Parecer Técnico-Científico:
Toxina botulínica na prevenção de
enxaqueca
04/2013
Belo Horizonte Janeiro/2013
2
Autores:
Dra. Maria da Glória Cruvinel Horta
Dr. Augusto Cesar Soares dos Santos Junior Dra. Daniela Castelo Azevedo
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Luiza De Oliveira Rodrigues
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariana Ribeiro Fernandes
Instituições parceiras:
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM
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Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
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Resumo Executivo:
Intensidade das Recomendações: 1A Tecnologia: Injeções de toxina botulínica. Indicação: Profilaxia da enxaqueca crônica Caracterização da tecnologia:
Pergunta:
População – pacientes com enxaqueca crônica resistente aos tratamentos habituais Intervenção – toxina botulínica A
Comparação – placebo, amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato. Desfecho – menos episódios de cefaléia, melhor controle da doença
A toxina botulínica é eficaz e segura na prevenção dos episódios de dor na enxaqueca crônica?
Busca e análise de evidências científicas: Foi realizada busca nas bases do Medline(via
Pubmed), Cochrane Library Embase, CRD, Scielo, e Lilacs com o objetivo de encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, considerados as evidências científicas de melhor qualidade.
Resumo dos resultados dos estudos selecionados:
Jackson e colaboradores realizaram, em 2012, uma revisão sistemática com qualidade avaliada pela colaboração Cochrane incluindo estudos randomizados controlados avaliando a profilaxia da enxaqueca crônica em adultos comparando toxina botulínica A, placebo e outras medicações. A toxina botulínica reduziu a duração da enxaqueca crônica em 1,8 dias comparada ao placebo.
Jost realizou estudo utilizando doses baixas de toxina botulínica na prevenção da enxaqueca crônica comparada a placebo, e não houve diferença significativa entre os grupos.
Chitsaz e colaboradores realizaram estudo randomizado controlado comparando toxina botulínica na prevenção da enxaqueca crônica com divalproato. Não houve diferença significativa entre os grupos.
Recomendações:
A toxina botulínica não apresentou bom resultado no tratamento da enxaqueca crônica, portanto não deve ser recomendada.
5 Sumário Contexto...6 1 QUESTÃO CLÍNICA. ...7 2 PERGUNTA ESTRUTURADA ...7 3 INTRODUÇÃO...7 4 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA ...9
5. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA...10
6 ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA...12
7 DISCUSSÂO ...22
8 RECOMENDAÇÃO...23
REFERÊNCIAS...24
6
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde da Unimed-BH para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema de Saúde.
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão dos gestores em saúde como subsídio para fins de incorporação.
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A toxina botulínica é eficaz e segura na prevenção dos episódios de dor na enxaqueca crônica?
Pergunta estruturada
P – pacientes com enxaqueca crônica resistente à medicação habitual I – toxina botulínica
C – placebo, amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato. D – Menos episódios de dor, melhor controle de doença
Introdução
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
A enxaqueca é um tipo de cefaleia que afeta aproximadamente 18% das mulheres, 7% dos homens e 4% das crianças. A doença piora a qualidade de vida, levando a absenteísmo no trabalho e na escola. 1
A enxaqueca crônica é definida como enxaqueca que ocorre em 15 ou mais dias do mês por mais de três meses. Pacientes com enxaqueca de frequência intermediária (seis a nove dias por mês) têm alto risco de progredir para a enxaqueca crônica. 1
São fatores de risco não modificáveis para transformação da enxaqueca episódica em enxaqueca crônica: 1
• Sexo feminino, • Hereditariedade
• História de lesão na cabeça ou pescoço • Baixo nível de escolaridade
• Baixo nível socioeconômico
8
• Eventos estressantes • Idade jovem.
São considerados fatores de risco potencialmente modificáveis:
• Uso abusivo de medicação para dor • Depressão
• Ronco habitual
• Alto consumo de cafeína • Obesidade
• Distúrbios do sono
Embora estes fatores sejam apontados em diversos estudos, não existe comprovação de que haja diminuição da transformação da enxaqueca episódica em crônica. 1
Os critérios revistos em 2006 para diagnóstico de enxaqueca crônica são: A) episódios ≥15 dias por mês por pelo menos três meses
B) ocorrendo em pacientes que tiveram pelo menos cinco ataques típicos de enxaqueca sem aura
C) Em mais de oito dias por mês, por pelo menos três meses, se a cefaleia preencheu os critérios C1 e/ou C2
C1a) cefaleia com pelo menos duas das características
• Localização unilateral • Tipo pulsátil
• Dor moderada ou grave
• Agravada ou desencadeada por atividade física
C1b) Durante a cefaleia, pelo menos um dos sintomas está presente:
• Náusea e/ou vômitos • Fotofobia e fonofobia
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C2) Tratada e aliviada por triptanos ou derivados da ergotamina antes de desenvolver os sintomas de enxaqueca
D) Sem uso excessivo de medicação para dor ou presença de outro fator de risco. 1
O tratamento da enxaqueca crônica deve ter como objetivo a profilaxia, com a finalidade de reduzir a frequência dos episódios e melhorar a qualidade de vida. Ele deve ser considerado em pacientes nos quais os episódios de dor causam impacto importante na qualidade de vida apesar do uso apropriado de medicação antiálgica, ou naqueles com episódios tão frequentes que correm risco de overdose. 1
O tratamento profilático inclui evitar fatores desencadeantes, minimizar o uso de medicamentos para dor e realizar intervenções que incluem tratamento medicamentoso, alteração de estilo de vida, atividade física e outras estratégias. 1
Os medicamentos orais disponíveis muitas vezes são ineficazes e provocam sérios efeitos colaterais. Não existe ainda um tratamento preventivo eficaz e tolerável para a doença. 1
A toxina botulínica tipo A é uma neurotoxina purificada derivada da bactéria
Clostridium botulinum, e tem efeito bloqueador dos transmissores
neuromusculares.
Indicação aprovada na Anvisa:
Tratamento de estrabismo e blefarospasmo associado com distonia, incluindo blefarospasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em
pacientes com idade acima de 12 anos; Tratamento de distonia cervical;
Tratamento de espasmo hemifacial; Tratamento de espasticidade muscular
10
Tratamento de linhas faciais hipercinéticas; Tratamento de hiperidrose focal palmar e axilar;
Tratamento de incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga, não tratada adequadamente por
anticolinérgicos;
Profilaxia em adultos de enxaqueca crônica- enxaquecas crônicas e refratárias2
Para a profilaxia da enxaqueca crônica em adultos a dose recomendada é de 155 a 195 unidades através de aplicação intramuscular distribuídas em 31 a 39 locais ao redor da cabeça e do pescoço a cada 12 semanas. 3
A ANVISA aprovou o uso da toxina botulínica para enxaqueca em abril/2011. A Toxina Botulínica tipo A apresenta registro na ANVISA com o nome
comercial de Botox®, registro 101470045, com vencimento em 09/2012.3
Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme),
Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Scielo(via
Bireme), Lilacs (via Bireme) e EMBASE, objetivando-se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, considerados as evidências científicas de melhor qualidade.
Os termos utilizados nas buscas e o número de referências encontradas, selecionadas e disponíveis estão apresentados na tabela abaixo:
Base Termos Resultados Estudos selecionados
Estudos utilizados
Medline (via Pubmed)
"Botulinum Toxins, Type A/therapeutic use"[Mesh] AND "Migraine Disorders/therapy"[Mesh] 168 7 2 Centre for Reviews and Dissemination
Botulinum AND migraine 13 4 0
11 (CRD)
The Cochrane Library (via
Bireme)
Botulinum AND migraine 8 0 0
Embase
'botulinum toxins type a'/exp OR 'botulinum toxins type a' AND ('migraine'/exp OR migraine)
Human, randomized controlled trial)
48 1 1
Scielo enxaqueca AND toxina
botulinica 1 0 0
Lilacs enxaqueca AND toxina
12
Fluxograma para demonstrar a seleção dos estudos
Publicações identificadas através da pesquisa:240
Análise crítica da evidência
Foi encontrada uma revisão sistemática sobre o uso de toxina botulínica na enxaqueca crônica. Foram identificados pela pesquisa 13 estudos randomizados controlados, dos quais dois não foram incluídos nas metanálises. Foram excluídos estudos em enxaqueca episódica.
Pelo menos
duas agências reguladoras têm recomendações sobre a utilização da
toxina botulínica no tratamento da enxaqueca crônica, a NICE (National
Institute for Clinical Excellence) e a Health Technology Assessment
Program (HTA). Estas recomendações são citadas e comentadas neste
documento.
Publicações identificadas por meio de outras: 0
Publicações após remoção de duplicatas: 219
Publicações excluídas com justificativa: 207
Artigos com texto completo selecionados: 12
Artigos com texto completo excluidos: 9
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RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS
Tabela de avaliação da qualidade da evidência da revisão sistemática
incluída neste parecer:
Parâmetros Jackson JL et al, 2012
A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
Sim
A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
Sim
Os estudos primários apresentavam qualidade metodológica adequada para a pergunta?
Sim
A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
Sim
Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
Sim
O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento/exposição?
Sim
O desfecho apresentado pelo estudo é relevante clinicamente?
Sim
Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?
Os autores declaram não ter conflitos de
14
Tabela de avaliação da qualidade da evidência dos ensaios clínicos
controlados incluídos neste Parecer:
Parâmetros Jost, 2011 Chitsaz A.et al.
O estudo foi randomizado? Sim Sim
A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Sim Não Os pacientes foram analisados nos grupos aos
quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?
Sim Sim
Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos?
Sim Sim
O estudo foi cego? Sim Sim
Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente?
Sim Sim
As perdas foram significativas? Não Não
O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento?
Sim Sim
Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?
Sim Sim
Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes clinicamente?
Sim Sim
Os potenciais conflitos de interesse foram declarados? O autor é consultor da companhia fabricante da toxina botulínica Não houve
Interpretação dos Resultados
Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y.
15
Os autores realizaram uma revisão sistemática com qualidade avaliada pela
colaboração
Cochrane incluindo o período de 1966 a março de 2012. Foram incluídos estudos randomizados controlados que avaliaram o tratamento de cefaleia crônica em adultos utilizando toxina botulínica A e sua associação com a frequência e gravidade da cefaleia, com pelo menos quatro semanas de duração. Os estudos foram avaliados por dois pesquisadores independentes. Foram escolhidos como desfechos a intensidade da cefaleia ou índices avaliando frequência e intensidade da cefaleia. Foram incluídos 27 estudos placebo controlados e 4 estudos comparando toxina botulínica e outras medicações (amitriptilina, prednisona, topiramato e valproato).Estudos placebo-controlados:
Foram incluídos 5313 participantes, sendo 1544 com enxaqueca crônica.Dez estudos avaliaram pacientes com enxaqueca episódica, cinco avaliaram enxaqueca crônica, oito com cefaleia tensional, três estudaram cefaleia diária crônica, na maioria do tipo enxaqueca.
Vinte estudos utilizaram uma programação fixa quanto aos locais de aplicação, sete estudos fizeram aplicações nos locais de dor, um estudo utilizou tanto aplicação fixa quanto aplicação em pontos dolorosos.
Vinte e um estudos injetaram a toxina botulínica em dose única, enquanto três estudos injetaram em três etapas com intervalo de 90 dias entre elas.
Um estudo comparou injeção em um único grupo muscular com injeção em vários grupos musculares.
A toxina botulínica A foi associada com redução dos episódios dolorosos tanto na cefaleia crônica diária ( 2,06 cefaleias/ mês, IC 95% 3,56 a 0,56, p=0,21) como na enxaqueca crônica ( 2,30 cefaléias/ mês IC95% -3,66 a -0,94,p=0,21). Não houve associação da toxina botulínica A com diminuição da frequência de enxaqueca episódica por mês (0,05 cefaleias /mês, IC95% -0,26 a 0,36, p=0,18) ou com a cefaleia tensional crônica ( -1,43 cefaléias/mês, IC 95% - 3,13 a 0,27,p=0,02). Não houve associação da toxina botulínica A com melhora na intensidade da dor na cefaleia crônica tensional ou enxaqueca episódica.
16
Oito estudos relataram probabilidade de 50% de melhora na cefaleia. Toxina botulínica A foi associada a maior probabilidade de ocorrer 50% de melhora na enxaqueca crônica ( 2 estudos, RR 2,21, IC 95% 1,30 a 3,78,p=0,86). Não houve associação com melhora da intensidade da dor na cefaleia crônica diária, na enxaqueca episódica ou na cefaleia crônica tensional.
Estudos comparativos com outras drogas:
Toxina botulínica e topiramato como profiláticos na enxaqueca crônica – em um único estudo não houve diferença significativa na frequência da cefaleia.
Toxina botulínica e amitriptilina na enxaqueca crônica – um estudo- não houve diferença significativa na frequência da cefaleia.
Toxina botulínica e valproato na enxaqueca crônica ou episódica – um estudo- não houve diferença significativa na frequência da cefaleia. Toxina botulínica e metilprednisolona - um estudo- houve redução na gravidade da cefaleia crônica tensional.
Os eventos adversos foram mais frequentemente associados à toxina botulínica em relação ao placebo (25 estudos, RR 1,25, IC95% 1,14 a 1,36).
Efeito Placebo
Houve significativa melhora da cefaleia nos grupos tratados com placebo, inclusive com aumento do efeito no decorrer do tratamento.
Os autores comentaram que a toxina botulínica pode estar associada a melhora na frequência da enxaqueca crônica e cefaleia crônica diária, mas não na enxaqueca episódica, cefaleia crônica tensional ou cefaleia tensional episódica. Porém, o benefício foi pequeno, com uma redução da frequência da enxaqueca crônica de 19 para 17 dias ou da cefaleia crônica de 17 para 15 dias. Houve também uma forte associação de resposta ao placebo durante os estudos, e a diferença entre o efeito placebo e toxina botulínica foi em média um dia. Os autores comentaram
17
também que a resposta à toxina botulínica foi menor do que o observado com valproato de sódio e amitriptilina em outros estudos.
Foram fatores de restrição ao estudo: pequeno número de estudos com pequeno número de pacientes, heterogeneidade entre os estudos, pequeno tempo de acompanhamento para uma doença crônica; como os pacientes foram tratados com a mesma dose, não foi possível saber se uma dose maior seria mais efetiva; as comparações entre toxina botulínica e outros tratamentos profiláticos foram poucas, em estudos com poucos pacientes, e, por este motivo, podem não ter demonstrado diferenças significativas.
Conclusão: os autores concluíram que a toxina botulínica pode estar
associada a maior benefício que placebo na profilaxia da enxaqueca crônica, diminuindo em 2 a 3 dias/mês a duração da cefaleia, mas sem influir na frequência de episódios.
Low-dosed Botulinum Toxin A in the Prophylactic Management of Unilateral Migraine: A Randomized Double-blind Placebo-Controlled Crossover Study. Jost W.H.
Desenho de estudo: ensaio clínico randomizado duplo-cego.
O autor avaliou 22 pacientes portadores de enxaqueca crônica unilateral sem aura utilizando toxina botulínica injetada nos músculos corrugador e occipital do mesmo lado com dose baixa (10U de toxina botulínica).
Seleção dos pacientes
Critérios de inclusão:Idade entre 18 e 75 anos
Diagnóstico confirmado de enxaqueca sem aura . Refratário aos tratamentos instituídos
Duração da doença > 2 anos
Assinatura do termo de consentimento.
18
Participação em outro estudo clínico nos últimos três meses. Dor específica no pescoço ou ombros necessitando tratamento. Contraindicação ao tratamento com toxina botulínica.
Gravidez ou amamentação ou contracepção inadequada.
Doenças sistêmicas concomitantes envolvendo órgãos internos. Doenças neurológicas graves.
Abuso de álcool, drogas ou narcóticos.
Uso de anticoagulantes, inibidores de agregação plaquetária, aminoglicosídeos, ou relaxantes musculares.
Randomização
Não relatada.
Protocolo de tratamento
INTERVENÇÃO: injeção de baixas doses de toxina botulínica nos músculos corrugador e occipital do mesmo lado.
CONTROLE: placebo
MASCARAMENTO: Estudo duplo cego
Desfechos considerados
PRINCIPAL: redução da dor
SECUNDÁRIOS: escores de avaliação do grau da dor, efeitos colaterais.
Seguimento dos pacientes
TEMPO: até quatro meses.
PERDAS: Um paciente não completou o estudo. MIGRAÇÃO: Não houve migração.
Cálculo da amostra
19
Pacientes
RANDOMIZADOS – Foram randomizados 22 pacientes. GRUPOS – 11 pacientes no grupo toxina botulínica
11 pacientes no grupo placebo
Análise
INTENÇÃO DE TRATAMENTO: Sim
ANALISADOS INTERVENÇÃO: 11 pacientes ANALISADOS CONTROLE: 10 pacientes
Resultados
Não foi observada diferença significativa entre os grupos em nenhum dos parâmetros avaliados. O resultado do placebo foi bom ou excelente em seis semanas, sem diferença do resultado com a toxina botulínica. Na avaliação de quatro meses, a intensidade da dor era igual nos dois grupos, porém o grupo placebo apresentava queda na escala de dor inicial, não ocorrendo o mesmo no grupo intervenção.
Durante o estudo 84,% dos pacientes do grupo toxina botulínica necessitaram nova injeção e 63,2% no grupo placebo.
Conclusão: O estudo concluiu que a toxina botulínica em dose baixa, em
injeção localizada em dois pontos não foi eficaz.
Comentários do revisor:
O estudo deixou a desejar na descrição da metodologia e dos resultados. Embora o estudo tenha sido realizado por pesquisador que trabalha para a indústria produtora do BOTOX®, os resultados relatados não foram superiores ao placebo. Também neste estudo, o placebo apresentou ótimo resultado.
Comparison of botulinum toxin type-A and divalproex sodium for prevention of chronic and episodic migraine. Chitsaz A.,et al
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Os autores avaliaram 36 pacientes portadores de enxaqueca episódica (n=27) ou crônica (n=9) utilizando toxina botulínica ou divalproex.
Seleção dos pacientes Critérios de inclusão:
Idade entre 18 e 60 anos
Enxaqueca com quatro ou mais ataques mensais, por pelo menos três meses. Possibilidade de acompanhamento por 10 meses.
Critérios de exclusão:
Tratamento com toxina botulínica ou divalproex nos últimos três meses Gravidez ou amamentação ou contracepção inadequada .
Doenças sistêmicas graves.
Comprometimento renal ou hepático Doenças neurológicas graves.
Outro tratamento concorrente para enxaqueca Portadores de outro tipo de cefaleia.
Abuso de álcool, drogas ou narcóticos.
Uso de antidepressivos ou outras drogas com possível efeito preventivo em cefaleia.
Randomização
Randomização não descrita.
Protocolo de tratamento
INTERVENÇÃO: injeção de toxina botulínica 125 U (1/5 nos músculos temporais, 1/5 nos músculos frontais, e 1/5 nos músculos da região da glabela). CONTROLE: divalproex 200 mg duas vezes ao dia por três meses, com 10 semanas de dose máxima e 2 semanas com redução gradual.
MASCARAMENTO: Estudo duplo cego
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PRINCIPAL: redução da frequência da enxaqueca
SECUNDÁRIOS: duração e intensidade da dor,consumo de analgésicos, efeitos colaterais.
Seguimento dos pacientes
TEMPO: 10 meses.
PERDAS: Um paciente não completou o estudo. MIGRAÇÃO: Não houve migração.
Cálculo da amostra
Não relatado.
Pacientes
RANDOMIZADOS – Foram randomizados 35 pacientes.
GRUPOS – 18 pacientes no grupo toxina botulínica (enxaqueca crônica n=5) 17 pacientes no grupo divalproex (enxaqueca crônica n=4)
Análise
INTENÇÃO DE TRATAMENTO: Sim
ANALISADOS INTERVENÇÃO: 18 pacientes ANALISADOS CONTROLE: 17 pacientes
Resultados
Em pacientes com enxaqueca episódica, a frequência média de episódios de enxaqueca caiu -3,65±0,2 dias para divalproex (p=0,001), e -3,19±0,2 dias para toxina botulínica (p=0,001). A redução foi significativamente maior para divalproex (p =0,005).
Em pacientes com enxaqueca crônica, a frequência média de episódios de enxaqueca caiu -5,77±1,2 dias para divalproex (p =0,002), e -2,44±1,2 dias para toxina botulínica (p =0,09). A diferença entre os dois não foi significativa.
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Em pacientes com enxaqueca crônica, a intensidade da cefaleia caiu -1,33±0,3 no escore de dor para divalproex (p =0,004), e -1,44±0,4 no escore de dor para toxina botulínica (p =0,008). A diferença entre os dois não foi significativa.
Em todas as outras variáveis avaliadas, as duas medicações não mostraram diferença significativa para a enxaqueca crônica.
Conclusão: O estudo concluiu que a toxina botulínica e divalproex tiveram
a mesma eficácia no tratamento da enxaqueca. Na enxaqueca crônica, o divalproex teve melhor resultado nas alterações da característica da dor. Na enxaqueca episódica, o divalproex foi superior em termos de frequência e intensidade da dor.
Comentários do revisor:
O estudo incluiu um número muito pequeno de pacientes com enxaqueca crônica, o que poderia explicar a falta de diferença significativa entre osdois medicamentos.
Discussão
Vários estudos randomizados controlados têm sido realizados com o objetivo de avaliar a eficácia da toxina botulínica na profilaxia da enxaqueca.
Na enxaqueca episódica e cefaleia tensional, o tratamento foi ineficaz. Foram realizados estudos controlados duplo cegos avaliando a eficácia da toxina botulínica especificamente na enxaqueca crônica com resultados controversos. A metanálise de Jackson e colaboradores incluiu todos os estudos mais
importantes, inclusive os estudos multicêntricos com grande número de pacientes , PREEMPT 1 e 2.5
O melhor resultado demonstrado pelo tratamento foi a redução da frequência da enxaqueca crônica em apenas 1,8 dias de diferença do efeito demonstrado pelo placebo. A resposta à profilaxia com toxina botulínica foi menor do que o observado com valproato de sódio e amitriptilina em outros estudos. 5
23
Os outros estudos realizados incluíram sempre pequeno número de pacientes, técnicas e doses heterogêneas, e pequeno tempo de acompanhamento para uma doença crônica.
A razão da escolha da dose de 155 U não foi bem esclarecida. O estudo de Jost utilizando doses baixas de toxina botulínica não mostrou eficácia. O estudo de Chitsaz, realizado também com pequeno número de pacientes, comparando toxina botulínica e divalproex na profilaxia da enxaqueca crônica, encontrou a mesma eficácia com os dois tratamentos, o que confirma a não superioridade da toxina botulínica aos outros tratamentos profiláticos. 7 O grupo do estudo PREEMPT publicou recentemente um
ensaio clínico
aberto
em que ambos os grupos utilizaram toxina botulínica comocomplementação do estudo duplo cego realizado anteriormente, e concluíram que, após 24 semanas, a toxina botulínica se manteve como um tratamento seguro. Curiosamente, a diferença de 1,8 dias na duração da enxaqueca entre os grupos placebo e toxina botulínica se manteve após 32 semanas na fase aberta em que ambos os grupos utilizaram toxina botulínica. 8
Todos os estudos realizados apresentaram falhas metodológicas: classificação incorreta da enxaqueca nos pacientes incluídos, pequeno número de
pacientes, pequeno tempo de seguimento. Os estudos que compararam toxina botulínica com placebo e outros medicamentos não conseguiram comprovar sua superioridade.
A toxina botulínica é um tratamento caro e doloroso, e os pacientes provavelmente se beneficiam da mesma forma com os tratamentos orais. Serão necessários estudos de melhor qualidade para demonstrar se existe real benefício na utilização da toxina botulínica na profilaxia da enxaqueca crônica.
Recomendação:
Não há evidências suficientes que justifiquem a utilização da toxina botulínica A na prevenção da enxaqueca crônica.
24
1. Robertson C.E., Garza I. Critical analysis of the use of onabotulinumtoxinA (botulinum toxin type A) in migraine. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2012:8 35–48.
2. CONITEC. Toxina Botulínica tipo A, apresentação de 200U para tratamento da bexiga hiperativa. Acesso em: 17/01/2013. Disponível em:
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/CONITECBotoxBexigaHipe rativa.pdf
3. National Institute for health and Clinical excellence. Botulinum toxin type A for the prevention of headaches in adults with chronic migraine. Junho de 2012.Acesso em: 16/01/2013. Disponível em:
http://guidance.nice.org.uk/TA260/Guidance/pdf/English
4. Botox Consulta de registro de medicamentos- Acesso em : 16/01/2013. Disponível em:
http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frm ConsultaMedicamentosPersistir.asp
5. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y.Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis. JAMA. 2012 Apr 25;307(16):1736-45. doi: 10.1001/jama.2012.505. 6. Jost W.H. Low-dosed botulinum toxin a in the prophylactic management
of unilateral migraine: A randomized double-blind placebo-controlled crossover study. Open Pain Journal 2011 4:1 (4-7)
7. Chitsaz A., Ghorbani A., Hoseinzadeh H., Nazari F., Norouzi R. and Tajic S. Comparison of botulinum toxin type-A and divalproex sodium for prevention of chronic and episodic migraine.Neurology Asia 2012 17:2 (127-132)
8. Aurora S.K., Winner P., Freeman M.C., Spierings E.L., Heiring J.O., Degryse R.E., Vandenburgh A.M., Nolan M.E. and Turkel C.C. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: Pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program .Headache 2011 51:9 (1358-1373).
25
Anexo 1 – Nível de Evidência – Tabela de Oxford
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001XX
Grau de Recom endaçã o Nível de Evi dê nci a Tratamento/ Prevenção – Etiologia Diagnóstico A 1A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em 1B
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito
Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico 1C Resultados Terapêuticos do tipo
“tudo ou nada”
Sensibilidade e Especificidade próximas de 100%
B
2A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
Estudos de Coorte
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 2
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade)
Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados
2C
Observação de Resultados Terapêuticos
(outcomes research)
3A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 3B
3B Estudo Caso-Controle
Seleção não consecutiva de casos, ou padrão de referência aplicado de forma
26
C 4
Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade)
Estudo caso-controle; ou padrão de referência pobre ou não independente
D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais)
Anexo 2
Nome da Empresa: ALLERGAN PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA
CNPJ: 43.426.626/0001-77 Autorização: 1001478
Nome Comercial: BOTOX
Princípio Ativo: toxina botulínica tipo A
Categoria: AGENTE PARALISANTE NEUROMUSCULAR
Registro: 101470045
Processo: 25000.005508/91-18 Vencimento do Registro: 09/2017
Anexo 3
Cotação do produto
Botox® frasco 100UI – R$ 3.403,64 Fonte: CMED ANVISA
Data: 24/01/13
Anexo 3: Declaração de potenciais conflitos de interesses
1 – Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se
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beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados da sua atividade?
a) Reembolso por comparecimento a simpósio? Sim ( ) Não (X)
b) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? Sim ( ) Não (X) c) Honorários para organizar atividade de ensino? Sim ( ) Não (X)
d) Financiamento para realização de pesquisa? Sim ( ) Não (X)
e) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? Sim ( ) Não ( ) f) Honorários para consultoria? Sim ( ) Não (X)
2 – Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
3 – Você ou pessoa diretamente relacionada possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
4 – Você ou pessoa diretamente relacionada atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? Sim ( ) Não (X)
5 – Você ou pessoa diretamente relacionada tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? Sim ( ) Não (X)
6 – Você ou pessoa diretamente relacionada poderiam ser beneficiados pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
7 – Você ou pessoa diretamente relacionada possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
8 – Você ou pessoa diretamente relacionada possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
9 – Você ou pessoa diretamente relacionada possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do
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conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados da sua atividade? Sim ( ) Não ( X)
10 – Você ou pessoa diretamente relacionada participa de partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados da sua atividade? Sim ( ) Não (X)
Caso você tenha respondido “sim” a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante:
