A realidade e o futuro do controle de qualidade de alimentos e de fitoterápicos

(1)

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

www.anvisa.gov.br

GMEFH/GGMED/ANVISA

Prêmio Inovação na Gestão Pública Federal 2006/2007

27 de setembro de 2007

A realidade e o futuro do controle de

qualidade de alimentos e de fitoterápicos

(2)

Plantas medicinais X Fitoterápicos

(3)

Fitoterápicos

São medicamentos obtidos empregando-se exclusivamente derivados de drogas vegetais como ativos.

Excipientes e outros componentes não ativos da fórmula podem ser de outras origens que não a vegetal.

São caracterizados pelo conhecimento da

eficácia e dos riscos de seu uso, como também pela

constância de sua atividade.

(4)

Derivado de droga vegetal: produtos de extração da matéria-prima vegetal. É caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua

Planta medicinal – planta usada tradicionalmente com finalidade terapêutica.

Definições

Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem,

podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada.

(5)

O que não registra como fitoterápico?

Plantas

Parte de plantas

Dispensadas em farmácias e ervanarias (Lei 5991/73).

“A dispensação de plantas medicinais é privativa das farmácias e ervanarias, observados o acondicionamento adequado e a classificação botânica.”

As embalagens não podem ter alegações terapêuticas.

Manipulados (RDC 214/06).

GGALI (Resolu

GGALI (Resolu ç ç ões 16, 18 e 19/99). ões 16, 18 e 19/99).

http://www.anvisa.gov.br/alimentos/legis/especifica/regutec.htm http://www.anvisa.gov.br/alimentos/legis/especifica/regutec.htm

Insumos (RDC 249/05 e CP 98/05).

Pó de planta

(6)

Outros regulamentos em alimentos - GGALI

(7)

www.anvisa.gov.br Cadastro na GGALI e MAPA

Chá

RDC 267/05: regulamento técnico de espécies

vegetais para o preparo de chás (Ex.: menta e guaraná).

RDC 277/05: regulamento técnico para café, cevada, chá, erva-mate e produtos solúveis

“Chá: é o produto constituído de uma ou mais partes de espécie(s) vegetal(is) inteira(s), fragmentada(s) ou moída(s), com ou sem fermentação, tostada(s) ou não, constantes de Regulamento Técnico de Espécies Vegetais para o Preparo de Chás. O produto pode ser adicionado de aroma e ou especiaria para conferir aroma e ou sabor.”

Não é permitida, no rótulo, qualquer informação que atribua indicação medicamentosa ou terapêutica (prevenção, tratamento e ou cura) ou indicações para lactentes.

RDC 278/05: aprovar as categorias de alimentos e embalagens dispensados e com obrigatoriedade de registro.

RDC 219/06: aprova a inclusão do uso das espécies vegetais e parte(s) de espécies vegetais para o preparo de chás constante da Tabela 1 do Anexo desta Resolução em

complementação as espécies aprovadas pela Resolução ANVISA RDC nº. 267, de 22 de setembro de 2005.

O que não registra como fitoterápico?

(8)

RDC 48/04

Abrangência Abrangência

“Não é objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e

secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada.”

(9)

Substância isolada

Homeopáticos – RDC 26/06 Florais

O que não registra como fitoterápico?

Digitalis purpurea

GPBEN (RDC 136/03), GEMES (RDC 17/07), GEMEG (RDC 16/07).

(10)

Port. 22/67 SNFMF

Port. 06/95 SVS

RDC 17/00

ANVISA RDC 48/2004 ANVISA

Identidade Qualidade

Eficácia Segurança

Tradição/História de uso Lista positiva para registro

Bibliografia básica para registro

1967 1995 2000 2004

Bula

Embalagem

(11)

Esqueleto normativo para o registro de fitoterápicos

RDC 48/04 REGISTRO

RE 88/04 BIBLIOGRAFIAS

RE 90/04 PRÉ-CLÍNICO

RE 91/04 PÓS-REGISTRO RDC 140/03 e

Port.110/97 BULA RDC 333/03 ROTULAGEM

RE 01/05 ESTABILIDADE

RE 899/03 VALIDAÇÃO

RE 89/04

REG. SIMPLIFICADO

RDC 102/00 PROPAGANDA RDC 138/03

GITE

Lei 6360/76

RDC 210/03 INSPEÇÃO

(12)

Qualidade do fitoterápico

C. de Qualidade Eficácia

Segurança

(13)

Registro: fitoterápico = medicamento

Todo fitoterápico industrializado deve ser registrado previamente à

comercialização.

Tem que apresentar critérios de qualidade, segurança e eficácia exigidos pela ANVISA para todos os

medicamentos alopáticos.

“A venda de produtos não registrados é considerado crime grave contra a saúde pública.” (Cod. Penal Art. 273 § 1º B-I)

(14)

Tradicional Convencional Tradicional

Tradicional

Convencional

Convencional Fito

Fito

SILVA, 2001

Ásia USA Europa

Brasil

(15)

Quem pode produzir fitoterápicos?

Laboratórios farmacêuticos, públicos ou privados, com autorização de funcionamento, licença sanitária e condição satisfatória de produção (CBPFC).

(16)

RDC 48/2004

Documentos

Segurança e eficácia Qualidade

(17)

Parte documental

(18)

Comum

Comum a a todo todo medicamento medicamento : :

Taxa de fiscalização de vigilância sanitária;

Formulários de petição – FP1 e FP2;

RT;

Cópia de Licença de Funcionamento da empresa (Alvará Sanitário);

Notificação de lote-piloto;

CBPFC;

Relatório de inspeção.

Atualizados

(19)

Segurança e eficácia

(20)

Há 4 formas de comprovar S/E

Referências ao produto em literatura científica (RE 88/04);

Lista de registro simplificado (RE 89/04);

Ensaios laboratoriais pré-clínicos (RE 90/04) e clínicos (CNS/MS 196/96 e 251/97);

Levantamento bibliográfico (etnofarmacológico e de utilização).

(21)

RE 88/04

Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de

fitoterápicos

(22)

RE 88/04 – Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos

GRUPO I:

1. Blumenthal, M. The complete german commission E monographs - Therapeutic guide to herbal medicines ou Blumenthal, M.; Goldberg, A.; Brinckmann, J. Herbal medicine - Expanded commission E monographs.

2- WHO monographs on selected medicinal plants.

3- ESCOP-European Scientific Cooperative on Phytotherapy. Monographs on the medicinal uses of plant drugs.

4- AMERICAN HERBAL PHARMACOPOEA and Therapeutic Compendium - Monografias GRUPO II:

5- Bradley, P.R. British herbal compendium - A handbook of scientific information on widely used plant drugs 6. Les médicaments à base de plantes. Paris: Agence du Medicament.

7- Monografias - contendo informações etnofarmacológicas, dados químicos e dados de estudos pré-clínicos e clínicos, realizadas por pesquisadores credenciados pelo CNPq ou equivalente.

GRUPO III:

8 - Hacia una farmacopea caribeña (TRAMIL 7).

9- Disposición n.º 2673. Ministerio de la Salud y Acción Social, Secretaria de Política y Regulación de Salud, ANMAT.

10- GARCIA, A.A. Vademecum de prescripción-plantas medicinales.

11- Newall, C.A.; Anderson, L.A.; PhiLlipson, J.D. Herbal medicines-a guide for health-care professionals 12- PDR for herbal medicines.

13- Matos, F.J. Farmácias vivas: sistema de utilização de plantas medicinais projetado para pequenas comunidades.

14- Gupta, M.P. 270 plantas medicinales iberoamericanas. 15 - ALONSO, J.R. Tratado de fitomedicina-bases clínicas e farmacológicas

(23)

RE 89/04

Lista de registro simplificado de fitoterápicos

(24)

RE 89/04 – Lista de registro simplificado de fitoterápicos

Nomenclatura botânica ... Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss.

Nome popular ... Espinheira-Santa Parte usada ... Folhas

Padronização/Marcador ... Taninos totais Formas de uso ... Extratos, tintura

Indicações / Ações terapêuticas ... Dispepsias, coadjuvante no trat. úlcera gástrica Dose Diária ... 60 a 90 mg taninos

Via de Administração ... Oral

Restrição de uso ... Venda sem prescrição médica

(25)

RE 89/04 – Lista de registro simplificado de fitoterápicos

Nomenclatura botânica... Hypericum perforatum L.

Nome popular ... Hipérico Parte usada ... Partes aéreas Padronização/Marcador... Hipericinass

Formas de uso... Extratos, tintura

Indicações / Ações terapêuticas... Estados depressivos leves a moderados, não endógenos Dose Diária ... 0,9 a 2,7 mg em hipericinas

Via de Administração ... Oral

Restrição de uso ... Venda com prescrição médica

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Levantamento bibliográfico

Indicação de uso: episódica ou para curtos períodos de tempo;

Coerência com relação às indicações terapêuticas propostas;

Ausência de risco tóxico ao usuário;

Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas;

Período de uso superior a 20 anos.

Solventes utilizados na elaboração do extrato:

- Uso tradicional de infuso - eficácia e segurança de extratos aquosos.

- Uso tradicional de tinturas - eficácia e segurança de extratos hidroalcoólicos.

(27)

Importante!

A posologia e a via de administração devem ser aquelas referenciadas pela literatura, pela RE 89/04, ou a utilizada em ensaios clínicos;

Cada indicação terapêutica citada deve ser comprovada;

Extratos devem estar padronizados;

No caso de associações, a literatura deve-se referir ao produto final e não a cada componente em separado;

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/catef/posicionamento_registro_fitoterapicos.pdf

(28)

RE 90/04

Guia para a realização de estudos de toxicidade

pré-clínica de fitoterápicos

(29)

RE 90/04 – Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos

Os estudos devem ser conduzidos com amostras padronizadas do fitoterápico ou do derivado vegetal.

Amostra Amostra

Toxicidade aguda Toxicidade aguda

Toxicidade de doses repetidas Toxicidade de doses repetidas

Toxicidade crônica Toxicidade crônica Toxicidade

Toxicidade subcrônicasubcrônica

(30)

RE 90/04 – Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos

Irrita

Irritaçção cutâneaão cutânea Sensibiliza

Sensibilização dção déérmicarmica Estudo especial

Estudo especial -- genotoxicidade

genotoxicidade AvaliaçAvaliação toxicolão toxicológica ógica ttópicaópica

Testes adicionais Testes adicionais

Quando houver

indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos

(31)

Controle de qualidade

Droga vegetal

Derivado de droga Produto acabado

(32)

Principais tópicos de exigências em processos de registro de fitoterápicos, após publicação da RDC 48/04

4% 4% 3%

5% 44%

5%

6%

12%

FORMULÁRIOS DE PETIÇÃO CONTROLE DE QUALIDADE

BULA ROTULAGEM

(33)

Sintético ≠ Fitoterápico

(34)

Qualidade

Deve ser alcançada através do controle de todo o processo de produção: desde a matéria prima ao produto acabado.

É necessário que a produção ocorra de acordo com as BPFC.

“Art. 2º A partir de 360 dias contados da publicação desta Resolução, todos os testes referentes a controle de qualidade (quando terceirizados), deverão ser executados em instituições credenciadas no sistema REBLAS ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham certificado de BPFC atualizado e

(35)

Reprodutibilidade

Todos lotes do fitoterápico deverão ser reproduzidos com quantidade semelhante de marcador.

Uniformidade favorece a homogeneidade em diferentes unidade farmacotécnica e permite que haja uma troca de fabricante, com semelhante efeito terapêutico.

Os estudos de estabilidade devem contemplar os teores de marcadores de todos os derivados de drogas vegetais, para possibilitar a monitoração do decaimento de cada um durante todo o período de validade do produto.

(36)

Relatório completo de produção

Forma farmacêutica, descrição detalhada da fórmula completa com a

nomenclatura botânica oficial completa, mais os excipientes conforme a DCB, DCI, ou a denominação citada no CAS;

Descrição da quantidade de cada substância expressa no SI ou unidade padrão indicando sua função;

Tamanhos mínimo e máximo dos lotes industriais;

Descrição de todas as etapas do processo de produção contemplando os equipamentos;

Metodologia de controle do processo produtivo;

(37)

CQ: droga vegetal

Laudo de identificação botânica e diferenciação de outras espécie;

Relatório descritivo dos métodos de secagem, estabilização e conservação;

Testes de pureza e integridade, incluindo: umidade, pesquisa de matérias estranhas e contaminantes microbiológicos;

Referências bibliográficas da farmacopéia consultada e reconhecida pela ANVISA. RDC 79/03: Farmacopéia Européia, Alemã, Britânica, Francesa, Japonesa, Mexicana ou Americana. Farmacopéia Portuguesa recentemente incluída (RDC 169/06).

Centella asiatica

(38)

CQ: derivado da droga vegetal

Nomenclatura botânica oficial;

Parte da planta usada;

Solventes excipientes e/ou veículos usados na extração;

Testes de autenticidade: caracterização organoléptica, identificação macroscópica e microscópica;

Testes de pureza e integridade, incluindo: cinzas, cinzas insolúveis em ácido clorídrico, umidade, pesquisa de matérias estranhas, pesquisa de

Tanacetum parthenium

(39)

CQ: produto acabado

Descrição detalhada de todas metodologias utilizadas no controle de qualidade, com métodos validados;

Análise quantitativa e qualitativa de componentes característicos da planta;

Resultado da prospecção fitoquímica, ou perfil cromatográfico;

CBPF + EET + Especificações do material de embalagem;

Controle biológico.

GUACO MILA

Uncaria tomentosa

(40)

Principais tópicos de exigências em processos de registro de fitoterápicos, após publicação da RDC 48/04

TEMAS ASSUNTOS N° DE CITAÇÕES % DE CITAÇÕES

Armazenamento 19 7

Marcador 33 11

Apresentação 23 8

Restrição de uso 20 7

Marcador 27 23

Metodologia 29 25

Laudo de MP 22 19

Nomenclatura botânica 22 19

Posologia 15 18

Indicações 30 36

Restrições 19 23

Ausência de literatura 14 64

Literatura insuficiente 8 36

Comprovação de eficácia e segurança Bula

Controle de qualidade Formulários de petição

(41)

Laudo do fornecedor

Relação droga vegetal: extrato;

Parte da planta utilizada;

Solventes e excipientes utilizados na elaboração do extrato;

Teor;

Contaminantes.

(42)

Validação

RE 899/03 – Guia para validação de métodos analíticos

Ensaios necessários para comprovar a adequabilidade do método para o uso pretendido, ou seja, a determinação qualitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos:

Especificidade Linearidade Intervalo Precisão Exatidão Robustez

(43)

Validação

Na ausência de monografias em compêndios oficiais, seguir as orientações da RE 899/03. Podem ser adotados os parâmetros para métodos bioanalíticos:

O valor do coeficiente de correlação linear (R): 0,98;

Dispersão de 15% em relação à concentração nominal;

Apresentar o fundamento das fórmulas utilizadas para transformar a absorbância ou a área do pico do cromatograma, em concentração do analito na amostra;

Detalhar o procedimento de preparo das amostra utilizadas na validação da metodologia;

Apresentar todos os cálculos realizados.

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos/Controle_qualidade_extratos.pdf

(44)

Marcadores

• Quando não se tem disponível os marcadores nas monografias farmacopéicas, o requerente pode selecioná-los e identificá-los, justificando a escolha dos marcadores deve ser justificada. O marcador ideal deve exibir as seguintes características:

ser característico de uma espécie vegetal;

estar relacionado ao efeito terapêutico;

ter estrutura química estabelecida;

estar presente em quantidade suficiente para o desenvolvimento de metodologia analítica;

ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns;

ser suficientemente estável sob as condições de armazenamento e uso;

estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em seu próprio laboratório.

Pimpinella anisum

(45)

Estudo de estabilidade

Atualmente, exige-se a execução de testes de dissolução e análise de produtos de degradação apenas quando previsto em compêndios oficiais;

Os estudos de fotoestabilidade serão solicitados nos casos em que a embalagem permita a passagem de luz.

A variação do teor de marcador ≤ 15% do valor de análise da liberação permitirá prazo de validade provisório de 24 meses, desde que seus produtos de degradação não sejam responsáveis por reações adversas ou toxicidade.

Enviar resultados da análise qualitativa realizados do estudo de estabilidade.

As empresas deverão apresentar, na primeira renovação após 01/08/07, estudos de estabilidade de acordo com a RE 01/05 se os estudos que possuírem apresentarem parâmetros distintos da mesma.

(46)

Estudo de estabilidade

De acordo com a CPRFB, devem ser seguidas as orientações, aplicáveis a quaisquer formas farmacêuticas:

Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos aceitáveis, podem-se considerar os descritos na Farmacopéia Internacional:

- Bactérias < 10³ UFC/g ou mL - Fungos < 10² UFC/g ou mL

Devem estar ausentes, conforme a FB, 4ª ed.: S. aureus, Salmonella, P. aeruginosa e E.

coli.

Presença indesejável para formas farmacêuticas sólidas, conforme descrito na FB 4ªEd.: B. cereus, Enterobacter sp., C. albicans e A. flavus/ parasiticus.

(47)

Nomenclatura botânica

Melissa officinalis

Cymbopogun citratus

Lippia alba

Aloysia triphylla

Nome popular: Erva cidreira

www.ipni.org

(48)

Encefalopatia Espongiforme Transmissível

RDC 305/02

Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais ruminantes e o risco geográfico.

RDC 68/ 03

Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1 e Q2.

Apresentar os certificados conforme descritos no quadro Q3:

- CBPF do fabricante;

(49)

9 Ácido esteárico 9 Ácido oléico 9 Ágar

9 Albumina bovina 9 Catalase

9 Colágeno

9 Digerido pancreático 9 Estearato de cálcio

9 Estearato de magnésio

9 Gelatina (inclusive cápsulas) 9 Glicerol

9 Lipoproteína 9 Peptona

9 Polisorbato (SPAN e TWEEN) 9 Tripsina

9 Trombina 9 Estearina

9 Fibras de colágeno

Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a F. Européia

Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos. Ex. lanolina

(50)

RE 91/04

Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de

fitoterápicos

(51)

RE 91/04 – Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós-registro de fitoterápicos

Altera

Alteraççõesões InclusõesInclusões

Nova apresentação comercial Novo acondicionamento

Nova concentração Ampliação de uso

Nova forma farmacêutica Nova via de administração Nova indicação terapêutica Local de Fabricação

Tamanho do lote Nome comercial

Prazo de validade

Cuidados de conservação

Especificação da matéria-prima vegetal

Local de fabricação Excipientes

Processo de produção do medicamento

Tamanho de lote

(52)

RE 91/04 – Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós-registro de fitoterápicos

Suspensão temporária de fabricação Reativação da fabricação

Alteração de texto de bula Alteração de rotulagem

Cancelamentos Cancelamentos

Cancelamento de registro de medicamento a pedido

Cancelamento de registro de apresentação de medicamento a pedido

Notifica

Notificaççõesões

(53)

Importância do registro de fitoterápicos

Facilitar o uso correto da planta medicinal, promovendo efeito terapêutico e evitando intoxicações.

Reprodutibilidade do medicamento: extrato de composição constante.

Garantir um efeito constante através da administração das doses recomendadas.

Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde.

(54)

Mercado de fitoterápicos

Cerca de 400 fitoterápicos registrados;

60 plantas medicinais, sendo destas 10 nativas.

Plantas nativas registradas:

Aroeira (Schinus terebinthifolius);

Cactus (Cereus brasilienis);

Carqueja (B. trimera ou genistelloides);

Catuaba: (Amenopaegma arvense);

Espinheira santa (Maytenus Ilicifolia);

Erva-baleeira (Cordia verbenacea);

Ginseng brasileiro (Pffafia glomerata);

Guaco (Mikania glomerata);

Maior número de registro:

Ginkgo (Ginkgo biloba);

C. índia (Aesculus hippocastanum);

Ginseng (Panax ginseng);

Sene (Senna alexandrina);

Boldo (Peumus boldus);

Alcachofra (Cynara scolymus);

Maracujá (Passiflora incarnata);

Valeriana (Valeriana officinalis);

(55)

Perpectivas

Políticas: Decreto 5813 (Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos) e Portaria 971 (Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS) de 2006;

CP no. 98 de 2005. (Proposta de regulamento técnico sobre boas práticas de fabricação específicas de produtos intermediários e insumos farmacêuticos ativos derivados de droga vegetal);

Padronização de bulas;

Elaboração de monografias de plantas, incluindo nativas;

Resolução para rasuras medicinais;

Resolução para uso tradicional.

(56)

Obrigada pela aten

Obrigada pela aten ç ç ão ão

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