Investigation of Balkan endemic nephropathy in Serbia: How to proceed?

UVOD

Pe­de­set­go­di­na­od­pr­vog­opi­sa­bal­kan­ske­en­ dem­ske­ne­fro­pa­ti­je­(BEN)­u­Sr­bi­ji­[1]­obe­ le­ži­lo­je­ne­ko­li­ko­struč­nih­i­na­uč­nih­sa­ sta­nak­odr­ža­nih­u­Ni­šu,­La­za­rev­cu­i­Be­o­ gra­du.­Na­wi­ma­su­pri­ka­za­ni­pre­gle­di­broj­ nih­i­obim­nih­do­sa­da­šwih­is­tra­ži­va­wa­ i­re­zul­ta­ti­sa­vre­me­nih­is­tra­ži­va­wa­ko­ja­ se­vr­še­u­svim­ze­mqa­ma­u­ko­ji­ma­se­ova­bo­ lest­ja­vqa.­Po­ka­za­lo­se­da­su­i­po­sle­pe­de­ set­go­di­na­mno­ga­pi­ta­wa­o­BEN­osta­la­bez­ od­go­vo­ra,­a­u­me­đu­vre­me­nu­su­se­po­ja­vi­la­i­ no­va.­To­kom­po­sled­we­de­ce­ni­je­dva­de­se­tog­ ve­ka­do­ga­đa­ji­na­Bal­ka­nu­su­go­to­vo­za­u­sta­ vi­li­is­tra­ži­va­wa­BEN.­Me­đu­tim,­ne­re­še­ na­pi­ta­wa­o­ovoj­bo­le­sti­i­bo­qi­uslo­vi­za­ is­tra­ži­vač­ki­rad­pod­sti­ču­da­se­ovoj­bo­

le­sti­po­no­vo­po­klo­ni­pu­na­pa­žwa.­Od­svih­ bal­kan­skih­ze­ma­qa­Sr­bi­ja­je­naj­u­gro­že­ni­ja­ ovom­bo­le­šću­i­zbog­to­ga­i­naj­po­zva­ni­ja­da­ se­ba­vi­we­nim­is­tra­ži­va­wem.­Kao­do­pri­ nos­već­po­sto­je­ćim­ini­ci­ja­ti­va­ma­za­oži­ vqa­va­we­is­tra­ži­va­wa­BEN­Aka­de­mi­ja­me­di­ cin­skih­na­u­ka­Srp­skog­le­kar­skog­dru­štva­ or­ga­ni­zo­va­la­je­ma­ja­2008.­go­di­ne­okru­gli­ sto­pod­na­zi­vom­„Is­tra­ži­va­wa­en­dem­ske­ ne­fro­pa­ti­je­u­Sr­bi­ji.­Ka­ko­da­qe?”.­Na­tom­ sa­stan­ku­se­ras­pra­vqa­lo­upra­vo­o­otvo­re­ nim­pi­ta­wi­ma­o­BEN­ko­ji­ma­bi­naj­pre­tre­ ba­lo­po­sve­ti­ti­pa­žwu.­U­ovom­član­ku­bi­ će­sa­že­to­pri­ka­za­na­iz­la­ga­wa­i­di­sku­si­je­ s­ovog­okru­glog­sto­la,­kao­i­za­kquč­ci­ko­ji­ pred­sta­vqa­ju­smer­ni­ce­za­da­qa­is­tra­ži­va­ wa­BEN­u­Sr­bi­ji.

KRATAK SADRŽAJ

Bal kan ska en dem ska ne fro pa ti ja (BEN) je i po sle pe de set go di na is tra ži va wa osta la ne re še na za­ go net ka. Aka de mi ja me di cin skih na u ka Srp skog le kar skog dru štva or ga ni zo va la je okru gli sto na ko­ jem se ras pra vqa lo o naj ak tu el ni jim ne re še nim pro ble mi ma BEN. U ovom član ku su sa že to pri ka­ za na iz la ga wa, di sku si je i za kquč ci s ovog skupa. To kom pro te klih pe de set go di na u svim ža ri šti­ ma BEN za pa že no je da se bo lest ja vqa kod sve sta ri jih oso ba i da je wen tok spo ri ji. Po da ci o we noj in ci den ci ji ni su usa gla še ni, a če sto su pro ce wi va ni sa mo na osno vu po da ta ka o bro ju bo le sni ka sa BEN ko ji su za po či wa li le če we he mo di ja li za ma. U Sr bi ji bo le sni ci sa BEN či ne 6,5% po pu la ci je ko­ ja se le či he mo di ja li za ma; taj pro ce nat se raz li ku je u po je di nim cen tri ma sme šte nim u ža ri šti ma BEN i kre će se od 5% (Le sko vac) do 46% (La za re vac). Odr ža va we vi so ke pre va len ci je BEN me đu ovim bo le sni ci ma po ka zu je da BEN ne iš če za va. Po red to ga, opi sa no je da su mi kro al bu mi nu ri ja i ni sko­ mo le ku lar na pro te i nu ri ja zna čaj no če šće kod de ce iz po ro di ca „op te re će nih” BEN ne go po ro di ca u ko ji ma ova bo lest ne po sto ji. Eti o lo gi ja BEN i da qe je ne po zna ta upr kos broj nim is pi ti va wi ma ulo­ ge ge net skih i či ni la ca spoq ne sre di ne. Da nas je po no vo ve o ma ak tu el na hi po te za o ulo zi ari sto lo­ hič ne ki se li ne, ali ne tre ba za ne ma ri ti ni ne do voq no is pi ta nu ulo gu vi ru sa i ge o he mij skih i ge­ net skih či ni la ca. Mor fo lo ške pro me ne u BEN su ne spe ci fič ne i od li ku ju se di se mi no va nim po qi­ ma ace lu lar ne in ter sti cij ske fi bro ze, tu bul ske atro fi je i pro me na ma na pre glo me ru lar nim i post­ glo me ru lar nim krv nim su do vi ma. No ve me to de imu no hi sto he mi je i mo le ku lar ne bi o lo gi je pru ža ju mo guć nost no vih pri stu pa. Udru že nost ma lig nih tu mo ra gor weg uro te li ju ma i BEN do bro je po zna ta. No vi ji ra do vi po ka zu ju da su se to kom pro te klih ne ko li ko de ce ni ja zna čaj no pro me ni le de mo graf­ ske oso bi ne obo le lih oso ba, pre va len ci je tu mo ra u po je di nim pod ruč ji ma i oso bi ne sa mih tu mo ra. Da qa is tra ži va wa BEN tre ba usme ri ti ka utvr đi va wu stvar ne in ci den ci je i pre va len ci je ovog obo­ qe wa u po je di nim ža ri šti ma, pro ve ri eti o lo ške ulo ge mno gih ne do voq no is pi ta nih či ni la ca i pa to mor fo lo škim oso bi na ma bo le sti uz pri me nu sa vre me nih me to da.

Kqučne reči: balkanska endemska nefropatija; epidemiologija; etiologija

Истраживања балканске ендемске нефропатије

у Србији: како даље?

Љубица Ђукановић1_{, Владисав Стефановић}1_{, Гордана Баста­Јовановић}2_{, Даница Буквић}3_, Стеван Глоговац4_{, Јован Димитријевић}5_{, Сунчица Ђурић}6_{, Славенка Јанковић}2_,

Љиљана Лукић7_{, Ивко Марић}3_{, Јован Николић}5_{, Ивана Новаковић}2_{, Весна Пејовић}3_, Снежана Радисављевић6_{, Ненад Ракић}8_{, Војин Савић}9

1_{Академија медицинских наука, Српско лекарско друштво, Београд, Србија;} 2_{Медицински факултет, Универзитет у Београду, Београд, Србија;}

3_{Специјална болница за ендемску нефропатију, Лазаревац, Србија;} 4_{Здравствени центар, Лесковац, Србија;}

5_{Институт за урологију и нефрологију, Клинички центар Србије, Београд, Србија;} 6_{Здравствени центар, Ћуприја, Србија;}

7_{Интернационални дијализа центар, Бијељина, Република Српска;} 8_{Здравствени центар, Пожаревац, Србија;}

9_{Медицински факултет, Универзитет у Нишу, Ниш, Србија}

Correspondence to:

Ljubica ĐUKANOVIĆ Pere Velimirovića 54/15 11000 Beograd, Srbija

PROMENE EPIDEMIOLOŠKIH ODLIKA BALKANSKE ENDEMSKE NEFROPATIJE TOKOM PEDESET GODINA OD OPISA BOLESTI

BEN­je­u­Sr­bi­ji­pr­vo­za­pa­že­na­i­opi­sa­na­u­se­lu­Šo­ pić­kraj­La­za­rev­ca­[1].­Kra­jem­še­zde­se­tih­i­to­kom­se­ dam­de­se­tih­go­di­na­dva­de­se­tog­ve­ka­ura­đe­na­su­obim­ na­te­ren­ska­is­tra­ži­va­wa­ove­bo­le­sti­u­Sr­bi­ji­ko­ja­su­ omo­gu­ći­la­da­se­utvr­di­ras­pro­stra­we­nost­i­uče­sta­ lost­bo­le­sti­u­po­je­di­nim­ža­ri­šti­ma­[2­6].­Isto­vre­ me­no­je­opi­sa­na­i­we­na­kli­nič­ka­sli­ka­i­za­kqu­če­no­ da­je­to­hro­nič­na,­po­ro­dič­na,­tu­bu­lo­in­ter­sti­cij­ska­ bo­lest­bu­bre­ga­ko­ja­se­ja­vqa­u­ogra­ni­če­nim­pod­ruč­ji­ ma­Bal­kan­skog­po­lu­o­str­va.

To­kom­pro­te­klih­pe­de­set­go­di­na­u­svim­ža­ri­šti­ ma­BEN­za­pa­že­no­je­da­se­bo­lest­ja­vqa­kod­sve­sta­ri­jih­ oso­ba­i­da­je­wen­tok­spo­ri­ji.­Po­da­ci­o­we­noj­in­ci­ den­ci­ji­ni­su­usa­gla­še­ni,­pa­dok­gru­pa­auto­ra­iz­Ni­ ša­na­vo­di­da­se­u­sli­vu­Ju­žne­Mo­ra­ve­in­ci­den­ci­ja­ BEN­sve­vi­še­sma­wu­je­[7],­po­da­ci­s­pod­ruč­ja­Ko­lu­ba­ re­go­vo­re­da­se­uče­sta­lost­BEN­u­tom­de­lu­Sr­bi­je­ne­ me­wa­[8].­U­ne­ko­li­ko­ra­do­va­je­uče­sta­lost­BEN­to­kom­

po­sled­wih­de­ce­ni­ja­pro­ce­wi­va­na­na­osno­vu­po­da­ta­ ka­o­bro­ju­oso­ba­s­ovim­obo­qe­wem­ko­je­su­za­po­či­wa­le­ le­če­we­he­mo­di­ja­li­za­ma.­Pre­ma­po­sled­wem­iz­ve­šta­ju­ re­gi­stra­bo­le­sni­ka­le­če­nim­di­ja­li­za­ma­i­tran­splan­ ta­ci­jom­u­Sr­bi­ji­i­Cr­noj­Go­ri,­bo­le­sni­ci­sa­BEN­či­ ne­6,5%­po­pu­la­ci­je­ko­ja­se­le­či­he­mo­di­ja­li­za­ma­[9].­Taj­ pro­ce­nat­je­ve­o­ma­raz­li­čit­u­po­je­di­nim­cen­tri­ma­za­ he­mo­di­ja­li­zu­sme­šte­nim­u­bli­zi­ni­ža­ri­šta­BEN.­Ta­ ko­je­2007.­go­di­ne­u­Cen­tru­za­he­mo­di­ja­li­zu­u­Le­skov­ cu­me­đu­svim­bo­le­sni­ci­ma­na­ovoj­te­ra­pi­ji­bi­lo­5%­ bo­le­sni­ka­či­je­je­osnov­no­obo­qe­we­bi­lo­BEN,­u­Po­ža­ rev­cu­22,5%,­a­u­La­za­rev­cu­46%.­Još­ve­ći­pro­ce­nat­su­ či­ni­li­bo­le­sni­ci­sa­BEN­u­Cen­tru­za­he­mo­di­ja­li­zu­u­ Bi­je­qi­ni­(Gra­fi­kon­1).­Me­đu­tim,­i­u­vre­me­pr­vih­is­ tra­ži­va­wa­BEN­po­ka­za­ne­su­zna­čaj­ne­raz­li­ke­u­uče­sta­ lo­sti­ove­bo­le­sti­u­po­je­di­nim­en­dem­skim­ža­ri­šti­ma­ ko­je­se­po­du­da­ra­ju­sa­da­nas­utvr­đe­nim­raz­li­ka­ma­u­za­ stu­pqe­no­sti­bo­le­sni­ka­sa­BEN­me­đu­bo­le­sni­ci­ma­na­ he­mo­di­ja­li­zi.­Ipak,­re­la­tiv­na­uče­sta­lost­bo­le­sni­ka­ sa­BEN­me­đu­bo­le­sni­ci­ma­ko­ji­se­le­če­he­mo­di­ja­li­za­ ma­ni­je­se­pod­jed­na­ko­me­wa­la­u­po­je­di­nim­cen­tri­ma.­ Ta­ko­su­u­Cen­tru­za­he­mo­di­ja­li­zu­u­Po­ža­rev­cu­bo­le­ sni­ci­sa­BEN­či­ni­li­32%­ukup­ne­po­pu­la­ci­je­na­he­ mo­di­ja­li­zi­u­pe­ri­o­du­1978­1998.­go­di­ne,­a­to­kom­sle­ de­će­de­ce­ni­je­23%.­U­Le­skov­cu­su­u­pe­ri­o­du­1980­1986.­ go­di­ne­bo­le­sni­ci­sa­BEN­či­ni­li­34%­svih­bo­le­sni­ka­ na­he­mo­di­ja­li­zi,­a­već­u­sle­de­ćem­sed­mo­go­di­šwem­pe­ ri­o­du­sa­mo­16%.­Ka­da­se­po­sma­tra­pro­me­na­bro­ja­no­ vih­bo­le­sni­ka­sa­BEN­na­he­mo­di­ja­li­zi­u­od­no­su­na­broj­ no­vih­bo­le­sni­ka­sa­dru­gim­bo­le­sti­ma­bu­bre­ga­u­kra­ ćem­vre­men­skom­pe­ri­o­du,­uoča­va­se­da­je­taj­od­nos­re­ la­tiv­no­sta­bi­lan­(Ta­be­la­1).­Me­đu­tim,­po­da­ci­iz­La­ za­rev­ca­po­ka­zu­ju­sta­lan­broj­no­vih­bo­le­sni­ka­sa­BEN,­ a­ve­će­pro­me­ne­bro­ja­bo­le­sni­ka­sa­dru­gim­obo­qe­wi­ ma­bu­bre­ga­ko­ji­su­za­po­či­wa­li­le­če­we­he­mo­di­ja­li­za­ ma.­Ove­pro­me­ne­su­na­sta­le­za­to­što­Cen­tar­za­he­mo­ di­ja­li­zu­u­La­za­rev­cu­pri­hva­ta­na­le­če­we­i­bo­le­sni­ ke­iz­Be­o­gra­da­ko­ji­ma­ta­mo­ni­je­mo­gla­da­se­obez­be­di­ od­go­va­ra­ju­ća­nega.­Za­to­je­broj­no­vih­bo­le­sni­ka­za­vi­ sio­od­op­te­re­će­no­sti­cen­ta­ra­za­he­mo­di­ja­li­zu­u­Be­o­ gra­du,­a­ne­sa­mo­od­pre­va­len­ci­je­ter­mi­nal­ne­in­su­fi­ ci­jen­ci­je­bu­bre­ga­u­op­šti­ni­La­za­re­vac.

Табела 1. Број болесника са балканском ендемском нефропатијом (БЕН) и укупан број нових болесника који су започели лечење хемодијализама у периоду 2000­2007. године у три центра смештена у ендемским подручјима

Table 1. Number of patients with Balkan endemic nephropathy (BEN) and total number of patients starting haemodialysis treatment in the period from 2000 to 2007 in three centres situated in endemic regions

Центар

Centre БолеснициPatients

Година/Year Укупно

Total

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Ćuprija

Са БЕН

With BEN 1 2 0 0 2 1 3 1 10 (6.1%)

Нови

New 13 15 15 21 20 18 28 34 164

Lazarevac

Са БЕН

With BEN 8 11 8 6 7 7 8 5 60 (24%)

Нови

New 24 19 27 28 28 53 36 31 246

Bijeljina

Са БЕН

With BEN 18 19 22 27 18 21 23 27 175 (52%)

Нови

New 30 30 47 47 42 41 46 54 337

Leskovac Ćuprija Požarevac Lazarevac Bijeljina 250

200

150

100

50

0

Укупан број болесника / Total number of patients Број болесника са БЕН / Number of patients with BEN

5%

13%

23% 46%

64%

Графикон 1. Број болесника са балканском ендемском не фро­ патијом (БЕН) и укупан број болесника лечених редовним хе мо­ ди јализама на крају 2007. године у центрима за хемодијализу сме­ ште ним у жаришним подручјима

Po­sta­vqa­se­pi­ta­we­ko­ji­su­to­či­ni­o­ci­uti­ca­li­na­ raz­li­či­te­pro­me­ne­u­pre­va­len­ci­ji­BEN­u­po­je­di­nim­ en­dem­skim­ža­ri­šti­ma.­Za­pa­ža­se­da­se­to­kom­po­sled­ wih­go­di­na­sta­lan­broj­bo­le­sni­ka­sa­BEN­u­Cen­tru­za­ he­mo­di­ja­li­zu­u­Ću­pri­ji­odr­ža­va­zbog­do­la­ska­bo­le­ sni­ka­sa­BEN­s­Ko­so­va­i­Me­to­hi­je,­pa­je­od­15­bo­le­sni­ ka­sa­BEN­ko­ji­su­2007.­go­di­ne­le­če­ni­u­ovom­cen­tru­ čak­de­vet­bi­lo­s­Ko­so­va­i­Me­to­hi­je.­Ka­da­je­is­pi­ta­ na­pro­me­na­bro­ja­bo­le­sni­ka­sa­BEN­iz­po­je­di­nih­en­ dem­skih­se­la­ko­ji­su­le­če­ni­he­mo­di­ja­li­zom­u­Le­skov­ cu,­po­ka­za­lo­se­da­se­on­u­pe­ri­o­du­1980­2007.­go­di­ne­ sma­wi­vao­u­svim­se­li­ma­osim­u­se­lu­Ve­li­ko­Bri­ja­we.­ Ne­fro­lo­škoj­am­bu­lan­ti­u­Po­ža­rev­cu­če­sto­se­ja­vqa­ ju­čla­no­vi­po­ro­di­ca­sa­BEN­ko­ji­ži­ve­u­ino­stran­stvu­ a­kod­ko­jih­se­raz­vi­la­bo­lest,­po­ne­kad­već­do­uz­na­pre­ do­va­log­sta­di­ju­ma,­dok­se­broj­bo­le­sni­ka­sa­BEN­na­he­ mo­di­ja­li­zi­iz­po­je­di­nih,­go­to­vo­opu­ste­lih­se­la,­ve­o­ ma­sma­wio.­Mo­že­se­pret­po­sta­vi­ti­da­su­na­in­ci­den­ ci­ju­i­pre­va­len­ci­ju­bo­le­sni­ka­sa­BEN­le­če­nih­he­mo­ di­ja­li­za­ma­u­po­je­di­nim­cen­tri­ma­uti­ca­le­mi­gra­ci­ je­sta­nov­ni­štva­s­pro­sto­ra­pret­hod­ne­Ju­go­sla­vi­je­to­ kom­de­ve­de­se­tih­go­di­na­dva­de­se­tog­ve­ka,­kao­i­mi­gra­ ci­je­iz­se­la­u­gra­do­ve.­Da­li­je­ma­li­broj­bo­le­sni­ka­iz­ po­je­di­nih­se­la­po­sle­di­ca­sma­we­wa­bro­ja­sta­nov­ni­ka­ u­tim­se­li­ma?­Ve­li­ki­pro­ce­nat­bo­le­sni­ka­s­hro­nič­ nim­bo­le­sti­ma­bu­bre­ga­ne­do­ži­vi­ter­mi­nal­nu­in­su­ fi­ci­jen­ci­ju­bu­bre­ga,­pa­je­pro­ce­na­uče­sta­lo­sti­BEN­ na­osno­vu­in­ci­den­ci­je­i­pre­va­len­ci­je­ove­bo­le­sti­ me­đu­bo­le­sni­ci­ma­na­he­mo­di­ja­li­zi­sa­mo­gru­bi­po­ka­ za­teq­stvar­ne­uče­sta­lo­sti­bo­le­sti.­Ovo­po­seb­no­za­ to­što­se­tok­BEN­to­kom­pro­te­klih­de­ce­ni­ja­pro­du­ žio­i­što­se­kod­ve­ći­ne­bo­le­sni­ka­ne­raz­vi­je­ter­mi­ nal­na­in­su­fi­ci­jen­ci­ja­bu­bre­ga­do­kra­ja­ži­vo­ta,­a­naj­ če­šće­umi­ru­usled­kar­di­o­va­sku­lar­nih­obo­qe­wa­[10]. Sve­to­upu­ću­je­na­neo­p­hod­nost­no­vih­te­ren­skih­is­ tra­ži­va­wa,­jer­je­di­no­ona­mo­gu­da­utvr­de­pre­va­len­ ci­ju­BEN­u­po­je­di­nim­en­dem­skim­ža­ri­šti­ma­i­do­ pri­ne­su­pro­na­la­že­wu­či­ni­la­ca­ko­ji­su­uti­ca­li­na­ in­ci­den­ci­ju­i­pre­va­len­ci­ju­bo­le­sti.­Ka­ko­su­dva­ne­ dav­no­iz­ve­de­na­obim­na­te­ren­ska­is­pi­ti­va­wa­u­se­li­ ma­u­pod­ruč­ju­Ko­lu­ba­re­po­ka­za­la­da­se­no­vi­bo­le­sni­ ci­ot­kri­va­ju­sa­mo­u­po­ro­di­ca­ma­u­ko­ji­ma­su­već­ra­ni­ je­bi­li­re­gi­stro­va­ni­obo­le­li­od­BEN­[8,­11],­sle­de­ća­ is­pi­ti­va­wa­tre­ba,­pre­sve­ga,­usme­ri­ti­ka­po­ro­di­ca­ ma­„op­te­re­će­nim”­ovom­bo­le­šću.­Pri­tom­bi­tre­ba­ lo­uči­ni­ti­na­por­i­po­tra­ži­ti­po­tom­ke­iz­po­ro­di­ ca­sa­BEN­ra­su­te­ši­rom­na­še­ze­mqe­i­sve­ta­i­pro­ve­ ri­ti­uče­sta­lost­bo­le­sti­me­đu­wi­ma.­Sve­ovo­uka­zu­je­ na­to­da­su­epi­de­mi­o­lo­ška­is­tra­ži­va­wa­BEN­po­no­vo­ ak­tu­el­na­i­je­dan­od­pri­o­ri­te­ta­u­is­tra­ži­va­wi­ma­ove­ bo­le­sti.­Ge­o­graf­ski­in­for­ma­ci­o­ni­si­stem­bi­mo­gao­ da­se­pri­me­ni­u­is­pi­ti­va­wu­po­ve­za­no­sti­BEN­i­fak­ to­ra­spo­qa­šwe­sre­di­ne,­kao­što­su­ra­zna­neo­r­gan­ska­ i­or­gan­ska­je­di­we­wa­sa­dr­ža­na­u­vo­di­za­pi­će­i­u­tlu.

Oprav­da­nost­no­vih­te­ren­skih­is­tra­ži­va­wa­BEN,­ upr­kos­mi­šqe­wi­ma­po­je­di­nih­auto­ra­da­bo­lest­iš­če­ za­va,­pro­iz­la­zi­ne­sa­mo­iz­po­da­ta­ka­o­odr­ža­va­wu­vi­ so­ke­pre­va­len­ci­je­BEN­me­đu­bo­le­sni­ci­ma­ko­ji­se­le­ če­he­mo­di­ja­li­za­ma,­ne­go­i­iz­re­zul­ta­ta­do­bi­je­nih­u­dva­

ne­dav­no­ura­đe­na­is­pi­ti­va­wa­de­ce­iz­po­ro­di­ca­„op­ te­re­će­nih”­sa­BEN.­U­jed­noj­od­ovih­stu­di­ja­de­taq­no­ je­is­pi­ta­no­29­de­ce­bo­le­sni­ka­sa­BEN­le­če­nih­he­mo­ di­ja­li­za­ma­u­Ću­pri­ji­i­28­de­ce­bo­le­sni­ka­sa­dru­gim­ obo­qe­wi­ma­bu­bre­ga­(kon­trol­na­gru­pa).­Dok­je­u­gru­ pi­de­ce­iz­po­ro­di­ca­sa­BEN­ot­kri­ve­na­mi­kro­al­bu­mi­ nu­ri­ja­kod­jed­nog­de­te­ta,­al­fa­1­mi­kro­glo­bu­li­nu­ri­ja­ kod­tri,­a­be­ta­2­mi­kro­glo­bu­li­nu­ri­ja­kod­če­ti­ri­de­ te­ta,­kod­svih­is­pi­ta­ni­ka­kon­trol­ne­gru­pe­iz­lu­či­ va­we­ovih­pro­te­i­na­uri­nom­bi­lo­je­u­gra­ni­ca­ma­nor­ mal­nih­vred­no­sti­[12].­Slič­ni­re­zul­ta­ti­do­bi­je­ni­su­ skri­ning­stu­di­jom­u­se­lu­Pet­ka­ko­ja­je­ob­u­hva­ti­la­50­ de­ce­iz­po­ro­di­ca­„op­te­re­će­nih”­sa­BEN­i­25­de­ce­iz­ po­ro­di­ca­u­ko­ji­ma­do­sa­da­ni­je­ot­kri­ve­na­ova­bo­lest.­ Mi­kro­al­bu­mi­nu­ri­ja­je­di­jag­no­sti­ko­va­na­kod­12­de­ce­ iz­pr­ve­gru­pe,­od­ko­jih­je­tro­je­ima­lo­i­al­fa­1­mi­kro­ glo­bu­li­nu­ri­ju,­i­tri­de­te­ta­iz­dru­ge­gru­pe,­gde­je­al­ fa­1­mi­kro­glo­bu­li­nu­ri­ja­usta­no­vqe­na­kod­jed­nog­de­ te­ta­(neo­bja­vqe­ni­re­zul­ta­ti).­Ve­ća­pre­va­len­ci­ja­BEN­ na­pod­ruč­ju­Ko­lu­ba­re­ne­go­u­Po­mo­ra­vqu­do­ka­za­na­je­u­ is­pi­ti­va­wi­ma­to­kom­se­dam­de­se­tih­go­di­na­dva­de­se­tog­ ve­ka,­a­na­tu­raz­li­ku­uka­zu­je­i­raz­li­či­ta­pre­va­len­ci­ ja­BEN­me­đu­oso­ba­ma­na­he­mo­di­ja­li­zi­iz­ova­dva­pod­ ruč­ja.­Ipak,­u­oba­pod­ruč­ja­su­kod­de­ce­iz­po­ro­di­ca­ sa­BEN­ot­kri­ve­ne­mi­kro­al­bu­mi­nu­ri­ja­i­ni­sko­mo­le­ ku­lar­na­pro­te­i­nu­ri­ja,­što­uka­zu­je­na­tu­bul­ska­ošte­ će­wa­već­u­de­tiw­stvu­i­zah­te­va­da­qa­is­tra­ži­va­wa.

Do­sa­da­su­is­piti­va­wa­de­ce­iz­po­ro­di­ca­sa­BEN­bi­ la­ret­ka,­jer­se­sma­tra­da­se­bo­lest­ne­ja­vqa­pre­osam­ na­e­ste­go­di­ne.­Ipak,­ve­o­ma­je­zna­čaj­na­stu­di­ja­Na­de­Ča­ lić­Pe­ri­šić­i­sa­rad­ni­ka­[13]­i­obim­no­is­tra­ži­va­we­ Ste­fa­no­vi­ća­i­sa­rad­ni­ka­[14].­Po­seb­no­su­za­ni­mqi­ vi­re­zul­ta­ti­Ste­fa­no­vi­ća­i­sa­rad­ni­ka,­ko­ji­su­15­go­ di­na­po­sle­po­me­nu­tih­is­pi­ti­va­wa­de­ce­ura­di­li­kon­ trol­ne­pre­gle­de­tih­is­pi­ta­ni­ka.­Oni­ni­su­ot­kri­li­ pa­to­lo­ške­na­la­ze­u­uri­nu­oso­ba­ko­je­su­ima­le­pro­te­ i­nu­ri­ju­ili­be­ta­2­mi­kro­glo­bu­li­nu­ri­ju­u­pr­vom­is­ pi­ti­va­wu­(neo­bja­vqe­ni­re­zul­ta­ti).­Bi­lo­bi­vr­lo­zna­ čaj­no­ka­da­bi­se­slič­ni­kon­trol­ni­pre­gle­di­ura­di­li­ i­kod­oso­ba­ukqu­če­nih­u­stu­di­ju­Na­de­Ča­lić­Pe­ri­ šić­i­sa­rad­ni­ka­[13].

PRIORITETI U ISTRAŽIVAWIMA ETIOLOGIJE BALKANSKE ENDEMSKE NEFROPATIJE

BEN­je­bo­lest­ne­po­zna­te­eti­o­lo­gi­je,­a­ka­ko­je­to­po­ ro­dič­na­bo­lest­s­en­dem­skom­ras­po­de­lom,­kao­mo­gu­ći­ uzro­ci­is­pi­ti­va­ni­su­či­ni­o­ci­spoq­ne­sre­di­ne­i­ge­ net­ski­či­ni­o­ci­[15].

[19,­20,­21],­či­we­ni­ca­da­naj­ve­će­ža­ri­šte­BEN­u­Sr­ bi­ji­le­ži­na­po­qi­ma­lig­ni­ta­zah­te­va­no­va­is­tra­ži­ va­wa­i­pro­ve­re.­Ta­ko­đe,­vi­ru­sna­eti­o­lo­gi­ja­bo­le­sti­ ne­ko­li­ko­pu­ta­je­is­ti­ca­na­[22,­23],­ali­ni­ka­da­pro­ve­ ra­va­na­i­si­ste­mat­ski­is­tra­ži­va­na,­pa­za­vre­đu­je­po­ no­vo­pu­nu­pa­žwu.

Ulo­ga­ge­net­skih­či­ni­la­ca­ne­pre­kid­no­se­is­tra­žu­je.­ Naj­u­por­ni­je­ova­is­tra­ži­va­wa­vr­ši­Ton­če­va­(Ton che va)­ sa­sa­rad­ni­ci­ma­[24,­25]­ko­ja­je­i­lo­ka­li­zo­va­la­i­spe­ ci­fič­ni­hro­mo­zom­ski­mar­ker­3q25­kod­bo­le­sni­ka­sa­ BEN.­Po­ku­ša­lo­se­i­sa­is­tra­ži­va­wi­ma­po­li­mor­fi­ zma­po­je­di­nih­ge­na­za­ko­je­se­pret­po­sta­vqa­lo­da­bi­ mo­gli­bi­ti­zna­čaj­ni­u­na­stan­ku­BEN.­Na­okru­glom­ sto­lu­ko­jem­je­po­sve­ćen­ovaj­čla­nak­pri­ka­za­ni­su­još­ neo­bja­vqe­ni­re­zul­ta­ti­o­ve­ćoj­uče­sta­lo­sti­po­li­mor­ fi­zma­G915C­u­ge­nu­za­TGF­β­kod­bo­le­sni­ka­sa­BEN­u­ od­no­su­na­zdra­vu­po­pu­la­ci­ju,­kao­i­u­od­no­su­na­gru­pu­ bo­le­sni­ka­sa­dru­gim­ti­po­vi­ma­ne­fro­pa­ti­je.­Su­prot­ no­to­me,­u­istom­is­tra­ži­va­wu­je­utvr­đe­no­da­po­li­ mor­fi­zmi­ge­na­ko­ji­kon­tro­li­šu­si­stem­re­nin–an­ gi­o­ten­zin–al­do­ste­ron,­po­svoj­pri­li­ci,­ne­ma­ju­ude­la­ u­na­stan­ku­BEN.­Uoče­no­je­da­in­ser­ci­o­no­de­le­ci­o­ni­ po­li­mor­fi­zam­ge­na­za­an­gi­o­ten­zin­kon­ver­ta­zu­(ACE I/D)­i­po­li­mor­fi­zam­ge­na­A1166C­za­tip­1­re­cep­to­ra­ za­an­gi­o­ten­zin­II­(AT1R A1166C)­ima­ju­slič­nu­uče­sta­ lost­kod­bo­le­sni­ka­sa­BEN­i­zdra­vih­is­pi­ta­ni­ka,­dok­ su­zna­čaj­no­če­šći­kod­bo­le­sni­ka­sa­dru­gim­ti­po­vi­ma­ ne­fro­pa­ti­je.­No­ve­me­to­de­ge­ne­ti­ke,­mo­le­ku­lar­ne­bi­o­ lo­gi­je­i­op­šte­bi­o­lo­gi­je­pru­ža­ju­i­mo­guć­nost­za­no­ve­ pri­stu­pe­i­da­qa­is­tra­ži­va­wa­eti­o­pa­to­ge­ne­ze­BEN.

PATOHISTOLOŠKA ISTRAŽIVAWA BALKANSKE ENDEMSKE NEFROPATIJE

Pr­va­sa­zna­wa­o­pa­to­hi­sto­lo­škim­pro­me­na­ma­u­bu­bre­ zi­ma­bo­le­sni­ka­sa­BEN­ste­če­na­su­na­osno­vu­ob­duk­ci­ o­nih­ana­li­za­i­od­no­si­la­su­se­na­pro­me­ne­u­od­ma­kloj­ in­su­fi­ci­jen­ci­ji­bu­bre­ga.­Ra­do­vi­ko­ji­pri­ka­zu­ju­pa­ to­hi­sto­lo­šku­ana­li­zu­tki­va­bu­bre­ga­do­bi­je­nog­bi­op­ si­jom­ja­vqa­ju­se­se­dam­de­se­tih­i­osam­de­se­tih­go­di­na­ dva­de­se­tog­ve­ka.­Oni­su­po­ka­za­li­da­su­mor­fo­lo­ške­ pro­me­ne­u­BEN­ne­spe­ci­fič­ne­i­od­li­ku­ju­se­di­se­mi­ no­va­nim­po­qi­ma­ace­lu­lar­ne­in­ter­sti­cij­ske­fi­bro­ze­ i­tu­bul­ske­atro­fi­je,­ko­ja­kod­bo­le­sni­ka­s­in­su­fi­ci­ jen­ci­jom­bu­bre­ga­po­sta­ju­ši­ra,­pa­čak­i­di­fu­zna,­dok­ su­glo­me­ru­li­oču­va­ni.­Po­red­to­ga,­za­pa­že­ne­su­pro­ me­ne­na­pre­glo­me­ru­lar­nim­i­post­glo­me­ru­lar­nim­krv­ nim­su­do­vi­ma­ko­je­se­na­la­ze­i­u­ra­nim­i­u­od­ma­klim­ sta­di­ju­mi­ma­bo­le­sti,­a­od­li­ku­ju­se­PAS­po­zi­tiv­nim­ su­ben­do­te­li­jal­nim­de­po­zi­ti­ma.­Pret­po­sta­vqe­no­je­da­ pro­me­ne­na­ar­te­ri­o­la­ma­bu­bre­ga­mo­gu­bi­ti­od­go­vor­ ne­za­raz­voj­mul­ti­fo­kal­ne,­is­he­mij­ske­ne­fro­skle­ro­ ze­[26,­27].­Me­đu­tim,­ni­pro­me­ne­na­krv­nim­su­do­vi­ ma­ni­su­spe­ci­fič­ne,­pa­je­is­ti­ca­na­slič­nost­pro­me­ na­u­BEN­s­pro­me­na­ma­u­anal­ge­zič­noj,­a­po­seb­no­u­ne­ fro­pa­ti­ji­in­du­ko­va­noj­ci­klo­spo­ri­nom­[27,­28].­Di­ mi­tri­je­vić­[29,­30]­is­ti­če­slič­nost­ra­nih­pro­me­na­u­ BEN­s­pro­me­na­ma­u­he­mo­ra­gij­skoj­gro­zni­ci­s­re­nal­

nim­sin­dro­mom,­gde­je­do­ka­za­no­ošte­će­we­en­do­tel­nih­ će­li­ja­(en­do­te­li­tis)­u­ko­ji­ma­se­na­la­ze­an­ti­ge­ni­vi­ ru­sa­uzroč­ni­ka­ove­in­fek­ci­je.­Zbog­to­ga­bi­bi­lo­iz­u­ zet­no­ko­ri­sno­ura­di­ti­imu­no­hi­sto­he­mij­sko­is­pi­ti­ va­we­na­tki­vu­bu­bre­ga­s­ovim­vi­ru­snim­an­ti­ge­ni­ma­ pri­me­nom­me­to­da­ko­je­nam­ra­ni­je­ni­su­bi­le­do­stup­ne.

Po­sled­wih­go­di­na­ve­o­ma­su­ret­ki­ra­do­vi­o­hi­sto­ lo­škim­pro­me­na­ma­u­bu­bre­zi­ma­bo­le­sni­ka­sa­BEN.­ Raz­voj­no­vih­me­to­da­imu­no­hi­sto­he­mi­je­i­mo­le­ku­lar­ ne­bi­o­lo­gi­je­pru­ža­no­ve­mo­guć­no­sti.­Eks­pre­si­ja­po­je­ di­nih­ad­he­zi­o­nih­mo­le­ku­la­na­en­do­te­lu­ili­raz­li­či­ tih­fak­to­ra­ra­sta­i­wi­ho­va­lo­ka­li­za­ci­ja­mo­gu­do­pri­ ne­ti­ra­sve­tqa­va­wu­go­to­vo­ne­po­zna­te­pa­to­ge­ne­ze­pro­ me­na­u­BEN.­Iako­je­uka­zi­va­no­na­mo­gu­ću­ulo­gu­epi­te­ li­jal­no­me­zen­him­ske­tran­sfor­ma­ci­je,­ona­do­sa­da­ni­ je­pro­ve­ra­va­na­u­tki­vu­bu­bre­ga­bo­le­sni­ka­sa­BEN.­Ne­ do­voq­no­je­pro­u­če­na­i­ulo­ga­apop­to­ze­u­raz­vo­ju­in­ter­ sti­cij­ske­fi­bro­ze­i­atro­fi­je­tu­bu­la­u­BEN­[31],­a­naj­ no­vi­ji­po­da­ci­po­ka­zu­ju­da­TGF­β1,­po­zna­ti­fi­bro­ge­ ni­fak­tor­ra­sta,­mo­že­ima­ti­zna­čaj­nu­ulo­gu­u­raz­vo­ ju­ovih­pro­me­na­[32].

Sve­ove­pret­po­stav­ke­zah­te­va­ju­da­qa­si­ste­mat­ska­ is­tra­ži­va­wa­ko­ja­bi­mo­gla­do­pri­ne­ti­ra­sve­tqa­va­ wu­ne­sa­mo­pa­to­ge­ne­ze,­već­i­eti­o­lo­gi­je­BEN,­naj­ve­će­ ne­po­zna­ni­ce­u­još­ne­re­še­noj­sla­ga­li­ci­ove­bo­le­sti.

UDRUŽENOST MALIGNIH TUMORA GORWEG UROTELIJUMA I BALKANSKE ENDEMSKE NEFROPATIJE

To­kom­pro­te­kle­če­ti­ri­de­ce­ni­je­ob­ja­vqen­je­ve­li­ki­ broj­ra­do­va­o­udru­že­no­sti­ma­lig­nih­tu­mo­ra­gor­weg­ uro­te­li­ju­ma­i­BEN­[33,­34].­Po­sled­wih­go­di­na­u­sli­ vu­Ju­žne­Mo­ra­ve­u­Sr­bi­ji­za­be­le­že­no­je­isto­vre­me­ no­sma­wi­va­we­in­ci­den­ci­je­ovih­tu­mo­ra­sa­sma­we­wem­ in­ci­den­ci­je­BEN­[35].­S­dru­ge­stra­ne,­Ni­ko­lić­[36],­ na­osno­vu­obim­nih­re­tro­spek­tiv­nih­is­tra­ži­va­wa­tu­ mo­ra­uro­te­li­ju­ma­u­en­dem­skim­i­ne­en­dem­skim­pod­ruč­ ji­ma­Sr­bi­je,­opi­su­je­pro­me­ne­u­de­mo­graf­skim­oso­bi­ na­ma­obo­le­lih­oso­ba,­pro­me­ne­pre­va­len­ci­je­tu­mo­ra­u­ po­je­di­nim­pod­ruč­ji­ma­i­pro­me­ne­oso­bi­na­sa­mih­tu­ mo­ra­to­kom­pro­te­klih­ne­ko­li­ko­de­ce­ni­ja.­Ovi­re­zul­ ta­ti­zah­te­va­ju­da­qa­isto­vre­me­na­is­tra­ži­va­wa­BEN­i­ tu­mo­ra­gor­weg­uro­te­li­ju­ma,­po­seb­no­u­me­sti­ma­u­ko­ji­ ma­su­za­be­le­že­ni­spo­ra­dič­ni­slu­ča­je­vi­tu­mo­ra,­a­ko­ ja­se­ne­sma­tra­ju­en­dem­skim­ža­ri­šti­ma.­Is­tra­ži­va­ wa­ovih­tu­mo­ra­neo­spor­no­bi­do­pri­ne­la­i­ra­sve­tqa­ va­wu­eti­o­lo­gi­je­BEN­i­tu­mo­ra­uro­te­li­ju­ma,­kao­u­ma­ lig­nih­tu­mo­ra­uop­šte.

ZAKQUČAK

ci­ja­BEN,­pro­ve­ri­le­raz­li­ke­iz­me­đu­po­je­di­nih­en­dem­ skih­ža­ri­šta­i­is­tra­ži­li­uzro­ci­wi­ho­vog­na­stan­ ka.­Po­seb­no­tre­ba­is­pi­ta­ti­čla­no­ve­po­ro­di­ca­„op­te­ re­će­nih”­sa­BEN,­ukqu­ču­ju­ći­i­one­ko­ji­su­na­pu­sti­li­ en­dem­ska­ža­ri­šta.­Skri­ning­is­pi­ti­va­wa­de­ce­iz­en­ dem­skih­po­ro­di­ca­se,­pre­sve­ga,­pre­po­ru­ču­ju­u­pod­ruč­ ji­ma­s­vi­so­kom­pre­va­len­ci­jom­ove­bo­le­sti.

Is­pi­ti­va­we­ras­pro­stra­we­no­sti­ko­rov­ske­biq­ke­ Ari sto loc hia cle ma ti tis­u­en­dem­skim­ža­ri­šti­ma­i­od­re­ đi­va­we­kon­cen­tra­ci­je­ari­sto­lo­hič­ne­ki­se­li­ne­u­we­ nim­plo­do­vi­ma,­ali­i­u­na­mir­ni­ca­ma­ko­je­se­ko­ri­ste­ u­tim­ža­ri­šti­ma,­tre­ba­da­do­pri­ne­se­ra­sve­tqa­va­wu­ ulo­ge­ovih­tok­si­na­u­eti­o­lo­gi­ji­BEN.­Is­tra­ži­va­wi­ ma­ulo­ge­lig­ni­ta­u­eti­o­lo­gi­ji­BEN­tre­ba­po­sve­ti­ti­ po­seb­nu­pa­žwu­u­pod­ruč­ju­Ko­lu­ba­re,­a­mo­gu­ću­ulo­gu­ vi­ru­sa­tre­ba­pro­ve­ri­ti­u­obim­nim­i­po­na­vqa­nim­is­ tra­ži­va­wi­ma.

Ge­net­skim­is­tra­ži­va­wi­ma­tre­ba­pri­stu­pi­ti­uz­ko­ ri­šće­we­sa­vre­me­nih­me­to­da.­Tre­ba­ih­vr­ši­ti­uz­isto­ vre­me­na­de­taq­na­pa­to­hi­sto­lo­ška­ispiti­va­wa­tki­va­ bu­bre­ga­pri­me­nom­sa­vre­me­nih­imu­no­he­mij­skih­i­mo­ le­ku­lar­no­bi­o­lo­ških­me­to­da.

Da­qa­is­tra­ži­va­wa­tu­mo­ra­uro­te­li­ju­ma­tre­ba­usme­ ri­ti­ka­is­pi­ti­va­wu­uzro­ka­zna­čaj­nih­pro­me­na­u­wi­ ho­voj­epi­de­mi­o­lo­gi­ji­i­pa­to­mor­fo­lo­škim­od­li­ka­ma­ ko­je­su­za­be­le­že­ne­pro­te­klih­de­ce­ni­ja.

NAPOMENA

Is­tra­ži­va­wa­pri­ka­za­na­u­ovom­ra­du­de­lom­su­fi­nan­ si­ra­na­sred­stvi­ma­na­uč­no­i­stra­ži­vač­kog­pro­jek­ta­ broj­145037­Mi­ni­star­stva­za­na­u­ku­Re­pu­bli­ke­Sr­bi­je.

LITERATURA

1. Danilovic V, Djurisic M, Mokranjac M, Stojimirovic B, Zivojinovic J, Stojakovic P. Néphrites chroniques provoquées par l’intoxication au plomb par voie digestive (farine). Presse méd. 1957; 65(90):2039­40. 2. Danilović V, Naumović T, Velimirović D. Učestalost endemske

nefropatije kod stanovnika opštine Lazarevac. Glas SANU. 1974; 286(25):105­13.

3. Strahinjić S. Endemska nefropatija u dolini Južne Morave i donjih delova njenih pritoka. Simpozijum o endemskoj nefropatiji, Beograd 1970. Beograd: SANU; 1973.

4. Velimirović D, Naumović T, Radovanović Z, Ćirić G, Gajić D, Zirojević T, et al. Terensko ispitivanje raširenosti i učestalosti endemske nefropatije u opštini Lajkovac. In: Danilović V, editor. II simpozijum o endemskoj nefropatiji, Beograd, Lazarevac 1977. Beograd: SANU; 1979. p.39­46.

5. Naumović T, Velimirović D. Medicinska geografija endemske nefropatije u regionu Kolubare. In: Petković S, editor. III simpozijum o endemskoj nefropatiji, Beograd, 1982. SANU, Naučni skupovi, knj. XXIII. Beograd: SANU; 1985. p.75­84.

6. Radovanović Z. Topografska distribucija endemske nefropatije u SR Srbiji po naseljima. In: Zbornik radova III simpozijuma o endemskoj nefropatiji, Niš, 1975. Beograd: Documenta „Galenika”; 1977. p.30­39.

7. Čukuranović R, Petrović B, Čukuranović Z, Stefanović V. Balkan endemic nephropathy: a decreasing incidence of the disease. Pathol Biol. 2000; 48:558­61.

8. Bukvić D, Marić I, Arsenović A, Janković S, Djukanović L. Prevalence of Balkan endemic nephropathy has not changed since 1971 in the Kolubara region in Serbia. Kidney Blood Press Res. 2007; 30:117­23. 9. Radović M, Stošović M, Čurić S, Nešić V. Dvogodišnji izveštaj o

lečenju bolesnika dijalizama i transplantacijom bubrega u Srbiji i Crnoj Gori, 2003 i 2004. Beograd: Klinički centar Srbije; 2006. 10. Bukvić D, Janković S, Marić I, Stošović M, Arsenović A, DjukanovićLj.

Today Balkan endemic nephropathy is a disease of elderly with a good prognosis. Clin Nephrol. 2009; 72:105­13.

11. Bukvic D, Jankovic S, Arsenovic A, Djukanovic L. Balkan endemic nephropathy is still present in the Kolubara region, Serbia. Ren Fail. 2005; 27:565­9.

12. Radisavljević S, Peco­Antić A, Kotur­Stevuljević J, Savić O. Structural and functional characteristics of urinary tract in offspring of Balkan endemic nephropathy patients. Srp Arh Celok Lek. 2010; 138(3­4):204­9.

13. Čalić­Perišić N, Popović­Rolović M, Djukić D, Sindjić M, Mančić J. Rezultati ispitivanja dece iz porodica sa endemskom nefropatijom. Zbornik radova I kongresa nefrologa Jugoslavije, Beograd, 1979. Lazarevac: Institut za endemsku nefropatiju; 1981. p.129­133. 14. Stefanović V, Mitić­Zlatković M, Čukuranović R, Vlahović P. Increased

urinary protein excretion in children from families with Balkan endemic nephropathy. Nephron Clin Pract. 2003; 95:c116­20.

15. Stefanovic V, Toncheva D, Atanasova S, Polenakovic M. Etiology of Balkan endemic nephropathy and associated urothelial cancer. Am J Nephrol. 2006; 26:1­11.

16. Ivic M. The problem of etiology of endemic nephropathy. Acta Fac Med Naiss. 1970; 1:29­37.

17. Grollman AP, Shibutani S, Moriya M, Miller F, Wu L, Moll U, et al. Aristolochic acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104:12129­34. 18. Grollman AP, Jelakovic B. Role of environmental toxins in endemic

(Balkan) nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2817­23. 19. Radovanović Z, Marković­Denić Lj, Marinković J, Jevremović I,

Janković S. Well water characteristics and the Balkan nephropathy. Nephron. 1991; 57:52­4.

20. Radovanović Z, Edmunds WM. Groundwater chemistry and the incidence of Balkan endemic nephropathy. Environ Geochem Health. 1991; 13(2):43­9.

21. Feder GL, Radovanovic Z, Finkelman RB. Relationship between wheatered coal deposits and the etiology of Balkan endemic nephropathy. Kidney Int. 1991; 40(Suppl 34):S9­S11. 22. Apostolov K, Spasić P, Bojanić N. Evidence of a viral etiology in

endemic (Balkan) nephropathy. Lancet. 1975; ii:1271­3. 23. Uzelac­Keserović B, Spasić P, Bojanić N, Dimitrijević J, Lako B,

Lepšanović Z, et al. Isolation of a coronavirus from kidney biopsies of endemic Balkan nephropathy patients. Nephron. 1991; 81:141­5. 24. Toncheva D, Dimitrov T, Tzoneva M. Cytogenetic studies in Balkan

endemic nephropathy. Nephron. 1988; 48:18­21.

25. Toncheva D, Dimitrov T. Genetic predisposition to Balkan endemic nephropathy. Nephron. 1996; 72(4):564­9.

26. Sindjić M. Pathomorphology of the kidneys in endemic nephropathy. Academie Serbe des Scientes et des Arts Bulletin. 1980; 69:127­40.

27. Ferluga D, Hvala A, Vizjak A, Trnavcevic S, Halibasic A. Renal function, protein excretion and pathology of Balkan endemic nephropathy. III Light and electron micorscopy studies. Kidney Int. 1991; 40(Suppl 34):S54­67.

28. Sindjić M. Morphological changes in kidneys affected by endemic nephropathy. In: Radovanović Z, Sindjić M, Polenaković M, Djukanović Lj, Petronić V. Endemska nefropatija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2000. p.153­275.

29. Dimitrijevic J. Pathology of hanta viruses nephropathy – experience from Balkan. In: Vizjak A, Ferluga D, Bussolati G, editors. Update in Pathology. 19th ECP, Ljubljana; 2003. p.267­70.

30. Dimitrijević J. Hantavirusna infekcija – patološki nalaz. In: Kovačević Z, Jovanović D, Gligić A, Škataric V, Dimitrijević J, Marković­Denić Lj, Rabrenović V, Čakanac R. Hemoragična groznica sa bubrežnim sindromom. Aleksandrovac: Red Apple doo; 2008. p.70­85. 31. Savin M, Bumbaširević V, Djukanović Lj, Petronić V. The significance

Dial Transplant. 2001; 16(Suppl 6):30­2.

32. Djukanovic Lj, Ležaić V, Miljković Dj, Momčilović M, Bukvić D, Marić I, et al. Transforming growth factor­β1 in Balkan endemic nephropathy. Nephron Clin Pract. 2009; 111:c127­32.

33. Petković S. Epidemiology and treatment of renal pelvic and ureteral tumours. J Urol. 1971; 114:858.

34. Petronić V. Tumori gornjeg urotelijuma i endemska nefropatija. In: Radovanović Z, Sindjić M, Polenaković M, Djukanović Lj, Petronić V,

editors. Endemska nefropatija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2000. p.350­439.

35. Markovic N, Ignjatovic I, Cukuranovic R, Petrovic B, Kocic B, Stefanovic V. Decreasing incidence of urothelial cancer in a Balkan endemic nephropathy region in Serbia. A surgery based study from 1969 to 1998. Pathol Biol (Paris). 2005; 53:26­9.

36. Nikolić J. Epidemijska nefropatija i tumori gornjeg urotela. Beograd: Radunić doo; 2006.

SUMMARY

Balkan endemic nephropathy (BEN) presents an unsolved puzzle despite fifty years of its investigation. Academy of Medical Sciences of the Serbian Medical Society organized a round table discussion on current unsolved problems related to BEN. The present paper summarizes presentations, discus­ sion and conclusions of this meeting. During the last fifty years, the course of BEN prolonged and it shifted towards the older age in all endemic foci. Data on the incidence of BEN have been controversial and frequently based on the data on the number of BEN patients starting haemodialysis treatment. In Serbia, BEN patients present 6.5% of haemodialysis population and this percentage differs among different centres ranging from 5% (Leskovac) to 46% (Lazarevac). Maintenance of high preva­ lence of BEN patients on regular haemodialysis indicates that BEN is not an expiring disease. In addition, recent data have shown more frequent microalbuminuria and low­molecular weight proteinuria in children from endemic than from non­ endemic families. Aetiology of BEN is still unknown despite numerous investigations of environmental and genetic factors.

Today, there is a very current hypothesis on the aetiological role of aristolochic acid but the role of viruses, geochemical factors and genetic factors must not be neglected. Morphological features of BEN are nonspecific and characterized by acellu­ lar interstitial fibrosis, tubular atrophy and changes on pre­ and postglomerular vessels. New immunohistochemical and molecular biology methods offer a new approach to BEN inves­ tigation. Association of BEN with high incidence of upper­ urothelial tumours is well­known. Recent studies have shown significant changes of demographic characteristics of patients suffering upper­urothelial tumours, their prevalence in differ­ ent endemic foci and characteristics of tumours. Further stud­ ies of BEN should be directed to determination of incidence and prevalence of disease in different endemic foci, investiga­ tions of different insufficiently examined aetiological factors as well as pathomorphological features of the disease by the use of modern methods.

Keywords: Balkan endemic nephropathy; epidemiology; aetiology

Investigation of Balkan Endemic Nephropathy in Serbia: How to Proceed?

Ljubica Djukanović1_{, Vladisav Stefanović}1_{, Gordana Basta­Jovanović}2_{, Danica Bukvić}3_{, Stevan Glogovac}4_,

Jovan Dimitrijević5_{, Sunčica Djurić}6_{, Slavenka Janković}2_{, Ljiljana Lukić}7_{, Ivko Marić}3_{, Jovan Nikolić}5_,

Ivana Novakovic2_{, Vesna Pejović}3_{, Snežana Radisavljević}6_{, Nenad Rakić}8_{, Vojin Savić}9

1_{Academy of Medical Sciences, Serbian Medical Society, Belgrade, Serbia;} 2_{School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade,}

Serbia; 3_{Special Hospital for Endemic Nephropathy, Lazarevac, Serbia;} 4_{Health Centre, Leskovac, Serbia;} 5_{Clinic of Urology and} Nephrology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; 6_{Health Centre, Ćuprija, Serbia;} 7_{International Dialysis Centre, Bijeljina,} Republic of Srpska; 8_{Health Centre, Požarevac, Serbia;} 9_{School of Medicine, University of Niš, Niš, Serbia}