ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO

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ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO

Cápsulas de Flutamida 125 mg Considerações Gerais Resultados Encontrados Conclusão Ficha Técnica

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Estudo de Perfil de Dissolução

1 - Considerações Gerais

A constituição física e química da substância farmacêutica particularmente a solubilidade lipídica, o grau de ionização, tamanho molecular, o excipiente ou o veículo empregado para administração deste fármaco determina em grande parte a sua capacidade de obtenção do efeito terapêutico desejado.

Um excipiente ou adjuvante farmacotécnico, aparentemente inerte, pode afetar a absorção do fármaco em uma forma farmacêutica:

• Alguns excipientes podem aumentar a solubilidade da droga e, portanto aumentar a velocidade de absorção da mesma.

• Alguns excipientes podem aumentar o tempo de retenção da droga no trato gastrintestinal aumentando a quantidade da droga a ser absorvida.

• Alguns excipientes podem atuar como carreadores para aumentar a difusão da droga através da parede intestinal.

• Alguns excipientes podem retardar a dissolução da droga e conseqüentemente a redução da absorção1.

Este trabalho consiste na avaliação da performance de excipientes para cápsulas de acordo com a compatibilidade de formulações descritas em compêndios oficiais / farmacopéias / publicações científicas indexadas2 e o estudo do perfil de dissolução.

A matéria-prima e excipiente utilizados foram submetidos a ensaios farmacopéicos de controle de qualidade.

As cápsulas manipuladas, contendo os fármacos e os excipientes sugeridos, foram enviadas ao controle de qualidade para a realização dos ensaios farmacopéicos: peso médio, coeficiente de variação, identificação e doseamento do princípio ativo e uniformidade de doses unitárias (método de variação do peso). As cápsulas que atenderam as especificações farmacopéicas foram submetidas ao ensaio de perfil de dissolução.

O ensaio de dissolução fundamenta-se na capacidade que a forma farmacêutica (cápsula) possui em liberar a substância ativa no meio onde está sendo dissolvida simulando o seu comportamento ”in vivo”.

Para os medicamentos de pronta liberação as monografias oficiais descrevem apenas o teste de dissolução. Onde o teor de princípio ativo é dosado após o término do tempo estipulado pela farmacopéia3.

O perfil de dissolução pode servir como ferramenta útil no desenvolvimento de formulações, na medida em que é possível selecionar aquelas de melhor desempenho no que diz respeito à liberação do fármaco4.

_________________________________________________________________

1_{Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Howard C. Ansel; Nicholas G.}

Popovich & Loyd V. Allen Jr, 6a edição, 2000.

2 _{Bibliografia: Handbook of Pharmaceutical Excipients, USP 25 Pharmacopoeia,} 3

USP 25, British Pharmacopoeia 1999, CD-ROM V 3.0 Volume II.

4_{Artigo Técnico – “O perfil de dissolução é importante para o seu produto” – Dr. Humberto Gomes Ferraz - Revista}

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2 – Resultados Encontrados

O ensaio de perfil de dissolução baseia-se na avaliação do teor de princípio ativo liberado pela forma farmacêutica em intervalos de tempos determinados, fornecendo uma relação entre teor dissolvido por unidade de tempo.

A seguir estão os resultados encontrados para o ensaio de perfil de dissolução nas cápsulas testadas.

Os resultados estão também descritos em forma de gráfico, relacionando o teor dissolvido e a unidade de tempo.

ATENÇÃO:

• As informações contidas neste formulário são oriundas do desenvolvimento farmacotécnico e de avaliação laboratorial. Foram obtidas de boa fé e baseadas nas referências científicas citadas. A Ortofarma não se responsabiliza por quaisquer erros ou omissões ou por aplicação indevida das informações aqui descritas no seu todo ou em parte.

• As formulações e excipientes relacionados foram avaliados conforme o descrito em cada monografia, utilizando os respectivos lotes citados. Diferenças eventuais no enchimento das cápsulas podem ocorrer devido à variação entre os processos de encapsulação ou das características granulométricas, compactação e densidade aparente dos pós. Portanto, em determinadas situações poderá haver alteração na quantidade necessária de excipiente.

• Estes dados representam nossa situação atual de pesquisas e conhecimentos.

• Recomendamos que as sugestões apresentadas sejam testadas e avaliadas antes de serem utilizadas.

• Não nos responsabilizamos pelo uso indevido destas informações.

• O estudo tem como objetivo a pronta liberação dos fármacos como monodrogas.

• As matérias-primas foram homogeneizadas por diluição geométrica em grau de porcelana.

• Foram utilizadas encapsuladeiras manuais de PVC para o preenchimento das cápsulas.

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2.1 - Cápsulas de Flutamida 125 mg

Cápsulas de Flutamida 125 mg

Fornecedor Matéria-prima: Galena. Categoria: Antiandrogênico.

Lote Matéria-prima: 20040901. Lote Produto Acabado: i092.217/69.650. Fabricação Matéria-prima: 01/09/2004. Fabricação Produto Acabado: 26/08/2005. Validade Matéria-prima: 30/09/2008. Validade Produto Acabado: 06 meses.

Composição do Excipiente Avaliado

Dióxido de silício coloidal... 1% PVP K 30... 10% Lauril sulfato de sódio... 2% Lactose... qsp (Cápsulas nº. 1 branca/verde).

Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico da cápsula utilizada. Análise Físico-química

Ensaio Especificação Resultado

Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

Tempo Teor Dissolvido D.P1 _C.V2

12 minutos – Não há especificação farmacopeica. 78,20%. 4,49. 5,74. 24 minutos – Não há especificação farmacopeica. 85,70%. 4,08. 4,76. 36 minutos – Não há especificação farmacopeica. 87,55%. 4,43. 5,06. 48 minutos – Não há especificação farmacopeica. 88,67%. 3,93. 4,43.

Perfil de Dissolução

60 minutos – A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 60 minutos, não é inferior a Q(Q = 75,0% do valor declarado do fármaco).

90,03%. 3,33. 3,70. Referência bibliográfica USP 28, NF – 2005, p. 869. 1_{D.P. = Desvio Padrão} 2 C.V. = Coeficiente de Variação

Estudo de perfil de dissolução

Cápsulas de Flutamida 125 mg

0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 72 Tempo - minutos T e o r d is so lv id o %

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3 – Conclusão

O estudo de perfil de dissolução foi realizado nos laboratórios da Ortofarma para a avaliação da performance dos excipientes.

Para a realização do estudo de perfil de dissolução no desenvolvimento das formulações:

• Foi realizado de controle de qualidade completo da matéria-prima utilizada. • Foram utilizadas encapsuladeiras manuais de PVC para o preenchimento

das cápsulas.

Desta forma, o recebimento deste trabalho, contendo o excipiente avaliado poderá ser utilizado pela farmácia para orientar o seu estudo de dissolução, salientando a importância de:

• Qualificação de fornecedores, • Monitoramento de processos,

• Implantação de boas práticas de manipulação, • Treinamento contínuo de pessoal,

• Realização de controle de qualidade de matéria-prima • Controle de processo

• Realização de controle de qualidade de produto acabado

• Acompanhamento da Resolução RDC n° 33, de 19 de ab ril de 2000. • Acompanhamento da Consulta Pública 31, de 15 de abril de 2005.

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4 – Ficha Técnica

Fármaco Flutamida Fórmula molecular C11H11F3N2O3 Estrutura Química Peso molecular 276,2

Categoria Antineoplásico, antiandrógeno

Uso clínico Tratamento do câncer de próstata avançado em pacientes não tratados previamente ou naqueles que não responderam ou se tornaram refratários à manipulação hormonal.

Como componente de esquema terapêutico usado no tratamento do câncer de próstata localizado em estágio

B2 a C2 (T2b aT4).

Farmacocinética Administrado via oral, é rápida e quase completamente absorvida. A ligação a proteínas é muito alta: 94% a 96% para flutamida, e 92% a 94% para o metabólito.

Sofre biotransformação hepática rápida e extensa,, pelo menos, 10 metabólitos, dos quais pelo menos seis foram identificados; o principal encontrado no plasma é a 2 - hidroxiflutamida.

Após dose oral única de 250 mg, atinge concentrações máximas do fármaco inalterado dentro de uma hora; as concentrações da 2 - hidroxiflutamida são muito mais altas, atingidas dentro de 2 horas.

Meia-vida da 2 - hidroxiflutamida: 6 horas, com dose de 250 mg, e 9 horas, com dose de 500 mg

Excretada pela urina, sobretudo na forma de metabólitos e seus conjugados; 4% são eliminados pelas fezes.

Mecanismo de ação

A Flutamida é um agente antiandrogênico não esteroidal ativo para administração oral. Exerce sua ação sobre os tumores andrógeno-dependentes, como no câncer de próstata, por bloqueio competitivo do receptor citoplasmático para DHT (Di-hidrotestosterona). Consequentemente bloqueia tanto a testosterona exógena como a endógena, uma vez que dentro da célula prostática, a testosterona se reduz a Di-hidrotestosterona e é logo fixada por um complexo receptor andrógeno, à cromatina nuclear. É também uma potente inibidora da síntese de ADN prostático, estimulada pela testosterona, além de inibir a captação prostática nuclear de andrógeno.

Interação Medicamentosa

Aumento no tempo de protrombina, quando administrado concomitante com varfarina.

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Solubilidade Muito solúvel em metanol e etanol, pouco solúvel em benzeno e praticamente insolúvel em água.

Especificação Entre 98,0% a 101,0%, em substância seca. Mecanismos de

degradação

Fármaco fotossensível. Faixa de fusão Entre 110 ºC e 114 ºC Dosagem

posológica usual

Tanto para o câncer avançado de próstata quanto para o localizado, a dosagem recomendada como monoterapia ou em combinação com um agonista LHRH é de 1 comprimido de 250 mg, 3 vezes ao dia, a cada 8 horas. No câncer localizado de próstata, a administração de Eulexin deve iniciar-se 8 semanas antes da radioterapia e continuar durante a mesma.

Fármaco de referência

EULEXIN®

Doseamento Absorvância em ultravioleta (λ=295nm)

Tempo 60 minutos

Meio Solução a 2% de lauril sulfato de sódio (1000mL)

Aparato 2

Rotação 75 rpm

Dissolução (comprimidos)

Método de detecção Absorção no ultravioleta (λ=306nm)

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5 – POP de Controle de Qualidade da Matéria Prima

Logomarca da Empresa

Sistema de Gestão da Qualidade

Procedimento Operacional Padrão

Análise de Matéria-Prima

Flutamida

POP MP XX

Revisão: Novo Data: Página: X de Y.

1. Objetivo: descrever os principais ensaios físico-químicos de identificação e teor de

Flutamida.

1.1 Função: antiandrógeno, antineoplásico.

1.2 Especificação: a Flutamida contém não menos que 98,0% e não mais que o

equivalente a 101,0% de C11H11F3N2O3 (PM = 276,2), calculado em relação à substância seca.

1.3 Conservação: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicação: este documento se aplica a todo o departamento técnico. 3. Referências Bibliográficas

NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gestão da Qualidade – Fundamentos e Vocabulário. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gestão da Qualidade – Requisitos.

NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio e calibração.

BPL Boas Práticas de Laboratório. USP 25, p. 772.

Farmacopéia Portuguesa VII, vol. II, p. 132.

4. Siglas e Definições

POP Procedimento Operacional Padrão GLab Gerente de Laboratório

nm nanômetros mL mililitros mg miligramas

SQR Substância Química de Referência R reagente N Normal µg microgramas  µL microlitros Elaborado por: Data da elaboração: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovação: Assinatura:

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Logomarca da Empresa

Sistema de Gestão da Qualidade

Procedimento Operacional Padrão

Análise de Matéria-Prima

Flutamida

POP MP XX

Revisão: Novo Data: Página: X de Y. 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades

Analistas Realizar as análises em conformidade com as BPL.

Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte técnico-científico aos analistas.

6. Descrição dos ensaios

6.1 Descrição: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais – Descrição e

Solubilidade. Pó cristalino, amarelo pálido.

6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais – Descrição e

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em clorofórmio e em éter, facilmente solúvel em acetona em metanol e em acetato de etila.

6.3 Testes de Identificação:

A. Ponto de Fusão: Proceder conforme descrito no POP de Métodos Gerais – Ponto de Fusão. Devendo fundir entre 110º e 114º C.

B. Espectrofotometria de absorção no Ultravioleta: Prepare uma solução a 0,02% (p/v) da amostra em metanol R. Na faixa de 200 a 400 nm a solução exibe máximo de absorção em 295 nm.

6.4 Doseamento: Dissolva 50,0 mg da amostra em metanol R e dilua a 100,0 mL com o

mesmo solvente. Dilua 2,0 mL dessa solução a 50,0 mL com metanol R. Determine a absorvância dessa solução no máximo em torno de 295 nm. Calcule o teor de C11H11F3N2O3 considerando 295 como o valor da absorvância específica.

Elaborado por: Data da elaboração: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovação: Assinatura:

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