ANÁLISE DE FATORES DE RISCO PARA RECIDIVA DE DOENÇA POR
CITOMEGALOVÍRUS EM PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE
RENAL
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do título de Mestre em Ciências
São Paulo
2007
ANÁLISE DE FATORES DE RISCO PARA RECIDIVA DE DOENÇA POR
CITOMEGALOVÍRUS EM PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE
RENAL
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do título de Mestre em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Luís Fernando A. Camargo
São Paulo
2007
da Costa, Fabiana Carvalho Vieira
Análise de fatores de risco para recidiva de doença por citomegalovírus em pacientes submetidos a transplante renal/ Fabiana Carvalho Vieira da Costa – São Paulo, 2007. xviii, 59 pp
.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Infectologia.
Titulo em inglês: Evaluation of the risk factors for recurrent cytomegalovirus disease in kidney transplant patients
1.citomegalovírus 2. transplante renal 3.doença por CMV. 4.recidiva. 5. fatores de risco
DISCIPLINA DE INFECTOLOGIA
Chefe do Departamento:Prof. Dr. Sérgio Barssanti Wey
Dedicatória
“A Deus, meus pais Noemir e Sônia, às minhas irmãs Márcia e
Carolina, ao meu querido irmão Leandro (in memoriam), ao meu
esposo Deijangle e a todos aqueles que torceram por mim nesta
A escolha para o que você quer para sua vida não é uma tarefa fácil. Quando criança, já pensei em seguir várias profissões em minha vida, desde engenheira civil até freira. Quando pensei que já havia escolhido uma profissão certa que era engenharia civil recebi um conselho de minha mãe que me fez desistir desta escolha. Minha irmã mais velha havia tentado 3 vestibulares para Medicina e não havia passado. E vi na Medicina um desafio e ao mesmo tempo uma incerteza. Inicialmente pensei: “Vou tentar Medicina só uma vez, se não passar não tento nunca mais”, foi quando passei no vestibular e tive que cumprir a promessa que havia feito. Iniciei na faculdade de Medicina Santa Casa de Misericórdia de Vitória – EMESCAM em 1994 e durante o curso fui descobrindo minha paixão pelo curso e hoje em dia não penso em ter outra profissão. Durante o período em que estive cursando Medicina pensei em fazer várias especialidades: já pensei em fazer Cardiologia, Nefrologia e até mesmo Cirurgia Geral. Cheguei até a acompanhar um médico cirurgião na época e entrei em várias cirurgias para aprender a técnica. No início era tudo novo, uma surpresa a cada dia, até quando comecei a ter lipotímias no momento na cirurgia e percebi que eu não dava mais para aquilo. Ao mesmo tempo fui monitora de Microbiologia e Imunologia durante 4 anos, quando tive meus primeiros contatos com as bactérias, fungos e vírus. No último semestre do 6º ano de Medicina uma amiga minha despertou em mim a paixão de querer ser uma especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias, e o meu alvo era entrar no Instituto de Infectologia Emílio Ribas. Minha mãe disse que eu estava sonhando alto, que eu não tinha condições de entrar lá. Porém minha fé e persistência falaram mais alto. Realizei duas provas para residência médica: uma em São Paulo para o SUS e outra para Brasília (Clínica Médica), na época eu não tinha condições financeiras de realizar várias provas e tive que escolher. Não passei na prova para Brasília, porém fui classificada para São Paulo. Quando fui chamada para fazer a escolha de vagas já não havia mais nenhuma no Emílio Ribas. Coloquei meu nome na lista de espera e fui taxada de louca pelas minhas amigas. Meu objetivo era o Emílio Ribas inicialmente. Quando fui chamada novamente para escolha de vagas havia tido apenas uma desistência e eu era a quarta da lista de espera. À medida que os nomes eram chamados e ninguém respondia a minha esperança aumentava cada vez mais e a vaga ficou foi pra mim mesmo. Mudei para São Paulo sem conhecer ninguém, nem ter algum parente. Não sabia nome de rua nem de bairros e aos poucos fui
vagas eram apenas 13, e nós éramos 19 residentes na época. Fui muito mal na prova, cheguei a classificar, porém não obtive vaga, foi quando resolvi fazer uma entrevista para o 3º ano de Especialização para DIPA na UNIFESP e para o Hospital das Clínicas. Passei nas duas avaliações e optei pela UNIFESP. Fiquei deslumbrada com o nível científico altíssimo e isso me incentivou a querer fazer mestrado. Inicialmente fiz probatório em CCIH e tive muitas saudades do contato com os pacientes. Vi que meu perfil não era esse e decidi mudar de opção. Conheci o Hospital do Rim e Hipertensão através de um colega que havia falado muito bem do curso e decidi estudar Infectologia em transplante renal, uma área que me apaixonei e espero um dia poder trabalhar com ela. Realizar esta tese de Mestrado com meu ilustre orientador foi uma grande alegria e satisfação e aprendizado que vou carregar para o resto da minha vida. Um sonho que parecia impossível para minha mãe pra mim virou mais do que realidade e aprendi que pra tudo na vida não basta apenas sonhar, tem que realizar.
“A fé sem ação é inútil, é coisa morta”.
Inicialmente a Deus, principal razão de meu viver e sem o qual não estaria aqui.
Ao meu ilustre orientador, Prof Dr Luís Fernando Aranha Camargo, em quem encontrei apoio, incentivo, paciência, carisma e experiência fascinantes. Muito obrigado por me orientar em minha decisão acadêmica e por ter oferecido ajuda e apoio num dos momentos mais difíceis da minha vida quando tive meu pai numa mesa de cirurgia entre a vida e a morte e a perda de meu querido irmão Leandro 2 meses após.
Ao meu colega, Alexandre Rodrigues Marra, pela importante contribuição em minha tese, pelo bom humor, pelas risadas e principalmente pelo companheirismo que encontrei em você nesta jornada.
À Dra Paula, Dr. Hélio, Dr. Riberto, Dra Pollyane Gomes e a todos que contribuíram para o meu aprendizado no Hospital do Rim e Hipertensão.
Á todos os funcionários do SAME do Hospital do Rim e Hipertensão e do ambulatório de Transplante Renal da rua Varpa, pela paciência em separar cada prontuário para que esta pesquisa fosse realizada.
À Sofia que já fez parte dos protocolos que acontecem no 11º andar do Hospital do Rim e Hipertensão, também pela contribuição que deu ao meu trabalho.
Aos meus amigos Carlos Gabriel Castañeda Barragan, Sílvia Castro Caruso Christ, Fernando Gatti, Solange Santana, Cecília, Claudinha, Marcelo, Vinícius e Moacir pelo apoio e incentivo mútuo.
A uma grande amiga de trabalho Érika Ferrari que muito me ajudou na realização da tese. Minha companheira de trabalho no ambulatório de DST/AIDS em Osasco, e que demonstrou ser uma pessoa muito generosa em dividir informações.
Às minhas amigas Vera e Maurícia pelo apoio que sempre me deram em casa, agüentando minha bagunça científica e pela amizade que sempre demonstraram.
Ao meu querido amigo Samuel Engmann, pelo apoio, amizade e companheirismo que tem demonstrado.
pela compreensão e apoio dados na reta final de minha tese.
Ao ex-secretário da Pós Graduação da Disciplina de Infectologia André Ramos, pela ajuda e apoio. Ao atual secretário, Charlys, pela imensa ajuda e apoio na finalização da tese, sempre pronto a ajudar, a apoiar o aluno; você foi muito importante para a finalização da minha tese.
Aos meus pais Noemir e Sônia, minhas irmãs Márcia e Carolina, meu irmão Leandro (in memoriam) e ao meu esposo Deijangle pelo apoio, torcida e incentivo permanentes.
Às minhas amigas Sueli e Dayse, pelo suporte que me deram neste trabalho na correção do Português e Inglês e pela amizade e carinho que demonstram por mim.
Aos meus amigos cristãos pelas orações, consolo nos momentos de angústia, paciência e compreensão pelas minhas faltas nas aulas de música.
Aos meus colegas e professores do Emílio Ribas, que são tantos que seria injusto citar o nome somente de alguns. Vocês moram no meu coração.
Aos meus queridos pacientes do ambulatório da prefeitura de Osasco que sempre se preocupam com meu bem estar, percebem quando estou triste, ou cansada. Sei que no coração deles há uma torcida enorme pela minha felicidade e realizações.
A todos aqueles, que mesmo sem que eu saiba, torceram por essa realização de grande importância, a qual faço questão de lembrar a cada dia da minha vida e a cada gota de suor que saiu do meu corpo por todo esforço que fiz.
DEDICATÓRIA ... v
APRESENTAÇÃO ... vi
AGRADECIMENTOS ...viii
LISTAS DE TABELAS ... xi
LISTA DE ABREVIATURAS ...xiii
RESUMO ...xiv ABSTRACT ... xv 1. INTRODUÇÃO ... 1 1.1. ETIOLOGIA ... 1 1.2 TRANSMISSÃO ... 2 1.3 PATOGÊNESE... 2 1.4 EPIDEMIOLOGIA ... 3 1.5 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ... 4
1.6 FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO E DOENÇA POR CMV EM TRANSPLANTE ... 5
1.7 TRATAMENTO ANTIVIRAL ... 8
1.8 RECIDIVA DE INFECÇÃO E DOENÇA POR CMV ... 11
2. JUSTIFICATIVA ... 12 3. OBJETIVOS ... 13 4. MATERIAIS E MÉTODOS... 13 4.1 COLETA DE DADOS ... 13 4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ... 14 4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ... 15 4.4 DEFINIÇÃO DE CASO... 15 4.5 OUTRAS DEFINIÇÕES... 16
4.6 EXTRAÇÃO DE DADOS E OUTRAS DEFINIÇÕES ... 19
5. METODOLOGIA ESTATÍSTICA ... 26 6. RESULTADOS ... 27 7. DISCUSSÃO ... 37 8. CONCLUSÕES ... 47 9. ANEXO ... 50 10.BIBLIOGRAFIA... 57
Tabela 1. Dados das causas de exclusão de 111 entre 356 pacientes inicialmente . ... 28 incluídos
Tabela 2. Dados demográficos (idade e sexo), tipo de doador e classificação do HLA de 245 pacientes que apresentaram diagnóstico e receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004 ... 29 Tabela 3. Classificação da infecção por CMV em 245 pacientes que apresentaram diagnóstico e receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004 . ... 29 Tabela 4. Distribuição anual dos 245 pacientes que apresentaram diagnóstico de receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004, percentual do número de casos por ano em 245 pacientes e taxa de incidência dos pacientes com diagnóstico e que receberam tratamento antiviral de todos os receptores de transplante renal com idade igual ou superior a 18 anos em cada ano ... 30 Tabela 5. Imunossupressores utilizados no momento do diagnóstico de infecção ou doença por CMV em 245 transplantados renais ... 30 Tabela 6. Percentual de pacientes que receberam terapia de indução de acordo com cada droga em uma população de 245 receptores de transplante renal que receberam terapia antiviral para infecção e/ou doença por CMV ... 31 Tabela 7. Classificação clínica de todos os episódios de infecção e doença por CMV em 245 receptores de transplante renal e principais sítios de infecção de doença invasiva por CMV ... 31 Tabela 8. Principais sinais e sintomas e complicações encontrados no primeiro diagnóstico em 245 receptores de transplante renal ... 33 Tabela 9. Classificação clínica de 80 episódios de infecção e/ou doença por CMV ... 33 Tabela 10. Tempo de tratamento antiviral administrado em 325 episódios de infecção e doença por CMV ... 34
CMV ... 34 Tabela 12. Dados de análise univariada referentes a sexo, idade, tipo de doador,
Imunossupressores utilizados no momento do diagnóstico de CMV, terapia de Indução, RA antes e após o diagnóstico de CMV no grupo CMV sintomático Sem recidiva x CMV sintomático com recidiva sintomática ... 36 Fluxograma 1 ... 35
AEC ATG CMV D+R- HCMV HHV-6 HHV-7 HLA HRH IL-1 IL-1β IL-2 IL-6 CMV-Ig MMF OKT3 PCR RA TGO TGP TNF TNF-α TX Aminoetilcarbazol Globulina anti-timócito Citomegalovírus
Doador positivo e receptor negativo Citomegalovírus humano
Herpes vírus 6 Herpes vírus 7
Antígeno leucocitário humano Hospital do Rim e Hipertensão Interleucina 1 Interleucina 1 beta Interleucina 2 Interleucina 6 Imunoglobulina anti-CMV Micofenolato mofetil
Anticorpo monoclonal anti-CD3 Reação em cadeia de polimerase Rejeição aguda do enxerto Transaminase oxalacética Transaminase pirúvica Fator de necrose tumoral Fator de necrose tumoral alfa Transplante
Objetivo: Avaliar taxa e fatores de risco para recidiva de doença sintomática por CMV em receptores
de transplante renal, avaliar as principais manifestações clínicas e complicações relacionadas à infecção por CMV e efeitos adversos do tratamento antiviral.
Métodos: Busca retrospectiva de receptores de transplante renal internados no Hospital do Rim e
Hipertensão no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2004 que receberam tratamento antiviral para infecção e doença por CMV. Dados foram obtidos através de prontuários e dados da farmácia. Resultados: Dos 245 pacientes envolvidos no estudo, a taxa de recidiva total de infecção e
doença por CMV foi 27,07%, sendo 14,7% doença por CMV. As principais manifestações clínicas apresentadas nesta população foram síndrome viral incompleta e doença invasiva por CMV, sendo o trato gastrointestinal o sítio mais envolvido. Dentre as complicações, perda do enxerto ocorreu em 10,6% dos casos, não necessariamente como causa diretamente atribuída ao CMV. Óbito ocorreu em 8,98% dos pacientes até 3 meses após suspensão do primeiro tratamento antiviral, sendo 2,45% dos óbitos associados ao CMV e 1,63% devido aos efeitos adversos do antiviral. Efeitos adversos do ganciclovir ocorreram em 63 (19,38%) tratamentos, dos quais leucopenia ocorreu em 56 (17,23%) e plaquetopenia em 25 (7,69%) tratamentos. Dentre os fatores de risco para recidiva de doença por CMV, doador falecido (análise multivariada - OR – 2,54 / IC 95% - 1,1-5,8 P = 0,026) e tratamento anti- rejeição após terapia adequada do primeiro episódio de infecção e/ou doença por CMV (análise multivariada - OR – 6,8 / IC 95% - 2,4-19,48; P< 0,001) se mostraram estatisticamente significantes. Conclusões: Recidiva de infecção e/ou doença por CMV é um evento bastante freqüente nesta
população de pacientes, sugerindo-se para os pacientes com rim de doador falecido e tratamento anti- rejeição após terapia adequada do primeiro episódio de infecção e/ou doença por CMV profilaxia secundária com antiviral ou terapia preemptiva através de vigilância rigorosa com antigenemia para CMV.
kidney transplant patients; to evaluate the main clinical manifestations and complications related to CMV infection, and adverse effects of the antiviral treatment.
Methods: Retrospective search for kidney transplantation receptors at the Kidney and
Hypertension Hospital, in the period of January, 2001 through December, 2004, who received antiviral treatment for CMV infection and disease. Data were obtained by review of medical records and pharmacy reports.
Results: Out of the 245 patients involved in the study, the total recurrence rate of CMV
infection and disease was 27.07%, being 14.7% CMV disease. The main clinical manifestations in this population were incomplete viral syndrome and invasive CMV disease, being the gastrointestinal tract the most common site involved. Among the complications, graft loss occurred in 10.6% of the cases, not necessariily directy attributed to CMV. Death occurred in 8.98% of the patients up to 3 months after the interruption of the first antiviral treatment, being 2.45% of the deaths connected to CMV, and 1.63% due to antiviral adverse events. Adverse effects to ganciclovir occurred in 63 (19.38%) treatments, out of which leukopenia occurred in 56 (17.23%), and low platelet count in 25 (7.69%) treatments. Among the risk factors for CMV disease recurrence, deceased donor (multivariate analysis – OR– 2.54/IC 95%- 1.1 - 5.8; P=0.026), and antirejection treatment after adequate therapy of the first episode of CMV infection and/or disease (multivariate analysis - OR – 6.8/IC 95% - 2.4 - 19.48; P<0.001) were statistically significant.
Conclusion: Recurrent CMV infection and/or disease is a very frequent event in this
population of patients and it is suggested that, for patients with deceased donor’s kidney and antirejection treatment after adequate therapy of the first episode of CMV infection and/or disease, they receive secondary prophylaxis with anti-virus or preemptive therapy through strict surveillance with CMV antigenenia.
1. INTRODUÇÃO
1.1 ETIOLOGIA
O citomegalovirus (CMV),ou herpesvírus humano tipo-5, é um vírus
pertencente à família Herpesviridae e, juntamente com o HHV-6 e HHV-7, pertencente à subfamília ß-herpesviridae 1, 2. É o maior vírus dentre os herpesvírus que infecta o ser
humano. Seu genoma é composto de uma dupla cadeia linear de DNA, com 230 milhões de Daltons,que já foi completamente seqüenciado e codifica 230 proteínas. As principais proteínas codificadas pelos diferentes genes são: proteínas do capsídeo, proteínas do envelope e proteínas da matriz ou tegumento. As principais proteínas do tegumento são a pp150 e a pp65, ambas muito imunogênicas, sendo aproximadamente 95% da matriz constituída pelo antígeno pp65.
Assim como outros membros da família Herpesviridae, o CMV tem capacidade de permanecer latente, integrado ao cromossomo da célula hospedeira, após uma infecção aguda. O genoma do CMV contém um gene que codifica uma DNA-polimerase e genes responsáveis pela própria replicação do DNA. A DNA-DNA-polimerase é um importante alvo para as drogas antivirais. O HCMV exibe uma variedade genética extensa de genes que codificam proteínas com funções diversas, incluindo
glicoproteínas do envelope estrutural, proteínas regulatórias e proteínas que contribuem para evasão imune. Uma das proteínas mais importantes inibe a apresentação das moléculas de HLA-1 na superfície. Desta maneira não se forma o complexo das
glicoproteínas do CMV com a molécula HLA-1, evitando desencadear o reconhecimento e destruição da célula pelo linfócito CD8. O genoma permanece na célula e,
conseqüentemente, o sistema imune não consegue destruir a célula infectada com o vírus 2.
1.2 TRANSMISSÃO
O CMV é transmitido principalmente através do órgão doado e, menos comumente, através de hemoderivados. Há três padrões de transmissão em
transplantados de órgãos sólidos: 1) infecção primária: quando um indivíduo
soronegativo recebe um órgão com células infectadas com o vírus latente; 2) Infecção secundária ou reativação: quando ocorre reativação de vírus latente endógeno do
receptor; 3) Superinfecção ou reinfecção: quando o receptor soropositivo adquire o vírus latente em células de um doador soropositivo, mas tem reativação do vírus endógeno (com origem no receptor) 1.
1.3 PATOGÊNESE
Na maioria das vezes, CMV doença em imunocomprometidos é atribuída à disseminação viral para múltiplos órgãos. Em todas populações, o risco de doença correlaciona-se fortemente com uma alta carga viral do CMV.
A reativação do CMV a partir do estado de latência é o primeiro grande passo na patogênese da infecção pelo CMV. O genoma do CMV codifica as chamadas proteínas “imediatamente precoces” e “precoces” e as de aparecimento tardio, as proteínas “tardias”. O início da replicação viral depende das “proteínas precoces”. Alguns mediadores estão implicados no processo de reativação, incluindo-se o fator de necrose tumoral (TNF), catecolaminas e prostaglandinas pró-inflamatórias. TNF é o mediador chave implicado neste processo, que se combina com o receptor de TNF presente em células do vírus latente, resultando na ativação da
inicial. Este seria o motivo de reativação do vírus latente em situações como sepse, insuficiência hepática aguda, administração de globulinas anti-timócitos (ATG), OKT-3 e outras substâncias pró-inflamatórias 2,3.
1.4 EPIDEMIOLOGIA
A maioria dos indivíduos adultos apresenta evidências sorológicas de infecção prévia pelo citomegalovírus (CMV), mas a grande parte destes episódios não são clinicamente detectados devido sua natureza benigna 4. A prevalência da infecção,
que aumenta com a idade, é elevada nos países em desenvolvimento e entre regiões de baixo nível econômico de nações desenvolvidas 5. Aproximadamente 60% de adultos
dos países desenvolvidos e 100% de adultos dos países em desenvolvimento têm sido infectados pelo citomegalovirus humano (HCMV). No Brasil a soroprevalência é alta, variando de 87,5% a 100% em estudos utilizando imunofluorescência indireta ou reação imunoenzimática 2. Em boa parte dos casos a infecção primária não é clinicamente
diagnosticada.
Infecção primária por citomegalovírus pode estar associada a significante morbidade e mortalidade em certos grupos de indivíduos com sistema imune imaturo como os fetos; aqueles com imunodeficiência conseqüente a uma doença, como os pacientes com aids; e nos pacientes com imunossupressão induzida por medicamentos como os receptores de transplante e pacientes com câncer submetidos à terapia 4.
O CMV pode estar presente em fluidos tais como saliva, leite, secreção cervical e vaginal, urina, fezes e sangue. A disseminação de CMV requer contato íntimo porque o vírus apresenta característica de ser lábil. Transmissão ocorre por contato direto pessoa-a-pessoa, mas transmissão indireta é possível por fômites contaminados como, por exemplo, um brinquedo 5. CMV doença em um receptor de transplante pode
ser resultante de infecção primária por CMV (transmitida pelo enxerto ou, mais
raramente, através de transfusão sanguínea pós-transplante) ou de reativação viral em um paciente com infecção latente adquirida antes do transplante 6. Transplantes entre
doadores que são soropositivos para CMV e receptores que são soronegativos (D+/R-) apresentam uma elevada incidência (60-80%) de infecção subseqüente por CMV. Em transplantes D+/R-, o tempo médio de detecção de CMV por testes sorológicos
(infecção primária) é, em média, 5 semanas pós-transplante, e ~ 60% dos pacientes que desenvolvem infecção primária por CMV apresentam, ainda, evidência de CMV doença
7.
Historicamente, a taxa de mortalidade de doença invasiva por CMV não tratada representa em torno de 65% dos casos. A avaliação de terapêutica efetiva tem reduzido, de maneira significativa, este percentual entre receptores de transplante renal, mas a elevada morbidade e o alto custo do transplante associado ao CMV persiste 8. 1.5 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Em receptores de transplante de órgãos sólidos, CMV pode exercer efeitos diretos e indiretos no hospedeiro 9. Embora infecção por CMV possa apenas
resultar em soroconversão assintomática com multiplicação viral, em alguns indivíduos o vírus pode promover disseminação para órgão alvo resultando em pneumonia,
esofagite, hemorragia gastrointestinal, hepatite, retinite, encefalite, falência de múltiplos órgãos, e óbito, manifestações estas que caracterizam efeitos diretos do CMV 10, 11.
Efeitos indiretos incluem redução na sobrevida do paciente e do enxerto, associação com outras infecções oportunistas, rejeição aguda ou até mesmo perda do enxerto 11, 12, 13 , elevando, desta forma, o custo do transplante.
Uma outra forma de manifestação clínica do CMV que podemos citar, ainda, é a síndrome viral associada ao CMV. Esta consiste na presença de febre maior do que 38.3ºC por no mínimo 2 dias e/ou leucopenia (<4000/µl) e/ou trombocitopenia (<100G/l) 14 , sem outra causa aparente, com evidência laboratorial de infecção por
CMV 15. Alguns autores consideram que os critérios para o diagnóstico da síndrome viral
associada ao CMV são a presença de febre (temperatura >38,0ºC) por pelo menos dois dias em um período de 4 dias, neutropenia ou trombocitopenia, associados a critérios de infecção ativa 9.
Em relação às manifestações de CMV invasivo em órgãos e tecidos, os sítios mais freqüentes em receptores de transplante renal são o trato gastrointestinal, fígado e pulmão 16. O CMV gastrointestinal é o de maior incidência nesta população e
pode acometer qualquer segmento do tubo digestivo, incluindo cavidade oral, esôfago, estômago e intestinos delgado e cólon. Os achados clínicos incluem disfagia,
odinofagia, náuseas, vômitos, desconforto epigástrico pós-alimentar, dor abdominal, diarréia, hemorragia digestiva e perfuração intestinal. Os achados endoscópicos são inespecíficos, podendo demonstrar enantema, erosões difusas ou úlceras localizadas. A biópsia é fundamental para o diagnóstico definitivo 1, 2.
1.6 FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO E DOENÇA POR CMV EM TRANSPLANTE
Diversos fatores de risco para infecção por CMV têm sido descritos em transplante renal. O estado de receptor soronegativo e o doador soropositivo
previamente ao transplante, terapia de indução, principalmente com o uso de anticorpo anti-timócito, tratamento anti-rejeição e transplante com doador falecido, representam fatores de risco para o desenvolvimento de doença por CMV 17. Considerações
importantes sobre estes fatores serão descritas a seguir:
Doador soropositivo e receptor soronegativo para CMV: Transplante
entre doador soropositivo e receptor soronegativo (D+/R-) para CMV é considerado o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de CMV doença, tendo em vista sua elevada incidência que, por vezes, pode chegar a 50-75% 8, 11, 18. Infecção
secundária ocorrendo em hospedeiro soropositivo para CMV freqüentemente se manifesta como uma infecção assintomática devido à memória imunológica que pode ser rapidamente mobilizada, limitando a extensão da replicação viral. Em contraste, infecção primária ocorrendo em indivíduos soronegativos para CMV que não
apresentam imunidade pré-existente, pode estar associado a grave morbidade (e ainda mortalidade), devido a extensa replicação viral que pode ocorrer antes que uma
resposta imune seja montada. Modificação da imunidade pelo uso de anticorpo anti- linfócito ou outros agentes que influenciam na resposta imune celular, aumenta o risco de CMV doença. Em alguns centros de transplante, uso de profilaxia antiviral nesta população de pacientes (D+/R-) na tentativa de se reduzir complicações resultantes da doença por CMV, já é consenso geral, embora existam estudos sugerindo que a
profilaxia antiviral apenas retarde o aparecimento da manifestação clínica por CMV. Uma outra forma de abordagem para estes pacientes seria a terapia preemptiva, ou seja, realização de uma monitorização do CMV através de testes de detecção rápida tais como antigenemia ou PCR (reação em cadeia de polimerase) e, somente após positivação do teste seria instituído terapia antiviral específica 19.
Terapia com anticorpo anti-timócito: Em meados de 1980, globulina anti-
timócito foi introduzida como um imunossupressor adjuvante a ciclosporina em pacientes com demora no funcionamento do enxerto no período precoce
pós-transplante. Subseqüentemente, seu uso tornou-se disseminado, sendo suas principais indicações clínicas o tratamento de rejeição aguda, rejeição resistente a esteróides e como terapia de indução. Com o aumento da administração de globulina anti-timócito, muitos dos efeitos adversos potenciais tornaram-se aparentes, especialmente infecção viral. Estudo de
coorte realizado por Siu e col envolvendo 148 receptores de transplante renal doador cadáver, dos quais 114 foram incluídos na análise, no período entre 1983 a 1998, encontrou um OR para infecção por CMV de 2.72 (95% CI: 1,19-6,2, P<0.02) e 10.9 para o grupo de CMV doença (95% CI:2,19-54, P<0.001) para os pacientes que receberam anti-corpo anti-timócito. Outros estudos ainda reportam uma incidência variada de 43% a 92% de pacientes com infecção por CMV em associação ao uso de globulina anti-timócito 20.
Terapia de indução e tratamento anti-rejeição: um fator exógeno crítico que influencia
na reativação do CMV após transplante é o tipo e intensidade da terapia de imunossupressão. O nível de imunossupressão em um determinado paciente é determinado pela dose, duração, e seqüência temporal nos quais medicações
imunossupressoras são administradas, que conseqüentemente influenciam o curso de infecção por CMV pós-transplante. Maioria dos agentes anti-rejeição utilizados em
transplante de órgão sólido deprime o sistema imune celular. Micofenolato mofetil (MMF) seletivamente suprime a proliferação de linfócitos T e B. seu uso tem reduzido
dramaticamente a incidência de rejeição do enxerto, porém, aumento de CMV invasivo tem sido notado nos pacientes que fazem uso desta medicação, especialmente em doses elevadas.
O uso de outros componentes como globulina anti-timócito
(Timoglobulina) ou anti-linfócito e anticorpo monoclonal (OKT3), seja como terapia de indução ou como tratamento anti-rejeição, aumenta a taxa de infecção sintomática por CMV, especialmente em indivíduos soropositivos para CMV. O risco é máximo quando terapia anti-linfócito é utilizada para tratamento de rejeição do órgão, com CMV doença sendo diagnosticada três a quatro vezes mais do que em pacientes que não receberam terapia anti-linfócito.
Ainda, novos agentes imunossupressores são desenvolvidos e introduzidos como parte do arsenal de tratamento para receptores de transplante, podendo a incidência, gravidade, e taxas de recidiva por CMV serem modificadas. Isto implicará em vigilância viral, profilaxia ou terapia preemptiva 19.
1.7 TRATAMENTO ANTIVIRAL
Os princípios do manejo da infecção e doença pelo citomegalovírus no hospedeiro imunossuprimido consistem em (1) prevenir que manifestações graves de doença por CMV se desenvolvam; (2) definir estratégias para a monitorização dos pacientes em relação à presença de viremia (ou presença do vírus na urina ou saliva); (3) aumentar a vigilância caso os pacientes desenvolvam uma condição favorável para aumentar o risco de doença por CMV e (4) instituir tratamento precoce ou preemptivo. Apesar de alguns estudos terem demonstrado resultados favoráveis em relação à profilaxia para CMV, existe uma grande preocupação de alguns autores com o fato de que a profilaxia pode expor os pacientes a efeitos adversos desnecessários, além de contribuir com o aparecimento de resistência do citomegalovírus, e aumento do custo na doença tardia 7 . Vigilância pós-transplante para detectar e tratar infecção por CMV
estratégias de supervisão no período pós-transplante: uma “estratégia de doença estabelecida” e uma “estratégia preemptiva” 21. A “estratégia de doença estabelecida”
consiste na introdução do tratamento em pacientes que apresentarem sinais e sintomas compatíveis com a infecção associados à detecção de CMV no órgão afetado, enquanto que a “estratégia de tratamento preemptivo” é iniciada logo após os testes de detecção da infecção por CMV tornarem-se positivos antes do início de características clínicas da doença . O tratamento preemptivo requer maior vigilância e freqüente monitorização do antígeno ou DNA do CMV, seguido de terapia antiviral específica em altas doses para aqueles pacientes cujos sinais de infecção pelo CMV são detectados. Criticas a
“estratégia de doença estabelecida” inclui o fato de que os pacientes podem apresentar um risco maior de desenvolver formas graves de doença por CMV, caso não haja detecção precoce do diagnóstico e introdução imediata de terapia adequada. Esta pode ser uma implicação a longo prazo, desde que a infecção esteja associada com um risco aumentado de rejeição do enxerto, sendo este um forte fator de risco para subseqüente nefropatia do enxerto 7.
Ganciclovir é o tratamento de escolha para infecção e doença por CMV 22,
e consiste na primeira droga antiviral a ser eficaz no tratamento da doença por citomegalovírus em humanos 23. É considerado padrão ouro para tratamento após
transplante de órgãos 24 e deve ser administrado por via intravenosa devido à boa
disponibilidade que a droga apresenta por este acesso 22, 23, 25. O ganciclovir é um
análogo de nucleosídeo da guanosina, um homólogo do aciclovir, que inibe a atividade de todos os herpesvírus. In vivo, ganciclovir é convertido a ganciclovir trifosfato, que inibe a DNA polimerase viral, incluindo a do vírus herpes simples e CMV, por
viral alongado. Após a liberação de pirofosfato, ganciclovir monofosfato é incorporado no fim de uma cadeia de DNA viral, diminuindo a replicação. Ao contrário do aciclovir, ganciclovir não finaliza absolutamente a cadeia, e curtos fragmentos subgenômicos de DNA do CMV continuam sendo sintetizados. Todos os efeitos antivirais da droga são devidos à habilidade de inibir a síntese de DNA do CMV e, portanto, a replicação do vírus por diminuição do alongamento do DNA viral 25.
A dose preconizada do Ganciclovir intravenoso, para tratamento de infecção por CMV, corresponde a 5mg/kg a cada 12hs 23, 25. Alguns autores sugerem
que a duração do tratamento deveria ser de 2-3 semanas ou até que o CMV-DNA não seja detectado nos leucócitos 23.
Mielotoxicidade constitui o principal efeito adverso do ganciclovir, podendo se manifestar como granulocitopenia e/ou trombocitopenia. Em um estudo envolvendo pacientes com retinite por CMV tratados com ganciclovir intravenoso seguido de três meses de terapia de manutenção, aproximadamente 40% teve granulocitopenia (contagem de neutrófilos <1000 por milímetro cúbico) e 15% teve trombocitopenia (contagem de plaquetas, <50.000 por milímetro cúbico ). A
granulocitopenia e trombocitopenia desapareceu após descontinuação do ganciclovir, exceto em um paciente que teve neutropenia irreversível e sepse por pseudomonas. Anemia pode ser desenvolvida com tratamento prolongado. Outros efeitos adversos descritos em literatura compreendem azoospermia associada ao ganciclovir em animais, elevação da creatinina, febre e toxicidade neuropsíquica 23.
Resistência ao Ganciclovir tem sido reportada em até 7% dos
transplantes de órgãos sólidos e podem ser tratados com agentes de segunda linha como o foscarnet e cidofovir. Ambos estes agentes estão associados a significante
nefrotoxicidade e efeitos adversos. Não existem evidências que suportam o uso de aciclovir, valaciclovir e CMV-Ig em receptores de transplante renal. Falha na resposta a terapia pode ser devido a tratamento inadequado, resistência ao ganciclovir ou
superinfecção 22.
1.8 RECIDIVA DE INFECÇÃO E DOENÇA POR CITOMEGALOVÍRUS
Embora tratamento primário de CMV sintomático em receptores de transplante de órgão sólido seja eficaz em >90% dos casos, recidiva de doença, particularmente nos pacientes com infecção primária, permanece como um problema importante 26. Semelhante a outros membros do grupo herpesvírus, CMV está
associado à infecção latente persistente. Há relatos em literatura de que tratamento de doença por CMV com drogas antivirais, mesmo que eficazes, apenas controla a
manifestação aguda, mas não erradica infecção por CMV 30. Infecção por CMV
freqüentemente recorre após sucesso no tratamento do episódio inicial. Trabalho realizado por Turgeon e col. demonstrou que dentre os pacientes que apresentaram recidiva pelo CMV, 60% tiveram como manifestação clínica infecção assintomática por CMV. Taxas de recidiva de CMV doença de 6% a 59% tem sido reportadas em
receptores de transplante de órgão sólido; entre os preditores de recidiva de doença estão infecção primária por CMV, CMV doença em múltiplos órgãos, transplante com doador falecido, antigenemia elevada no episódio inicial de infecção por CMV,
indivíduos idosos e terapia anti-rejeição. Em um estudo, mais de 60% dos pacientes com CMV primário (D+R-) tratados com um curso de 2-3 semanas de ganciclovir IV recidivaram com doença sintomática, contra aproximadamente 20% dos pacientes que eram soropositivos para CMV previamente ao transplante. A maioria dos casos de
recidiva de CMV doença ocorre dentro de 3 meses após tratamento do primeiro episódio da infecção 27. Estudo realizado por Sawyer e col. envolvendo 619 receptores de
transplante renal e rim-pâncreas apresentou taxa de doença invasiva por CMV de 18,4% (114 pacientes). Destes 114 pacientes com diagnóstico inicial de CMV invasivo, 28 (24,6%) pacientes desenvolveram recidiva com doença invasiva por CMV. Doador falecido e terapia anti-rejeição foram associados a uma alta incidência de recidiva de doença por CMV. A sobrevida do paciente em 3 anos foi menor em pacientes com um ou mais episódios de doença invasiva pelo CMV comparado a pacientes com infecção assintomática ou sem evidência de infecção por CMV. Em três anos a sobrevida do enxerto foi de 81% em pacientes sem infecção por CMV, 78% em pacientes com
infecção assintomática, 63% em pacientes com um episódio de CMV doença e 49% em pacientes com recidiva de doença invasiva por CMV; entretanto, a diferença entre pacientes com um episódio de doença por CMV e pacientes com recidiva de doença invasiva por CMV não foi estatisticamente significante. Idade > 50 anos, tratamento anti- rejeição e transplante D+/R- foram identificados como fatores de risco para o
desenvolvimento de CMV invasivo neste estudo 28. 2. JUSTIFICATIVA:
Existem poucos estudos em literatura sobre fatores de risco relacionados à recidiva pelo CMV, sendo este trabalho inédito em nosso meio. A realização deste estudo teria como importância esclarecer ou sugerir quais são os fatores de risco para recidiva e, a partir deste conhecimento, tentar traçar ou sugerir uma estratégia mais segura e eficaz para prevenir complicações resultantes deste evento que podem causar danos tanto ao enxerto quanto ao receptor de transplante.
3. OBJETIVOS: Objetivo primário:
1) Avaliar taxa e fatores de risco para recidiva de doença sintomática por CMV em
receptores de transplante renal.
Objetivo secundário:
1) Avaliar a freqüência de tratamento antiviral para CMV administrado numa
população de transplantados renais;
2) Avaliar as principais manifestações clínicas apresentadas por esta população de
pacientes;
3) Avaliar as complicações relacionadas ou associadas ao CMV; 4) Descrever os efeitos adversos relacionados ao tratamento antiviral.
4. MATERIAIS E MÉTODOS:
Este trabalho consiste em estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes que receberam tratamento antiviral para infecção e/ou doença por
citomegalovírus (CMV) internados no Hospital do Rim e Hipertensão (HRH), entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004.
4.1 COLETA DE DADOS:
Os dados foram coletados através de uma busca de casos de pacientes que receberam tratamento antiviral para infecção e/ou doença por CMV
através de fichas arquivadas na CCIH do Hospital do Rim e Hipertensão (HRH) entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004 e de um Banco de dados da Farmácia do HRH contendo número de atendimento de todos os pacientes que receberam tratamento com Ganciclovir intravenoso de dezembro de 2002 à dezembro de 2004. A CCIH do HRH é um serviço responsável pelo
acompanhamento de todos os casos de pacientes que apresentaram alguma patologia de etiologia infecciosa e este acompanhamento é realizado através de visitas médicas diárias executadas por uma equipe especializada em
Infectologia no Transplante Renal. Estes profissionais prestam assistência aos pacientes e relatam, através de uma ficha padrão arquivada na CCIH, dados referentes à internação dos casos. Devido a esta assistência que se faz presente no HRH acredita-se que praticamente todos os casos de pacientes com doença por CMV tenham sido avaliados por este serviço. Através dos números de atendimento obtidos do Banco de dados da Farmácia do HRH chegou-se aos
nomes e registros de parte dos casos envolvidos no estudo que somados aos nomes que já haviam sido detectados nas fichas da CCIH do HRH totalizavam todos
os casos. Em seguida houve uma busca de prontuários dos casos no SAME do ambulatório de atendimento aos pacientes transplantados renais, SAME do HRH, arquivo de pacientes que participaram de protocolos de
imunossupressores (11º andar do HRH) e arquivos de pacientes atendidos via convênio ou particular que estiveram internados no HRH no período referente ao estudo. Os dados foram colocados em uma ficha de Tratamento para Infecção por CMV (em anexo) construída pelo executor do estudo e seus dados digitados em Banco de Dados tipo SPSS.
4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
Foram incluídos no estudo pacientes que receberam tratamento para infecção e/ou doença por citomegalovírus internados no HRH entre janeiro de 2001 e dezembro de 2004 que receberam terapia antiviral específica. Outros critérios de
inclusão são definidos a seguir:
- Idade igual ou superior a dezoito anos;
- Pacientes que tenham recebido tratamento antiviral por no mínimo 7 dias;
- Receptores de transplante renal;
- Pacientes cujo prontuário tivesse dados completos para a análise de estudo.
4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos todos os casos de pacientes com os seguintes critérios abaixo: - Idade inferior a 18 anos;
- Sem diagnóstico comprovado mesmo que tenham recebido tratamento empírico;
- Pacientes que receberam um período inferior a sete dias de tratamento; - Pacientes com dados incompletos que prejudiquem a análise do estudo; - Pacientes que tenham recebido profilaxia para CMV sem evidência de
diagnóstico da infecção.
4.4 DEFINIÇÃO DE CASO
Definição de caso: os casos de infecção e/ou doença por CMV foram
definidos da seguinte forma:
Infecção ativa por CMV: consiste em todo e qualquer caso que tenha
evidência de infecção ativa por CMV através de métodos diagnósticos tais como: Antigenemia, Reação em Cadeia de Polimerase (PCR), cultura viral, Soroconversão e identificação em tecido independente de sintomas.
infecção por CMV associado a sinais e/ou sintomas relacionados ao vírus. A doença por CMV pode ser classificada em síndrome viral completa associada ao CMV, síndrome viral incompleta associada ao CMV e doença invasiva pelo CMV.
4.5 OUTRAS DEFINIÇÕES
Síndrome viral completa associada ao CMV: definido como evidência de
infecção ativa pelo CMV associado à febre em pelo menos dois episódios em um período de quatro dias acompanhado de leucopenia e/ou plaquetopenia não explicativas por outra causa e sem evidência de comprometimento de órgão alvo ou sistema. Foi considerado como febre a temperatura axilar ≥ 37,8ºC. Leucopenia foi definido como contagem de leucócitos menor que 3500 leucócitos/mm3 e plaquetopenia como contagem de plaquetas menor que 150.000/ml.
Doença invasiva pelo CMV: definido como pacientes com evidência de
infecção ativa pelo CMV associada a invasão tecidual de órgão ou sistema independente da presença ou não de viremia. O diagnóstico pode ser evidenciado por biópsia ou através da evidência de viremia associado à
manifestação clínica sugestiva de invasão de órgão ou tecido sem outro agente etiológico.
Síndrome viral incompleta associada ao CMV: definido como os casos que
não se encaixam como síndrome viral completa, infecção
assintomática ou doença invasiva pelo CMV. Caracteriza-se pela
presente algum dos seguintes sinais ou sintomas: leucopenia
isolada na ausência de febre, plaquetopenia isolada na ausência de febre, mialgia, astenia e disfunção do enxerto sem
outras causas identificadas.
Infecção primária por CMV: foi definido como presença de infecção ativa
ou doença pelo CMV em receptor com sorologia negativa pré-transplante para CMV.
Infecção secundária por CMV: foi definido como presença de infecção ativa
ou doença pelo CMV em receptor com sorologia positiva pré-transplante para CMV.
Recidiva de infecção por CMV: foi considerada recidiva de infecção por
CMV uma nova evidência da infecção após diagnóstico prévio e tratamento adequado com resolução do quadro clínico e/ou negativação da antigenemia.
Recidiva de CMV doença: foi considerada recidiva de CMV doença uma
nova evidência de CMV sintomático (síndrome viral completa associado ao CMV, síndrome viral incompleta associado ao CMV ou CMV invasivo) após diagnóstico prévio e tratamento adequado com resolução do quadro clínico e/ou negativação da antigenemia para CMV.
Resistência do CMV ao tratamento antiviral: definido como ausência de
resposta eficaz ao tratamento com antiviral apesar de dose adequada e tempo adequado de tratamento administrado, havendo persistência de viremia ou de sinais e/ou sintomas relacionados à infecção pelo CMV.
Tratamento preemptivo: definido como tratamento de infecção
como Antigenemia ou PCR (reação em cadeia de polimerase) para CMV.
Efeitos adversos relacionados ao antiviral utilizado para tratar infecção e/ou doença por CMV
Consiste em toxicidades hematológica, renal, neuropsíquica ou febre associada ao uso do antiviral sem outra causa aparente que justifique seu aparecimento. No presente estudo observamos apenas as toxicidades hematológica, renal e neuropsíquica.
Toxicidade hematológica associada ao antiviral: refere-se a alterações
envolvendo componentes do sangue como leucócitos e plaquetas resultando em leucopenia e plaquetopenia respectivamente. Leucopenia define-se como contagem absoluta de glóbulos brancos abaixo do limite mínimo da
normalidade que pode variar de um laboratório a outro. O laboratório do HRH apresenta como valores de referência para normalidade o número total de glóbulos brancos entre 3500-10.000 leucócitos/mm3. Leucopenia associada ao antiviral neste estudo foi considerado como número total de leucócitos inferior a 3500 leucócitos/mm3, em no mínimo duas aferições, nos pacientes que apresentaram número de leucócitos ≤ 3500 leucócitos/mm3 no momento do diagnóstico de CMV, e nos casos em que o número de leucócitos era inferior a 3500 leucócitos/mm3 no momento do diagnóstico foi considerado uma
diminuição de 20% do último valor antes da introdução do antiviral comprovado por no mínimo duas aferições.
Plaquetopenia foi definido como contagem total de plaquetas abaixo do limite mínimo considerado como normal. No laboratório do HRH os valores de
referência considerados como dentro de limite da normalidade variam de 150.000-450.000 plaquetas/mm3.Plaquetopenia associada ao antiviral, neste estudo, foi considerado como contagem de plaquetas inferior a 150.000/mm3, em no mínimo duas aferições; nos pacientes com número total de plaquetas < 150.000/mm3 no momento do diagnóstico de CMV considerou-se como
plaquetopenia associada ao antiviral a redução em 20% do número de plaquetas antes do início do tratamento, redução esta demonstrada em duas aferições.
Toxicidade renal associada ao antiviral: definido como sinal de piora da
função renal em vigência do uso do antiviral para tratar CMV desde que não haja outros fatores que justifiquem nefrotoxicidade. A piora da função renal foi representada pelo aumento da creatinina sérica em >1.5 x a creatinina basal no início do tratamento sem outra causa aparente.
Toxicidade neuropsíquica associada ao CMV: definido como presença de
sinais e/ou sintomas neuropsíquicos tais como dificuldades de concentração, disfunções cognitivas, psicose, sonolência, cefaléia, nervosismo, parestesias, tremores, coma e confusão mental, na ausência de fatores que possam
justificar estas manifestações. Estas informações foram obtidas por entrevistas clínicas ou exame neurológico anotadas em prontuário.
4.6 EXTRAÇÃO DE DADOS E OUTRAS DEFINIÇÕES:
Dados foram extraídos do Banco de Dados em SPSS feito a partir das
informações contidas na ficha de coleta. Os seguintes dados foram extraídos: - Idade
- Tipo de doador - Tipo de diálise
- Classificação da Infecção do CMV
- Esquema imunossupressor no momento do diagnóstico de CMV
- Terapia de indução
- Rejeição aguda do enxerto
- Tratamento para rejeição aguda do enxerto
- Antigenemia para CMV no momento do diagnóstico - Classificação clínica do CMV
- Dados dos principais sinais ou sintomas - Sítio de infecção se CMV invasivo
- Dados de complicações relacionadas à infecção por CMV - Alterações laboratoriais prévias ao diagnóstico de CMV - Alterações laboratoriais no momento do diagnóstico de CMV - Tempo de tratamento com antiviral
- Efeitos adversos do tratamento - Recidiva da infecção
- Classificação clínica da recidiva - Tempo de tratamento da recidiva - Efeitos adversos da recidiva
- Complicações relacionadas à infecção por CMV - Resistência do vírus ao tratamento antiviral - Óbito relacionado ao CMV
Terapia substitutiva de função renal: foram extraídos dados sobre o tipo ou
tipos de diálise à (s) qual (ais) o paciente foi submetido antes do transplante renal. Os tipos de diálise considerados foram: hemodiálise, diálise peritoneal, CAPD e tratamento conservador.
Classificação da Infecção por CMV: foi extraído dado do status sorológico
do doador e receptor pré-transplante e houve classificação da infecção em primária (D+/R-), secundária (D+/R+ ou D-/R+) e indeterminado para os casos nos quais não foi possível obtenção desta informação.
Esquema imunossupressor no momento do diagnóstico de CMV: foram
extraídos dados relacionados ao esquema imunossupressor utilizado no momento do diagnóstico da infecção por CMV.
Terapia de indução: foram extraídos dados sobre os casos se haviam
recebido ou não terapia de indução e quais drogas envolvidas nesta terapia. A imunossupressão de indução, ou terapia de indução, envolve a
administração adicional ao esquema de manutenção, de agentes biológicos policlonais ou monoclonais, ou de inibidores de IL-2 com o objetivo de diminuir a incidência e a gravidade dos episódios de rejeição aguda nos
primeiros meses pós-transplante. A seguir as classes de drogas envolvidas na terapia de indução:
Anticorpo monoclonal anti-CD3 (OKT3): imunossupressor utilizado em transplantes com alto risco imunológico como em receptores
hipersensibilizados, retransplantes por perda imunológica precoce ou na
presença de necrose tubular aguda. O uso de OKT3 pode predispor o paciente a infecções, principalmente CMV.
Anticorpos antilinfocitários policlonais: são eficazes na terapia de indução em pacientes com risco imunológico e naquelas com função retardada do enxerto. São eficazes no tratamento da rejeição corticoresistente e/ou rejeição grave. Há quatro diferentes preparações de anticorpos antiinflamatórios policlonais no mercado: ALG (Linfoglobulina), ATG (ATGAM), ATG (Timoglobulina) e ATG-F. A droga mais utilizada é a Timoglobulina. Leucopenia e
plaquetopenia podem ocorrer em 30-50% ds casos. Altas doses ou uso prolongado de anticorpos policlonais aumentam a taxa de infecção por CMV. Anticorpos monoclonais anti-CD25: compreendem o basiliximabe e o
daclizumabe. São eficazes na redução da incidência de rejeição aguda em pacientes com pequeno ou moderado risco imunológico, como pacientes hipersensibilizados, de etnia negra, em necrose tubular aguda e em receptores de transplante simultâneo rim-pâncreas.
Rejeição aguda ao enxerto: Rejeição ao enxerto foi definida como processo
de destruição do órgão transplantado através de resposta imune do hospedeiro produzida após reconhecimento do enxerto como um corpo estranho. A
rejeição ao enxerto é classificada como hipeaguda, aguda e crônica. Rejeição aguda ao enxerto em sua classificação histologica pelo critério de Banff, subdivide-se em borderline, tipo IA, IB, IIA, IIB e III. Neste estudo, além da consideração histológica por biópsia também foram incluídos casos com suspeita de rejeição aguda sem comprovação histológica e que receberam tratamento empírico.
administrados aos pacientes que apresentaram diagnóstico ou forte suspeita de RAC evidenciados ou não por biópsia. Os casos não evidenciados por biópsia ou na qual a biópsia não revelou diagnóstico de rejeição foram considerados como tratamento empírico. Os esquemas de tratamento anti-rejeição incluídos foram: pulso de corticóide por 3 dias, pulso de corticóide por 4 dias e pulso de corticóide por 5 dias, nas doses de 0,5gr ou 1gr; tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD3 (OKT3) que foi dividido em dois grupos de acordo com o tempo: pacientes que receberam OKT3 em período ≤ 7 dias e período > 7 até 14 dias; e tratamento com anticorpo policlonal (Timoglobulina) que foi dividido em dois grupos de acordo com o tempo: pacientes que receberam OKT3 em período ≤ 7 dias e período > 7 até 14 dias .
Antigenemia para CMV: é o método de escolha utilizado de rotina para
diagnosticar infecção por CMV nos pacientes assistidos pelo HRH.
Antigenemia para CMV consiste na detecção do antígeno viral pp-65, proteína estrutural de expressão em leucócitos polimorfonucleares durante a fase precoce do ciclo de replicação do CMV. É de rápida detecção auxiliando no
diagnóstico precoce da infecção. A rotina deste exame no HRH ocorre da seguinte forma: amostras de sangue são coletadas dos pacientes e enviadas ao Laboratório de Virologia da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP, aonde são processadas. Após separação de neutrófilos através do uso de dextran a 5%, cada amostra é citocentrifugada, obtendo-se um concentrado com 300.000 células/ml. Este procedimento é realizado no mesmo dia da chegada de cada amostra. Após 24 horas, processa-se a reação com a utilização de um “pool” de
anticorpos monoclonais que identificam o antígeno da matriz viral pp-65. Utiliza-se, em seguida, um conjugado anti-IgG ligado a peroxidase, revelando-se a reação com adição de H2O2 e aminoetilcarbazol (AEC). Após avaliação da lâmina ao microscopio óptico comum, os resultados são expressos por números de núcleos de neutrófilos corados em relação a 300.000 células. Neste estudo consideramos como positivo a partir de 1
núcleo positivo/300.000 neutrófilos.
Sítio de infecção se CMV invasivo: foram extraídos dos casos de doença
invasiva por CMV (da primeira infecção e das recidivas) dado relacionado ao sítio aonde foi encontrado CMV através de exame histopatológico.
Complicações relacionadas ou associadas à infecção por CMV: As
complicações associadas ao CMV consistem em conseqüências graves
resultantes da ação direta da infecção e/ou doença, tais como abdômen agudo perfurativo, insuficiência respiratória por Pneumonite pelo CMV e hemorragia digestiva alta decorrente de CMV do trato gastrointestinal, enquanto que complicações relacionadas ao CMV refere-se às conseqüências graves
resultantes da ação indireta da infecção e/ou doença pelo CMV,como exemplo
peritonite bacteriana, sepse, rejeição aguda ao enxerto ou até perda do enxerto. Quanto ao dado perda do enxerto, este foi computado como complicação até o período de 6 meses pós-transplante.
Complicações relacionadas ao tratamento antiviral: as complicações
relacionadas ao tratamento antiviral consistem em conseqüências graves resultantes dos efeitos adversos do antiviral tais como sepse secundária a neutropenia ou hemorragia decorrente de plaquetopenia grave relacionada ao uso do antiviral.
Dados de alterações laboratoriais prévias ao diagnóstico de CMV: foram
verificadas alterações prévias ao diagnóstico de CMV referentes a valores laboratoriais de número total de leucócitos, número total de plaquetas, valor de TGO e TGP, e valor da creatinina. Leucopenia foi considerado valor de leucócitos < 4000, plaquetopenia como valor de plaquetas < 150.000 , elevação de transaminases como TGO e TGP acima do valor máximo da normalidade adotada pelo laboratório que realizou o exame e creatinina elevada no valor > 1,5.
Dados de alterações laboratoriais no momento do diagnóstico de CMV:
foram verificadas alterações laboratoriais no momento do diagnóstico de CMV tais como número total de leucócitos, número total de plaquetas, valor de TGO e TGP e valor da creatinina. Estes valores foram comparados aos dados das alterações prévias ao diagnóstico de CMV na tentativa de se classificar da melhor forma possível a manifestação clínica do CMV além de melhor interpretação quando às reações adversas apresentadas pelo tratamento antiviral.
Tratamento com antiviral: foi extraído o dado sobre tempo de terapia antiviral
administrada ao receptor de transplante renal com diagnóstico de infecção e/ou doença por CMV, bem como seus efeitos adversos. O tempo de tratamento antiviral foi expresso em número total de dias de administração do antiviral por episódio de infecção e/ou doença por CMV. O tempo de tratamento adequado foi de no mínimo 7 dias.
Classificação clínica da recidiva, tratamento e efeitos adversos: foram
recidiva, bem como o tempo de tratamento dado e os efeitos adversos apresentados ou não no tratamento antiviral. Os critérios foram os mesmos seguidos para a primeira infecção diagnosticada do CMV.
Óbito relacionado ou associado ao CMV: óbito relacionado ao CMV refere-
se ao CMV como causa direta do óbito (ex.: óbito por insuficiência
respiratória de paciente com pneumonite por CMV) enquanto que no óbito associado ao CMV o vírus não é a causa primária do óbito, e sim as
complicações resultantes de seus efeitos indiretos (ex.: outras infecções diagnosticadas logo após diagnóstico de CMV e que levaram o paciente a óbito) dentro do período de até um mês após suspensão do antiviral.
5. METODOLOGIA ESTATÍSTICA:
Este estudo foi analisado em duas etapas: 1) análise de dados referentes
à população geral dos pacientes com infecção e/ou doença por CMV que receberam tratamento antiviral específico, obedecendo aos critérios de inclusão e ; 2) análise de fatores de risco em receptores de transplante renal com CMV doença. Para avaliar os fatores de risco associados à recidiva por CMV, os pacientes com doença sintomática pelo CMV foram separados em dois subgrupos: a) quem teve recidiva de doença por CMV e; b) quem não teve recidiva de doença por CMV nem de infecção assintomática. Os dados coletados foram submetidos a análise univariada. Foram excluídos desta análise e da taxa geral de recidiva de infecção e/ou doença por CMV, os pacientes que foram a óbito até três meses após o término de tratamento do primeiro episódio de infecção e/ou doença por CMV.
As variáveis foram apresentadas de forma descritiva em tabelas contendo freqüências absolutas e relativas. Análise univariada dos fatores de riscos
representados por variáveis categóricas nominais foi efetuada utilizando o teste Qui- quadrado de Pearson (X2) ou o Teste Exato de Fisher(TEF) quando a suposição para aplicar X2 não fosse satisfeita. Para as variáveis com distribuição normal, as
variáveis contínuas foram comparadas usando o test t de Student. Para as variáveis sem distribuição normal, o teste de Mann-Whitney foi aplicado. Na análise
univariada, se identificação de no mínimo 2 variáveis estatisticamente significantes (P< 0,05) estas seriam submetidas à análise multivariada.
Todas as probabilidades de significância apresentadas foram do tipo bilateral e valores menores que 0,05 foram considerados estatisticamente
significantes. A razão de chances (“odds ratios”) e os seus respectivos intervalos de confiança de 95% foram estimados. A análise estatística dos dados foi efetuada através do software SPSS versão 11.5 (SPSS Corp, Chicago, IL).
6. RESULTADOS:
Entre o período de janeiro de 2001 a dezembro de 2004, no Hospital do Rim e Hipertensão foram realizados 2046 transplantes de rim, dos quais 1832 foram em pacientes com idade igual ou superior a 18 anos. Neste estudo, foram revisados 356 prontuários, sendo excluídos 111 pacientes (tabela 1), restando 245 que representaram 13,37% de todos os transplantes de rim realizados em pacientes com idade igual ou superior a 18 anos (n=1832).
Em relação aos dados demográficos identificou-se que a maioria dos pacientes envolvidos no estudo são do sexo masculino, com idade média de 44,02 anos e cujo doador era falecido. Infecção primária por CMV foi identificada em 20,4% (50/245) dos pacientes (tabela 3). O número de casos anual aumentou de 2001 a 2004, sendo
que de um total de 245 pacientes, 41 (16,7%) casos ocorreram no ano de 2001 e 85 (34,7%) casos
Tabela 1: Dados das causas de exclusão de 111 entre 356 pacientes inicialmente incluídos __________________________
Motivos de exclusão __________________________
_________________________ Resultado (nº absoluto de pacientes)
_________________________ Dados incompletos
Tratamento fora do HRH Tratamento inferior a 7 dias Pacientes que não receberam tratamento antiviral *
Idade inferior a 18 anos * Transplante duplo rim-pâncreas Pacientes não identificados ou não encontrados
Pacientes que iniciaram tratamento empírico com Ganciclovir, porém o diagnóstico de CMV não foi comprovado.
Diagnóstico fora do período do estudo Pacientes que apenas receberam profilaxia antiviral com Ganciclovir sem diagnóstico comprovado de CMV *
Pacientes que apresentaram diagnóstico de CMV após perda do enxerto
08 01 03 17 36 10 11 19 03 04 01
* Havia dois pacientes com 2 critérios de exclusão ao mesmo tempo: um apresentava idade inferior a 18 anos e CMV assintomático que não recebeu tratamento antiviral, e o outro também apresentava idade inferior a 18 anos e havia recebido profilaxia com Ganciclovir sem diagnóstico confirmado de CMV
em 2004. Houve um aumento na taxa de casos de pacientes com diagnóstico de infecção e/ou doença por CMV que necessitaram de tratamento antiviral do ano de 2001(9,23%) para o ano de 2004 (15,79%) - (tabela 4).
Tabela 2: Dados demográficos (idade e sexo), tipo de doador e classificação do HLA de 245 pacientes que apresentaram diagnóstico e receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004 ____________________________ Variáveis ____________________________ _______________________________ Percentual n (%) (n=245) _______________________________ Sexo masculino Feminino Tipo de doador Vivo Cadáver Classificação de HLA HLA-I HLA-II HLA-III Doador não-vivo 155/245 (63,3%) 90/245 (36,7%) 114/245 (46,5%) 131/245 (53,5%) 15/245 (6,1%) 64/245 (26,1%) 35/245 (14,3%) 131/245 (53,5%)
Tabela 3: Classificação da infecção por CMV em 245 pacientes que apresentaram diagnóstico e receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004
____________________________ Classificação da infecção ____________________________ ______________________________ nº absoluto Percentual (%) ______________________________ Infecção Primária Infecção Secundária
Dados sorológicos não obtidos
50 20,4% 161 65,7% 34 13,9%
O imunossupressor que esteve mais presente no momento do diagnóstico de CMV foi o MMF, em 72,2% dos pacientes e dentre os que estiveram menos presentes destacamos a Rapamicina em 4,5% dos casos (tabela 5). Terapia de indução foi administrada em 31,8% dos pacientes, sendo Timoglobulina a droga mais freqüente (tabela 6).
Tabela 4: Distribuição anual dos 245 pacientes que apresentaram diagnóstico e receberam tratamento antiviral entre janeiro de 2001 a dezembro de 2004, percentual do número de casos por ano em 245 pacientes e taxa de incidência dos pacientes com diagnóstico e que receberam tratamento antiviral de todos os receptores de transplante renal com idade igual ou superior a 18 anos em cada ano
____________________________ Ano nº de casos/ nº total de transplantes/ ano ____________________________ ______________________________ Incidência anual Percentual (%) ______________________________ 2001 41/444 2002 56/421 2003 63/429 2004 85/538 9,23% 13,30% 14,68% 15,79%
Tabela 5: Imunossupressores utilizados no momento do diagnóstico de infecção ou doença por CMV em 245 transplantados renais ___________________________ Imunossupressores ___________________________ _____________________________ Percentual (%) (n=245) _____________________________ Ciclosporina Prednisona Azatioprina Tacrolimus MMF Rapamicina FTY RAD 38,8% 99,6% 23,3% 56,7% 72,2% 4,5% 3,3% 0,4%
No que diz respeito à classificação clínica do CMV referentes a todos os episódios , encontramos 270 episódios de CMV sintomático. Dentro dos episódios de CMV sintomático, a maioria foi devido a síndrome viral incompleta seguido de doença invasiva por CMV cujo sítio mais comum foi o trato gastrintestinal (tabela 7). A
Antigenemia média para CMV,excluindo os pacientes que apresentaram antigenemia igual a zero, foi de 41,79 núcleos positivos/300.000 neutrófilos.
Tabela 6: Percentual de pacientes que receberam terapia de indução de acordo com cada droga em uma população de 245 receptores de transplante renal que receberam terapia antiviral para infecção e/ou doença por CMV
______________________________ Droga utilizada na terapia de indução
______________________________
_______________________________ Percentual (%) (n=245) _______________________________ Não receberam terapia de indução
Timoglobulina < 10 dias Timoglobulina > 10 dias OKT3 < 10 dias OKT3 > 10 dias Basiliximab Daclizumabe 68,2% 7,8% 11,0% 0% 1,2% 6,1% 5,7%
Tabela 7: Classificação clínica de todos os episódios de infecção e doença por CMV em 245 receptores de transplante renal e principais sítios de infecção de doença invasiva por CMV
______________________________ Classificação Clínica ______________________________ _______________________________ Percentual n (%) (n=325) _______________________________ Síndrome viral completa
Síndrome viral incompleta Infecção assintomática CMV invasivo Trato gastrointestinal Pulmão Rim Outros 71 (21,84%) 106 (32,62%) 55 (16,92%) 93 (28,62%) 75 (23,08%) 6 (1,85%) 4 (1,23%) 8 (2,46%)
Dentre os sinais e/ou sintomas mais comuns nesta população de
pacientes encontramos febre em 93 (42,46%%) pacientes, epigastralgia em 59 (26,94%) pacientes e elevação da creatinina em 57 (26,02%) pacientes. As complicações
relacionadas ou associadas ao CMV ocorreram em 38 pacientes, sendo a maioria devido perda do enxerto (tabela 8). Em relação ao dado perda do enxerto não há uma confirmação do CMV como causa direta ou indireta deste incidente, mas sim que os pacientes que apresentaram infecção e/ou doença por CMV apresentaram perda do enxerto em período posterior ao diagnóstico.
