ESTUDIO ELECTROFISIOLOGICO EN LA NEUROPATIA
POR VINCRISTINA
OLGA P . SANZ * A . COLOMBI M . SOMOZA D . MONTEVERDE
El efecto tóxico de la vincristina y vinblastina sobre el nervio periférico es una de las complicaciones que más asiduamente se observa desde la intro-ducción terapéutica de estas drogas como agentes c i t o t ó x i c o s1
.1 3 .
Varios autores han analizado el tema desde ángulos diferentes obser-vando una serie de hechos que apuntan hacia la presencia de participación
del sistema nervioso en pacientes tratados con estas d r o g a s4
>5 .1 7
>1 9 . Se describen como alteraciones precoces: pérdida de los reflejos tendinosos, ge-neralmente acompañada de parestesias y disminución de la fuerza muscular.
Bradley y col.4
> 5
observaron cambios electromicroscópicos en músculos pro-ximales con disminución de su fuerza en pacientes en los cuales no había •
evidencia s electrofisiológicas de desorden muscular.
Por lo tanto, de acuerdo a los autores citados, estas drogas tendrían más de un efecto a nivel fisiológico siendo difícil arrojar conclusiones sobre sus mecanismos de acción; sin embargo existen pruebas suficientes como para aceptar la acción de estos fármacos sobre el flujo axoplásmico. Bensch y M a l a w i s t a2
-3
observaron que la vinblastina y la vincristina interactúan con las proteínas microtubulares formando agregados paracristalinos inte-rrumpiendo de esta manera el flujo trófico.
El presente trabajo analiza, por métodos electrofisiológicos, el com-promiso de la unidad motora en pacientes intoxicados con vincristina.
M A T E R I A L Y M É T O D O S
Se estudiaron dos m u j e r e s y ocho h o m b r e s cuyas edades oscilaron entre los 28 y 57 años, con síntomas y signos de n e u r o p a t í a periférica. Todos ellos se h a l l a b a n e n t r a t a m i e n t o con vincristina en el m o m e n t o del e x a m e n . E l tiempo de recepción de l a d r o g a v a r i ó entre 1 y 36 meses; l a dosis recibida osciló entre 7 y 48 m g .
S e c c i ó n d e E l e c t r o n e u r o f i s i o l o g í a C l í n i c a d e l P o l i c l í n i c o " D r . José M . R a m o s Me¬ j í a " : * B e c a r i a d e I n v e s t i g a c i ó n d e l a M u n i c i p a l i d a d de l a C i u d a d d e B u e n o s A i r e s .
Agradecimiento — L o s a u t o r e s a g r a d e c e n a l D r . R . E . P . S i c a sus s u g e r e n c i a s
Se procedió en la p r i m e r a fase del estudio a cuantifiear el número de unidades m o t o r a s ( U M ) funcionantes en los músculos de l a eiminencia tenar y a medir el incremento individual de c a d a u n a de las p r i m e r a s 8-10 U M r e c l u t a d a s por el estímulo g r a d u a d o de intensidad creciente sobre el nervio mediano, siguiendo el método des-cripto por Sica, M c C o m a s , Upton y L o n g m i r e (1974) - ° .
L a s e g u n d a fase del e x a m e n t u v o como objeto la medición de la velocidad de conducción m o t o r a y latencia residual en el nervio mediano; p a r a ello se siguió l a técnica descripta por Hodes, L a r r a b e e y G e r m a n (1948) 1 2
, utilizando un impulso c u a d r a d o de 0,5ms de duración con intensidad s u p r a m á x i m a p a r a l a respuesta mus-c u l a r evomus-cada, l i b e r a d o desde un elemus-ctroestimulador Multistin modelo 13G04.
Junto al e x a m e n mencionado se estudiaron los valores de velocidad de conducción sensitiva del mismo nervio por impulso ortodrómico de las fibras digitales del dedo medio, r e g i s t r a n d o el potencial sensitivo compuesto del mencionado nervio a nivel de l a muñeca, con electrodos de superficie. Siete pacientes fueron sometidos a esta investigación.
E n la ú l t i m a e t a p a del estudio se procedió a la estimulación repetitiva del nervio mediano con estímulos de 0.5 ms de duración a intensidad s u p r a m á x i m a p a r a l a respuesta m o t o r a a frecuencias de 3,10 y 30 H z . E l registro de l a actividad evo-c a d a se hizo en los músevo-culos de l a eminenevo-cia tenar.
Todos los registros fueron efectuados con electrodos de superficie. L o s potenciales obtenidos fueron amplificados a t r a v é s de un amplificador H e w l l e t - P a c k a r d modelo 1403A y medidos en un osciloscopio H e w l l e t - P a c k a r d con depósito modelo 141A.
Los valores obtenidos en el g r u p o p r o b a n t e fueron controlados con grupos tes-tigos. E l n ú m e r o de controles p a r a l a cuantificación de U M fué de 35 sujetos por d e b a j o de los 60 años de edad. P a r a l a velocidad de conducción y latencia residual m o t o r a del nervio mediano 48 sujetos y, p a r a l a sensitiva del mismo nervio, 40 sujetos.
Tratamiento de los resultados — L a significación entre las medias fue v a l o r a d a por el test "t" de Student. A través del texto los valores medios se d a n con su desviación s t a n d a r d simple.
R E S U L T A D O S
E l n ú m e r o de U M funcionantes estimado en los músculos de l a eminencia tenar, en el lote de pacientes, fue significativamente inferior a l encontrado en el g r u p o testigo (control 318 ± 71 U M ; p r o b a n t e 174 ± U M ; P < 0.001). E l tiempo de r e cepción de l a d r o g a en los pacientes estudiados con este método no g u a r d ó c o r r e l a -ción con l a p é r d i d a de U M o b s e r v a d a (coeficiente de correla-ción: 0,07). E f e c t u a n d o l a correlación entre el n ú m e r o de U M remanentes y la dosis recibida h a s t a el m o -mento del e x a m e n no se o b t u v o tampoco significación (coeficiente de correlación: 0.01).
E l t a m a ñ o medio de U M c o m p a r a d o con el lote control fue significativamente m e n o r (control 40.42 ± 14.53 u v ; p r o b a n t e 33.60 ± 19.20 u v ; P < 0.001). Sin e m b a r g o , t o m a n d o los v a l o r e s de los t a m a ñ o s individuales correspondientes a c a d a U M , en a m b o s lotes, se observó que un alto porcentaje de U M en los individuos afectados se ubicó a l a izquierda del h i s t o g r a m a m o s t r a n d o e l e v a d a incidencia de U M de t a m a ñ o reducido; j u n t o a ellas se o b s e r v a r o n otras unidades cuyo t a m a ñ o correspondía a l a del lote control, d i b u j a n d o u n h i s t o g r a m a bimodal, hecho que de-m u e s t r a la coexistencia de U M de t a de-m a ñ o disde-minuido j u n t o a otras de caracteres n o r m a l e s ( G r a f i c o 1 ) .
E l e x a m e n de l a velocidad de conducción y su latencia residual de las f i b r a s motoras r á p i d a s del nervio mixto, mostró, c o m p a r a n d o las medias aritméticas de lino y otro p a r á m e t r o con sus similares controles, l a existencia de diferencias significa-t i v a s con cifras de velocidades de conducción disminuidas (consignifica-trol 58.27 + 5.24 m / s g . ; p r o b a n t e 46.95 ± 6.88 m/seg.; P < 0.0005) y latencias residuales p r o l o n g a d a s
Los valores medios de la velocidad de conducción sensitiva del nervio mediano y la a m p l i t u d del potencial sensitivo del mismo nervio a r r o j ó cifras significativa-mente menores que las correspondientes al g r u p o control (control 55.12 ± 4.70 m / s e g . ; p r o b a n t e 37.36 ± 11.10 m/seg.; P < 0.005). A m p l i t u d , control: 31.75 ± 13.05 uv; p r o b a n t e : 8.86 ± 5.50 u v ; P < 0.0005). Se puede o b s e r v a r que las cifras de velocidad de conducción sensitiva en los pacientes se ubicaron en su m a y o r í a cercanas al limite inferior de la n o r m a l i d a d ; en tanto que los valores de la a m p l i t u d del potencial sensitivo se h a l l a b a n en a l t a proporción por d e b a j o del limite inferior de l a n o r m a -lidad ( G r á f i c o 2 y T a b l a 1 ) .
D I S C U S I Ó N
Los resultados aquí presentados corroboran el compromiso del aporte nervioso al músculo en los pacientes bajo tratamiento con vincristina. Un ¡hecho en el que esta conclusión se ha basado es la pérdida significativa de UM. Teniendo en cuenta la hipótesis que se ha dado en llamar "de la motoneurona enferma" 1 5
las estructuras de ella dependientes en cuanto a su efecto trófico se refiere, tanto el axón como las fibras musculares que ese axón inerva, sufren las consecuencias de aquel deterioro pudiendo llegar a su degeneración. Las manifestaciones de la dificultad en mantener una cone-xión sináptica adecuada con las fibras musculares que inerva son: reducción de la amplitud del potencial evocado por estimulación repetitiva (respuesta miasteniforme), bajos valores de velocidad de conducción motora marcados
sobre todo en los últimos tramos del axón1
, siendo un hecho más demos-trativo la imposibilidad de hacer crecer colaterales axónicas y tomar bajo su tutela una proporción de fibras musculares huérfanas de inervación.
Analizando este último hecho en forma más detenida es posible suponer que la motoneurona enferma pierde fibras musculares correspondientes a su unidad motora, situación que lleva a la disminución del tamaño de esa
unidad. Este concepto tiene su paralelo con la concepción de Engel (1973) 8
razonable pensar que muchas de las fibras musculares integrantes de estas unidades motoras quedarán desprovistas de inervación y podrían ser adopta-das por motoneuronas sanas, mecanismo a través del cual aumentarían su tamaño. Sin embargo observando el histograma del grafico 1 no se ve en el grupo probante U M cuyo tamaño supere el del modo control, hecho entonces que sugiere la incapacidad de las Um que constituyen el segundo modo para adquirir nuevas fibras por ramificación colateral, situación que inclina a pensar que existe ya en esas neuronas un estado de enfermedad, una de cuyas primeras manifestaciones es la arriba mencionada.
Observando los valores de velocidad de conducción motora y sensitiva obtenidos en el grupo probante se vuelve aparente el mayor compromiso en los segmentos distales. Este hallazgo junto a las cifras de velocidad de conducción obtenidas que no son lo suficientemente bajas como para aceptar
la presencia de desmielinización segmentaria9
lleva, sumado a lo dicho en relación a los cambios de U M y a la respuesta miasteniforme obtenida en un porcentaje de estos pacientes, a la conclusión de que la droga aquí empleada produce cambios primariamente a nivel axónico. Esta alteración ha sido ya descripta por otros autores 2, 3, 4, 5, 6, l o , 1 1 , 1 3 , 1 4 . 1 7 , 1 8 . 1 9 , 21 aunque ninguno de ellos, hasta donde nuestra información alcanza, describió los cambios dinámicos observados en el comportamiento de la unidad motora. En toda la bibliografía revisada hemos podido encontrar una sola observación que en cierta forma puede asimilarse a la nuestra, que es la hecha por McComas. Sica, Upton y Petito (1973) 1 6
en un solo caso de intoxicación por vincristina.
En nuestro material no ha existido correlación entre la dosis empleada hasta el momento del examen y / o el tiempo de tratamiento, con el daño del sistema nervioso periférico visto; sin embargo esta observación tiene la limitación de ser estática en cuanto a que no ha sido seguido el curso de la intoxicación en estos pacientes por lo que sería aventurado extraer conclu-siones de tal hallazgo.
Un último hecho merece el comentario, cual es la disminución de la amplitud del potencial sensitivo evocado. La caída de tal potencial, en
re-lación a los controles, debe ser atribuída a la pérdida de fibras sensitivas que contribuyen a la formación de dicho potencial; pero si por otro lado se piensa que la velocidad de conducción sensitiva no alcanza valores que
jus-tificaran la aceptación de desmielinización segmentaria n
, esa disminución debe ser atribuída a la pérdida funcional de fibras de bajo diámetro y por lo tanto de baja velocidad de conducción.
R E S U M E N
medios de UM, velocidad de conducción motora y su latencia residual en el nervio mediano, la velocidad de conducción sensitiva del mismo nervio y el estado de la transmisión neuromuscular. Los valores obtenidos fueron com-parados con grupos controles.
Los resultados mostraron disminución del número de U M ; las U M re-manentes presentaron amplitud reducida junto a otras cuyo tamaño no su-peraba el del grupo control, hecho que sugiere la incapacidad de lograr una reinervación adecuada. Las velocidades de conducción motora y sensitiva mostraron valores diminuidos, con mayor compromiso en los segmentos dis-tales. Junto a estos datos se halló respuesta miasteniforme al estímulo re-petitivo. Todos estos resultados permiten postular la existencia de un com-promiso de la unidad motora, abarcando todos sus segmentos, en pacientes intoxicados con Vincristina.
S U M M A R Y
Vincristine neuropathy: an electrophysiological study
Ten patients treated with vincristine were submitted for electrophysio-logical examination. It was investigated the number of motor units within the thenar muscle following a technique described previously (Sica et al. — 1974); motor and sensitive conduction velocities as well as motor distal latencies in the median nerve were studied following conventional techniques. The behaviour of the evoked muscle potential with repetitive supramaximal stimulation over the median nerve was also investigated. The findings were compared with control groups.
R E F E R E N C I A S
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