Acetilcolina

Histamina Glutamato Aspartato

Substância P Peptídeo vasointestinal Neurotensina Hipocretina ou orexina

Neurotransmissores envolvidos na

vigília

Indução do sono

Sistemas moduladores histaminérgicos: recebem inervação inibitória de neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior;

Neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior: parecem entrar em ação no início do sono de ondas lentas, silenciando os neurônios histaminérgicos que mantêm a vigília;

Neurônios colinérgicos do hipotálamo anterior: ativos durante o sono de ondas lentas;

Núcleo reticular do tálamo

Região cuja função é controlar o modo de operação dos neurônios-relés;

Maioria dos neurônios é inibitória e libera GABA (ácigo gama-aminobutírico);

Também disparam em função dos canais de cálcio tipo T;

Inervam os núcleos talâmicos, hiperpolarizando-os;

Núcleo reticular do tálamo

Não tem aferentes sensoriais;

Fica sob controle do sistema de moduladores colinérgicos do tronco encefálico, cujos neurônios estende axônios aos neurônios reticulares;

Quando os neurônios colinérgicos disparam, ativam os neurônios inibitórios do núcleo reticular talâmico, que assim hiperpolarizam as células tálamo-corticais;

LENT, 2004

Sono paradoxal e vigília

Sinais para acordar: ambiente externo e sistemas sensoriais ou sistema temporizador circadiano (mecanismo ainda desconhecido);

Neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus: aumentam a atividade na transição sono paradoxal e vigília.

Insônia

Uma das queixas mais comuns na prática médica em geral;

Hipnótico perfeito:

Deveria permitir a ocorrência de um sono com arquitetura normal, não causaria efeitos no dia seguinte e não interagiria com outros medicamentos;

Seu uso crônico não provocaria dependência ou insônia rebote após a interrupção;

Exercício moderado regular: satisfaz todos estes critérios e pode ser eficaz para muitos casos.

Insônia

Crença, por parte do paciente, de que não está dormindo suficientemente;

Mudanças na arquitetura do sono, consideradas normais no processo de envelhecimento;

Aparecimento de problemas clínicos ou psiquiátricos que afetam o dormir;

Hipnóticos parecem ser utilizados em maior quantidade por mulheres e idosos.

Classificação da insônia

Insônia Transitória

Dura menos de 3 dias;

Habitualmente causada por um breve estressor ambiental e situacional (ex. após viagens aéreas intercontinentais);

Insônia a curto prazo

Dura de 3 dias à 3 semanas;

Habitualmente causada por um estressor pessoal, como doença, sofrimentos ou problemas de trabalho.

Classificação da insônia

Insônia a longo prazo

Já durou mais de 3 semanas;

Nenhum estressor específico pode ser identificado;

Necessidade de uma avaliação médica mais completa, mas a maior parte não necessita que o sono seja estudado por toda a noite.

Classificação da insônia

Insônia secundária a transtorno psiquiátrico

Ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca e outros;

Tratamento deve objetivar a correção da causa primária do distúrbio do sono;

Insônia matinal decorrente de transtorno depressivo grave: antidepressivos;

Associação de trazodona para pacientes cuja insônia é efeito colateral dos inibidores de recaptação de serotonina.

Classificação da insônia

Insônia secundária a transtorno psiquiátrico

Insônia secundária a quadros esquizofrênicos, maníacos ou psicóticos orgânicos (demência senil):

Antipsicóticos, principalmente os mais sedativos;

Classificação da insônia

Insônia que acompanha outras doenças clínicas

Tratamento adequado da desordem subjacente; ICC, DPOC

Dor

Uso de fármacos

Classificação da insônia

Insônia condicionada

Não há doença psiquiátrica ou outra condição clínica importante;

Realizar atividades da vigília fora do quarto de dormir;

Má percepção do estado de sono

Queixa de sono ruim, sem alterações mensuráveis Tratamento difícil

Tratamento da insônia

Insônia transitória constitui-se na única indicação bem comprovada de hipnóticos;

Eficácia de benzodiazepínicos em diminuir a latência do sono e prolongar sua duração;

Nos casos de insônia secundária: tratamento deve objetivar a correção da causa primária do distúrbio do sono;

Faltam dados que justifiquem o uso dos hipnóticos mais comuns (benzodiazepínicos) em insônia crônica. Efeito tende a diminuir com o tratamento; alterações na arquitetura do sono e efeitos colaterais.

Tratamento da insônia

Benzodiazepínicos – mais utilizados; Zolpidem, zopiclona e zaleplona;

Outros depressores do sistema nervoso central - foram abandonados para esta indicação:

Barbitúricos; Hidrato de cloral; Etclorvinol; Glutetimida; Meprobamato; Metiprilona; Paraldeído

Benzodiazepínicos

Hipnóticos mais utilizados;

Maior índice terapêutico e menor potencial para dependência física;

Não provocam indução enzimática hepática;

Produzem um sono mais fisiológico

Benzodiazepínicos

Interagem com o receptor GABA_A, aumentando a afinidade pelo GABA – aumento da freqüência de abertura do canal em quantidade submáximas de GABA

Interação em sítio alostérico

Desvio para a esquerda da curva de concentração-resposta, sem aumentar a corrente máxima evocada com o GABA

Benzodiazepínicos

Receptores GABA: 2 subtipos principais

GABA_A: ionotrópico

GABA_B: metabotrópico

Receptor GABA

_A

Ionotrópico: canal de cloreto;

Formado por cinco subunidades;

Responsável pela maior parte da neurotransmissão inibitória no SNC;

Benzodiazepínicos se ligam em uma região distinta do ponto de ligação do GABA;

Não ativam o receptor, requerendo GABA para exercer seus efeitos – modulação dos efeitos do GABA

Receptor GABA

_A

Já foram identificadas cerca de 16 subunidades, classificadas em 7 famílias:

Seis a; Três b; Três g;

Subunidades d, e, p, q, r

Receptor GABA

_A

Multiplicidade de subunidades gera a heterogeneidade dos receptores

Três combinações predominam em adultos: a₁b₂g₂, a₂b₃g₂, a₃b₃g₂

Acredita-se que os benzodiazepínicos se liguem na interface entre as subunidades a e g e que ambas as subunidades determinem a farmacologia do seu local de ligação

Benzodiazepínicos

Termo refere-se à parte da estrutura composta de um anel benzeno (A), fusionado a um anel diazepínico de sete membros (B);

Substituinte 5-arila (anel C) em todos os benzodiazepínicos mais importantes

Benzodiazepínicos –

propriedades farmacológicas

Sistema nervoso central

Sedação; Hipnose; Redução da ansiedade; Relaxamento muscular; Amnésia anterógrada; Atividade anticonvulsivante

Benzodiazepínicos –

propriedades farmacológicas

Ações periféricas

Vasodilatação coronariana, após a administração intravenosa de doses terapêuticas de alguns benzodiazepínicos;

Benzodiazepínicos – SNC

Efeitos sobre o EEG e sobre os estágios do sono:

Diminuição da atividade alfa na vigília: ocorre tolerância;

Diminuição da latência do sono, o número de despertares e o tempo gasto no estágio 0 (vigília);

Tempo no estágio 1 diminui e há uma proeminente redução no tempo gasto no sono de ondas lentas (estágios 3 e 4);

Prolongamento do estágio 2; Redução do sono REM

Benzodiazepínicos – SNC

Picos noturnos de secreção de hormônio do crescimento, prolactina e hormônio luteinizante não são afetados;

Durante o uso noturno crônico, os efeitos sobre os vários estágios do sono habitualmente declinam em poucas noites;

Interrupção do uso: efeito rebote, que pode incluir um aumento no sono REM;

Benzodiazepínicos

Ação ultra-rápida

Ação curta, com meias-vidas de menos de 6 h: triazolam;

Ação intermediária, com meias-vidas de 6 a 24 h: estazolam e temazepam;

Benzodiazepínicos

Longa ação: meias-vidas maiores que 24 h: flurazepam, diazepam

Concentração no líquido cérebro-espinhal é aproximadamente igual à do fármaco livre no plasma

Benzodiazepínicos

Extensão da ligação às proteínas se correlaciona com a lipossolubilidade:

Alprazolam: 70 % Diazepam: 99 %

Embora possa haver competição com outros fármacos que se ligam às proteínas, não há descrição de qualquer exemplo clinicamente significante;

Modelo bi-compartimental

Benzodiazepínicos

Modelo tri-compartimental para os mais lipossolúveis:

Rápida captação para o cérebro e outros tecidos bem perfundidos após administração intravenosa (ou oral de um composto rapidamente absorvido);

Fase de redistribuição para o interior de tecidos menos bem perfundidos, especialmente músculos e gordura;

Cinéticas de redistribuição de fármacos lipofílicos tornam-se ainda mais complexas pela circulação êntero-hepática;

Benzodiazepínicos

Grandes volumes de distribuição e em muitos casos maiores nos pacientes idosos;

Nos regimes usados para sedação noturna, a taxa de redistribuição pode ter uma influência maior que a taxa de biotransformação sobre a duração dos efeitos sobre o SNC;

São biotransformados por enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4 e CYP2C19;

Oxazepam: diretamente conjugado

Benzodiazepínicos - metabolismo

Metabólitos ativos de alguns benzodiazepínicos

São biotransformados mais lentamente que os compostos originais

Duração da ação de muitos tem pouca relação com a meia-vida de eliminação do fármaco administrado;

Benzodiazepínicos - metabolismo

Primeira fase: benzodiazepínicos com substituinte na posição

1 (ou 2) do anel diazepínico: modificação e/ou remoção do substituinte

Formação de compostos N-desalquilados biologicamente ativos

Exceções: triazolam, alprazolam, estazolam e midazolam que contêm ou um anel triazol ou imidazol fusionado.

Benzodiazepínicos – N-desalquilação

Benzodiazepínicos - metabolismo

Segunda fase: hidroxilação na posição 3, habitualmente

resultando em um derivado ativo. Ex.: oxazepam a partir do nordazepam;

Taxas muito mais lentas que as do primeiro estágio;

Benzodiazepínicos - metabolismo

Benzodiazepínicos - metabolismo

Terceira fase: conjugação dos compostos 3-hidroxil, principalmente com ácido glicurônico;

Produtos invariavelmente inativos;

Importante:

Triazolam e alprazolam são biotransformados, principalmente, por uma hidroxilação inicial do grupo metila sobre o anel triazol fusionado;

Compostos a-hidroxilados são bastante ativos, mas biotransformados de forma muito rápida, principalmente por conjugação com ácido glicurônico: não há acúmulo apreciável destes metabólitos ativos.