2. QUIMICA-FARMACEUTICA

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Texto

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QUÍMICA-FARMACEUTICA

QUÍMICA-FARMACEUTICA 5º SEMESTRE 20135º SEMESTRE 2013

DEFINIÇÃO ... 1

DEFINIÇÃO ... 1

CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO DOSDOS FÁRMACOS ... 1FÁRMACOS ... 1

Origem dos fármacos ... 1

Fontes de Fármacos ... 1

FASES FASES CLÍNICAS ... 1CLÍNICAS ... 1

Fase 1 ... 1

Fase 2 ... 1

Fase 3 ... 1

Fase 4 pós-comercialização ... 1

SUBSTÂNCIA SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO ... PROTÓTIPO ... 22 Reconhecimento molecular ... 2

Forças Forças eletrostáticas eletrostáticas ... 2... 2

Forças de Forças de dispersão ... 3dispersão ... 3

Interações hidrofóbicas ... Interações hidrofóbicas ... 3... 3

Ligações de Ligações de hidrogênio ... hidrogênio ... 33 Ligações covalentes ... Ligações covalentes ... 4... 4 Fatores estereoquimicos e conformacionais ... 4 Encaixe induzido ... Encaixe induzido ... ... 44 Propriedades fisico-quimicas ... 4 Lipofilicidade ... Lipofilicidade ... 5... 5 Grupo farmacofórico ... 5 METABOLISMO ... 5 METABOLISMO ... 5 Fase 1 ... 5 MODIFICAÇÃO MODIFICAÇÃO MOLECULAR ... 6MOLECULAR ... 6

Processos especiais ... 6

Introdução de Introdução de grupos metila ...grupos metila ... . 66 Introdução de Introdução de ligações duplas ... ligações duplas ... 77 Fechamento ou abertura Fechamento ou abertura de anéis... 7de anéis... 7

Introdução ou remoção Introdução ou remoção de anel ... de anel ... 77 Substituição isostérica ... Substituição isostérica ... 8... 8

Halogênização ... Halogênização ... 8... 8

Grupos volumosos Grupos volumosos apolares ...apolares ... . 99 Homólogos mais baixos e Homólogos mais baixos e altos ...altos ... .... 99 Processos gerais ... 9 Associação molecular ... Associação molecular ... 9... 9 Dissociação molecular ... Dissociação molecular ... 9... 9 LATENCIAÇÃO ... 10 LATENCIAÇÃO ... 10 Macromoléculas transportadoras ... 10 RELAÇÃO RELAÇÃO ESTRUTURAESTRUTURA ATIVIDADEATIVIDADE (REA) (REA) ... ... 1111 Parâmetros de Solubilidade ... 11

Parâmetros Eletrônicos Empíricos ... 11

Parâmetros Estéricos ... 11

Efeitos gerais de grupamentos ... 11

Grupos Ácidos e Básicos (COOH e Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH NH22) ...) ...1111 Grupos Hidroxila (OH) ... Grupos Hidroxila (OH) ...1111 Grupos Tiólico e Dissulfeto ... Grupos Tiólico e Dissulfeto ...1111 Grupo Nitro (NO Grupo Nitro (NO22) ) ...1111 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS... ... 1212 CLORAFENICOL... 12

CLORAFENICOL... 12

Relação de estrutura atividade ... 12

TETRACICLINA ... 12

TETRACICLINA ... 12

Relação estrutura atividade ... 12

MACROLÍDEOS ... 13

MACROLÍDEOS ... 13

Relação estrutura atividade ... 13

SULFAS ... 13

SULFAS ... 13

Relação estrutura atividade ... 13

PENICILINA ... 14

Relação estrutura atividade ... 14

Relação estrutura atividade ... 14

CEFALOSPORINA ... 14

Relação estrutura atividade ... 14

Relação estrutura atividade ... 14

HIPNÓTICOS HIPNÓTICOS E E SEDATIVOS SEDATIVOS ... ... 1616 BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS ... ... 1616 Relação estrutura atividade ... 16

BARBITÚRICOS ... 16

BARBITÚRICOS ... 16

Relação estrutura atividade ... 16

ANTIDEPRESSIVOS ... 17 ANTIDEPRESSIVOS ... 17 INIBIDORES MAO... 17 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA ... 17 TRICÍCLICOS ... 17

Relação estrutura atividade ... 17

ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS ... ... 1818 ANESTÉSICOS ANESTÉSICOSRelação estrutura atividade ... 18 LOCAISLOCAIS (AL) (AL) ... ... 1818 Ésteres ... 19 Cocaina ... 19 Cocaina ... 19 Procaina ... 19 Procaina ... 19 Tetracaina ... 19 Tetracaina ... 19 Benzocaina... 19 Benzocaina... 19 Amidas ... 19 Lindocaina Lindocaina... 19... 19 Bupivacaina ... 19 Bupivacaina ... 19 Mepivacaina ... 19 Mepivacaina ... 19 Ropivacaína ... 19 Ropivacaína ... 19 ANESTÉSICOS GERAIS ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ... (AGS) ... 2020 ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS PORPOR INALAÇÃOINALAÇÃO (AI) (AI) ... ... 2020 Óxido nitroso ... 20

Éter ... 20

Halotano ... 20

Enflurano ... 20

Relação estrutura atividade (REA) ... 20

ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS ... 20INTRAVENOSOS ... 20

Midazolam ... 20 Propofol ... 20 Cetamina ... 21 Flumazenil ... 21 Etomidato ...21 ASSOCIAÇÃO À ANESTESIA ...21 HIPNOANALGÉSICO ... 22 HIPNOANALGÉSICO ... 22 HIPNOANALGÉSICO HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO...22EXÓGENO...22

HIPNOANALGÉSICO HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO ...22ENDÓGENO ...22

Relação estrutura atividade ...22

MORFINA ...23

MORFINA ...23

Relação estrutura atividade ...23

HEROÍNA ... 24

HEROÍNA ... 24

Fenilpiperidinas ...24

Difenilpropilaminas ...24

Antagonistas dos narcóticos ...24

ANTI-INFLAMATÓRIO ... 25

ANTI-INFLAMATÓRIO ... 25

RELAÇÃO RELAÇÃO ESTRUTURAESTRUTURA ATIVIDADEATIVIDADE (REA) ...25 (REA) ...25 Salicilatos ...25 Ácido salicílico Ácido salicílico ... 25... 25 Derivados do para-aminofeno ...25 Paracetamol Paracetamol ... 25... 25

Ácidos acético (Fenilacético) ...25

Diclofenaco ... 25

Diclofenaco ... 25

Derivados do Pirazol ...26

Sulfato sódico (Dipirona) ... 26

Sulfato sódico (Dipirona) ... 26

Derivados do oxicam ...26

Piroxicam ... 26

Piroxicam ... 26

Derivados do ácido indolacético ...26

Indometacina Indometacina ... 26... 26

Inibidores seletivos de COX 2 ...26

Rofecoxib ... 26 Rofecoxib ... 26 ANTIVIRAIS ANTIVIRAIS ... ... 2727 Mecanismo de ação ...27 Interferon ...27 Inibidores da neuraminidase ...27 Uridina ... 27 Uridina ... 27 METILXANTINA METILXANTINA ... ... 2828 Relação estrutura atividade ...28

DIURÉTICOS DIURÉTICOS ... ... 2929 Diuréticos osmóticos ...29 Manitol ... 29 Manitol ... 29 Diuréticos Tiazídicos ...29 Tiazida ... 29 Tiazida ... 29 Diuréticos diversos ...29 Espirolactona ... 29 Espirolactona ... 29 Diuréticos de alça ...29 Ácido etacrino Ácido etacrino ... 29... 29

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DEFINIÇÃO DEFINIÇÃO

Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para que possamos entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físico-químico.

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos.

Origem dos fármacos Origem dos fármacos

Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de srcem sintética, isolamento e identificação de moléculas que exercem efeitos biológicos variados.

Fontes de Fármacos Fontes de Fármacos Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais

1. Naturais: InorgânicosInorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. Organicos:

Organicos: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e ,E, sais biliares como precursores para síntese de esteroides, corticoides e hormônios sexuais.

2. Vegetais

2. Vegetais: Alcaloides, glicosídicos cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenas, taxol.

3. Via sintética

3. Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. 4.

4. Origem Origem intermediáriaintermediária: Produtos de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. Fontes antigas de medicamentos:

Fontes antigas de medicamentos: Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparência repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de srcem vegetal e animal.

Fontes modernas de medicamentos: Fontes modernas de medicamentos: Após a

descoberta acidental da penicilina, os

pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de srcem sintética.

FASES CLÍNICAS FASES CLÍNICAS

A agência europeia de fármacos estabelece a seguinte definição para os estudos clínicos: Qu alqu er in ves tig ação em ser es hu m ano s, objetivando descobrir ou verificar efeitos farm acod inâmi cos , farmac ológico s, clínico s e outros efeitos de produtos ou identificar as reações ad ver sas ao p ro d ut o em in ves ti gação, co m o bjetivo de averigu ar sua pres ença e ef ic iên ci a ..

Os estudos clínicos são divididos em quatro fases, para se avaliar diversos parâmetros fármaco terapêuticos em humanos. As três primeiras fases são efetuadas previamente à aprovação do fármaco e demandam em média, nove anos. O estudo quatro é feito após aprovação do fármaco para comercialização.

Fase 1 Fase 1

São os primeiros estudos em humanos, com duração de 12 a 18 meses e são realizados num pequeno grupo de voluntários sadios. Observam-se os parâmetros iniciais para estabelecer a tolerância, dose efetiva, relação dose/efeito e duração do efeito, além de efeitos colaterais.

Fase 2 Fase 2

Um grupo de pacientes voluntários, portadores da patologia em estudo, é estruturado para que se observe a eficácia do medicamento, segurança, biodisponibilidade e bioequivalência. Este estudo-piloto, com duração média de dois anos, analisa os aspectos terapêuticos e toxicológicos relacionados ao medicamento num curto intervalo de tempo.

Fase 3 Fase 3

Nesta fase é estudado um número maior de pacientes em vários centros de pesquisas, em diversos países, para se conhecer mais detalhadamente o perfil terapêutico: indicações, dose e via de administração, efeitos adversos, contra indicações e vantagens terapêuticas a outros produtos existentes.

Fase 4

Fase 4 pós-comerciapós-comercializaçãolização

Ocorre após a liberação do produto para comercialização. É estabelecido para determinar

outras reações adversas mais conhecidas,

proporcionar novas aplicações para este fármaco, observar o uso de terapias conjugadas, estudo toxicológicos crônicos não observados nas fases anteriores, outros estudos adicionais relativo aos perfis terapêuticos.

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SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO

O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificados numa série congêneres de novas substancias bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados à patologia a ser tratada.

Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.

Figura 1: ( A ) Cl o ro q uin a; ( B ) Ác id o n al id íx ic o . O ác id o n al i d íx ic o é protótipo da série, foi primeiramen te obtido com o sub produ to da síntes e de clo roq uin a nos an os 1950 ao 60.

O passo seguinte, depois da descoberta de uma substância protótipo possuidora de uma atividade farmacológica, seria sua otimização mediante a aplicação de diferentes tecnologias, como químicas, biológicas e computacionais. A observação da estrutura química como fator determinante dos efeitos manifestados pelos fármacos nos sistemas biológicos

possibilitam classificar, os fármacos em

estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos.

1. Fármacos Estruturalmente InespecíficosFármacos Estruturalmente Inespecíficos: São os que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas. Os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas seguintes razões:

 Atuam em doses relativamente elevadas;

 Embora apresentem estruturas químicas muito

variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante;

 Pequenas alterações em sua estrutura química,

não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.

2. Fármacos estruturalmente específicos Fármacos estruturalmente específicos: Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico deve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamadareceptor receptor ou biorreceptor

biorreceptor . O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo espacial dos seus

grupamentos funcionais, que devem ser

complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sítio receptor). Com o modelo chave-fechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a célula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação.

Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante- receptor. ( A ) a c h av e o ri g in al , q u e s e en c ai x a ad eq u ad am en te com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia ao antagonis ta natural ou substrato natur al de uma enzima, que interage co m s ítio recepto r e um a respos ta biológica quim icamente sim ilar àquela do agonis ta natural; ( B ) c h av e modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam sem elhan te à ch ave or igin al e perm ite seu acess o àfech adu ra e à abertu ra da por ta, sintético o u de ori gem n atur al, capaz de reconh ecer comp lementarmente o sí tio receptor , causando um a resposta biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural; ( C ) c h av e fa ls a, ap re s en ta es tr u tu r as m íni m as qu e perm item seu ac esso à fech adur a, não perm itind o su a abertur a, corresponderia ao antagonista.

As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicos.

Reconhecimento molecular Reconhecimento molecular A especificidade na ligação farmaco-sitio receptor é determinadas por interações intermoleculares, que são forças eletrostáticas, dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogenio e covalentes.

Forças

Forças eletrostáticaseletrostáticas

São resultantes da interação entre dipolo e íons de cargas opostas, cuja magnitude depende da constante dielétrica do meio entre as cargas. No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados, podendo interagir com fármacos que apresentem grupos

carregados negativo ou positivamente. O

Flurbiproteno

Flurbiproteno, AINE que atua na prostaglandina, é reconhecido através de interação com resíduos de aminoácidos do sítio receptor, na interação com grupamento carboxilato da forma ionizada, com resíduo de arginina.

Figura 2: reconhecimento molecular do Flurbiprofeno pelo res ídu o Ar g 120 do s ítio a tiv o da p ro st agl and in a, via int eração

iônica. ( a ) Fl u r b i p ro te n o ; ( b ) fl u rb ip ro te n o io n iz ad o ; ( c ) am ino ácid o; ( d ) p ro s ta g la n d in a.

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Nas forças eletrostáticas incluimos dois tipos de interação:

 Íon-dipoloÍon-dipolo: força resultante da interação de um

íon e uma espécie neutra polarizada com carga oposta áquela do íon:

 Dipolo-dipoloDipolo-dipolo: interação entre dois

grupamentos com polarização de cargas opostas. Essa polarização, decorre da diferença de eletronegatividade entre um heteroátomo e um átomo eletrônico do heteroátomo e uma redução da densidade eletrônica sobre o átomo de6C.

Fig ur a 3: int eração íon -dip olo e reco nh eci me nt o fárm aco - receptor. ( a ) in te ra ção ío n -d ip o lo ; ( b ) in te ra ção di p o lo -d i p o lo .

Forças de dispersão Forças de dispersão

Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultados de uma flutuação local transiente de densidade eletrônica onde grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento de dipolo permanente. Geralmente, essas interações são fracas, ocorrem em função da polarização de ligações C-H ou C-C.

Apesar de envolverem energias fracas de interações. As forças de dispersão são importantes para o reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor, uma vez que caracteriza interações multiplas que, acarretam contribuições energéticas.

Figura 4: ( a ) in te r ações d i p o lo -d ip o lo p el a p o la r iz ação tran sien te de ligações C-H; ( b ) in te ra ções d ip o lo -d i p o lo p el a po lari zação tran si ent e d e lig ações C-C.

Interações hidrofóbicas Interações hidrofóbicas

São individualmente fracas e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares. As cadeias, as subunidades hidrofóbicas, presentes

no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicos promove o colapso da estrutura organizadas da água, permitindo a interação ligante-receptor. em vista do grande número de subunidade hidrofóbicas presentes nas estruturas de peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o reconhecimento de ativação plaquetário com o seu receptor, através do reconhecimento da cadeia alquilica6C-16 por uma

bolsa lipolifico presente na estrutura da proteína receptora.

Figu ra 5: recon heci men to mo lecu lar do PA F via interaç ão hidrofóbica com a b olsa lipofilica de seu biorreceptor. ( a ) b o ls a lipofilica do receptor do PAF; ( b ) in te r ação d o PA F c o m biorr eceptor do PAF.

Ligações de hidrogênio Ligações de hidrogênio

São as mais importantes interações não-covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção das conformação bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida α-helice da proteínas e das bases purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos. Essas interações são formadas entre heteroátomos eletronegativos,

como oxigênio, nitrogênio, fluor, e o átomo de1H de

ligações O-H, N-H e F-H como resultado de sua polarização. Vários exemplos de fármacos que são reconhecidos molecularmente através de ligações de hidrogênio podem ser citados: como exemplo, a interação do antiviral Sanquinovir Sanquinovir com o sítio ativo da protease do vírus HIV. O reconhecimento desse inibidor enzimático envolve a participação de

ligações de 1H com resíduos de aminoácidos do

sítio alvo, diretamente ou intermediada por moléculas de água.

Figura 6: reconhecimento mo lecula r do antivira l saguinavir pelo sítio ativo da p roteas e d o HIV, vi a in terações d e hi dro gênio . ( a ) ác id o asp ar ti c o ; ( b ) g li c in a; ( c ) is o le u c im a.

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Ligações covalentes Ligações covalentes

São ligações de alta energia. Os complexos farmacos-receptor envolvendo ligações covalentes raramente são desfeitas, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor. Eventualmente ocorre com fármacos que possuem grupamentos com caráter eletrófilico ou bionucleofilos organicos. O AAS e a Benzilpnicilina são dois exemplos de fármacos que atuam como

inibidores enzimáticos, cujo reconhecimento

molecular envolve a formação de ligações covalentes.

Fatores estereoquimicos e

Fatores estereoquimicos e conformacionaconformacionaisis Interações entre a biomacromolecula (receptor) e a micromolecula (fármaco) apresentam caracteristicas tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o

arranjo espacial entre os grupamentos

farmacofóricos são aspectos fundamentais na compreensão das diferenças nas interação farmaco-receptor.

Encaixe induzido Encaixe induzido

O acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação constitui aspecto fundamental na compreensão de diferença na interação fármaco-receptor. Isso pode ser ilustrado usando os modos de interação da AchE, planejados molecularmente como análogo estruturais da tacrina, primeiro fármaco aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer. Apesar da presença da subunidade

farmacoforica tetraidro-4-amino-quinolina, comum

aos três inibidores, suas orientações e

consequentemente seus modos de reconhecimento molecular pelo sítio alvo da enzima são diferentes.

Figu ra 7: so brep osi ção d as co nfo rmações bi oativ as do s compostos e, analogos estruturais da tacrina, após o recon hecimen to m olecular pelo sítio ativo da Ach E. ( a ) ta c r in a, ( b ) e ( c ) en zi m a ac et il c o li n es te ra s e.

Propriedades físico-químicas Propriedades físico-químicas As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula capazes de alterar seu perfil farmcoterapêutico são o coeficiente de partição, que expressa a lipofilicidade relativa da molécula, e o coeficiente de ionização pelo pKa.

Pka Pka

A maioria dos fármacos são ácidos ou bases

fracas. Na biofase, fármaco de natureza ácido (HA)

pode perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente (AA--), enquanto

fármacos de natureza básica (BB) podem ser

protonados, levando à formação da espécie catiônica (BHBH

+ +

).

A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar, dependendo de sua natureza química e do pH do meio a contribuição percentual relativa das espécie ionizadas (AA-- ou

BH

BH++) e não-ionizadas

correspondentes (HAHA ou BB).

Fig ur a 8: gr au de io niz ação e ab so rção bási ca de áci do s o u bas es fracas. ( 1 ) m ei o ex tr ac el u la r; ( a ) fárm ac o ác id o ; ( b ) fár m ac o bási c o ; ( b ) m ei o in tr ac el u la r.

A equação de Handerson-Hasselbach para a ionização de ácidos fracos deriva da seguinte equação:

HA + H2O⇋ A- + H3O+

Onde a constante de ionização Ka pode ser expressa pela relação das concentrações das espécies ionizadas sobre as espécies não-ionizadas.

Ka =3+[ −] []

Sabendo-se que os principais compartimentos biológicos tem pH definidos:

 Mucosa gástrica = pH 1;

Mucosa intestinal = pH 5;

 Plasma = pH 7,4.

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser

usada na previsão de comportamento

farmacocinético de substancias terapêuticas úteis, isto é, absorção, distribuição e excreção. Ex.: piroxicam é um fármaco de natureza ácida. a absorção do piroxicam se dá no TGI, sob a forma não ionizada. Uma vez absorvido, o piroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 99,3

é distribuído complexado com proteínas

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Lipofilicidade Lipofilicidade

É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, tem maior afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior

facilidade as biomembranas hidrofóbicas,

apresentando melhor perfil de biodisponibilidade. A introdução da OH altera o coeficiente de partição e,

a absorção gastrointestinal dos fármacos

cardiotônicos digitoxina e digoxina. Grupo f

Grupo farmacofóricoarmacofórico

É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.

Figura 9: ( A ) Co c aín a; ( B ) Be n zo c ai n a; ( C ) Pro c ai n a. As área s em

destaqu e são o s g rupo s farm acofórico.

METABOLISMO METABOLISMO

Compreende o processo enzimático capaz de alterar a estrutura de um fármaco.

 A fase 1 compreende o metabolismo de um

fármaco na biofase, engloba reações de oxidação, redução e hidrólise.

 A fase 2 do metabolismo é a etapa de

conjugação , envolvendo reações de

glicuronidação, sulfatação, conjugação com glicina, acilação, metilação e a formação de aductos com glutatião.

O conhecimento prévio das prováveis mudanças estruturais que um determinado fármaco pode sofre na biofase permite que se antecipem dados sobre a sua provável estabilidade antes do método de isolamento escolhido, garantindo sua eficiência em termos quantitativos.

As transformações enzimáticas causadas na estrutura química dos fármacos podem acarretar alterações na resposta biológica, uma vez que modificações moleculares, podem alterar o farmacofóro, dificultando sua interação com o receptor srcinal, favorecer novas interações com outras biomacromoleculas correspondendo a novos efeitos biológicos. Se antecipa e introduz, determinadas modificações estruturais de forma a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficácia.

Fase 1 Fase 1

Compreende a conversão do fármaco lipofilico num metabolito mais polar. Compreende a inserção de um átomo de oxigênio, srcinário de uma molécula de O2 em sua estrutura. A maior polaridade desse metabólito de fase 1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela via renal. Eles sofrerão reações enzimaticas subsequentes.

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MODIFICAÇÃO MOLECULAR MODIFICAÇÃO MOLECULAR

É o método mais usado, constitui e um meio natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes. São dois os objetivos deste método:

 Descobrir o grupamento farmacofórico;

 Obter fármacos que apresentam propriedades

mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de

aplicação, administração ou manejo,

estabilidade e custo de produção.

Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas também da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônicas e tamanho moleculares, entre outras.

 Fatores conformacionais:Fatores conformacionais: As interações entre

a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias Inter-atômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor.

 Conformação e atividade biológica:Conformação e atividade biológica: As

variações do arranjo espacial envolvendo a

rotação da ligação covalente sigmasigma,

associadas à energia inferior a 10 kcal/mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estéreo isomeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena, e explica as

diferenças de atividades biológicas,

dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores.

A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: Os receptores muscarínicosreceptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos

receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esses autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sítio receptor correspondente.

Processos especiais Processos especiais

O método da modificação molecular usa varios processos especiais, que são agrupados em duas classes:

1)

1) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2)

2) Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes.

A primeira classe compreende processos como:

 Fechamento ou abertura de anel;

 Formação de homólogos mais baixos ou mais

altos;

Introdução de ligações duplas;

 Introdução, retiradas ou substituição de grupos

volumosos; A segunda classe inclui:

 Substituição isostérica;

 Mudança de posição ou orientação de

determinados grupos;

 Introdução de grupos alquilantes;

 Modificação visando à inibição ou promoção de

estados eletrônicos.

Introdução de grupos metila (-CH Introdução de grupos metila (-CH33))

Introduzindo grupamentos –CH3, temos aumento

da lipofilicidade das substâncias e restrições estéricas. Também, temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica (potência). Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensão, lipofilicidade das substâncias. A introdução desses grupos promove a passagem através da membrana biológica.

Figura 10: ( A ) Di fe nid r am in a; ( B ) an álo g o 0-m et il ; ( b ) im p ed im en to estéric o en tre o s átom os de h idro gênio e os pares iso lado s; ( C ) análog os p-met il; ( c ) n en hu m im p ed im en to es tér ic o en tr e o s áto m o s d e hi d r og ên io e o s p ar es is o la d o s .

A introdução do -CHCH33 em posição

orto-anti-histamínico-difenidramina, pode causar impedimento estérico entre o átomo de 1H metílico e o par

eletrônico do8O da cadeia lateral, restringindo a livre

rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH3 está em posição oposta,

observar-se aumento da potência em relação à difenidramina.

Figura 4: ( A ) Dif en id ra m in a; ( B ) An álo g o o -m et il -d if en id r am in a; ( C ) A n álo g o p-m et il -d if en id r am in a.

(8)

7 7

Os efeitos da introdução de –CH3 no metabolismo

são aumento da taxa de metabolismo por oxidação do -CHCH33para -COOHCOOH.

A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CHCH22CHCH22

-produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva.

Figura 5: ( A ) Cl o r p r om az in a (an ti p s ic ót ic o s ); ( B ) Cl o m ip r am i n a (antidepressivo).

Introdução de ligações duplas Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais:

 Modificam a estereoquimica do fármaco

poderão dar srcem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado.

 Alterando as propriedades físico-químicas, pode

modificar a atividade biológica.

A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um

melhor ajustamento na interação com o

receptor.Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência anti-inflamatória 30 vezes maior que a análoga hidrocortisona (cortisol).

Figura 11: ( A ) Hi d ro c o r ti s on a; ( B ) Pr ed ni s o lo n a.

A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em

ligações de Van Der Waals com uma superfície

plana de um receptor, incapacitando o análogo de e

aproximar inadequadamente da superfície

receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do

crescimento de plantas, enquanto que

correspondente hidrogenado, o ácido β

-fenil-propiônico, é inativo.

Figura 12: ( A ) ) ácido ácido ββ-fenil-propiônico (inativo); ( B ) ác id o Z- cinâ mico (regulado r do crescimen to de plantas).

Fechamento ou abertura de anéis Fechamento ou abertura de anéis São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenimetrazina.

Figura 13: ( A ) Ef re d in a; ( B ) Fe n im et r az in a. ( A ) es tr ad io l; ( B ) Dietilestilbertrol.

Introdução ou remoção de anel Introdução ou remoção de anel A introdução causa mudanças na conformação e aumento do tamanho global do análogo. É difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade.

O aumento do tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo que irá fortalecer a ligação do fármaco ao alvo.

1. Introdução de anéis pequenos:

1. Introdução de anéis pequenos: reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis.

Figura 14: ( A ) Tr an i lc ip r om in a( m ai s es táv el ); ( B ) 1- A m i n o -2- fenil eteno (meno s es tável).

Introduções de anéis aromáticos causam:

 Rigidez na estrutura;

 Aumento do tamanho do análogo;

 Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação

ao sítio alvo;

 Sistema aromático heterocíclico, a introdução

de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade.

2. Sistema de anéis

2. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico.

Figura 15: ( A ) Ben zi lp en ic il i n a ( sensível à sensível à β-lactamase) ; ( B ) Difeni cili na(resis tente à β β-lactamase).

O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro, associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potência do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-butirolactam, em relação ao análogo rolibram.

(9)

Figura 16: ( A ) 3-( 3, 4 d im et o x i- fe n il ) b u t ir o la c ta m ; ( B ) Ro li b ra m .

Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β -receptores que possuem maior superfície com capacidade de formarem muito mais interações de

Van Der Waals do que os α-receptores.

Figura 17: ( A ) ) adrenalina adrenalina (seletiva (seletiva aos aos α α e e β-receptores); ( β B ) pronetalol (se

pronetalol (seletivo aos βletivo aos β-receptores).

Substituição isostérica Substituição isostérica Isósteros:

Isósteros: são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isosteros, são átomos, grupos de átomos, íonsou moléculas cuja camada externa eletrônica são semelhantes.

Ex.: -SH, -NH

Ex.: -SH, -NH22 e e –CHCH33são Isosteros deOH, -S-, -OH, S,

-NH- e

NH- e –CHCH22-- são Isósterosde –O-.O-.

Isósteros clássicos

Isósteros clássicos:Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica na camada externa.

-S-,

-S-,e –CH=CH-

CH=CH-Figura 18: ( A ) A d en in a; ( B ) h ip o x an ti n a; ( C ) 6- m er c ap to u ri n a (antitumoral).

Tabela: gr up os e átom os B ios ósteros cláss ico s.

Isósteros não-clássicos

Isósteros não-clássicos: Os que, substituídos numa determinada molécula, dão srcem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz. Mas, não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos Isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares. Exemplo de pares desses Isósteros: HH e FF, -CO--CO- e –SOSO22--, -SO-SO22NHNH22 e –

PO(OH)NH

PO(OH)NH22

Biosósteros:

Biosósteros: são grupos de átomos ou

substituintes que apresentam propriedades

biológicas similares da substância protótipo. O termobioisóstero é reservado ao grupo químicobioisóstero que substitui outro grupo numa molécula bioativas,

desde que não comprometa a atividade

farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos. Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histamínicos é a seguinte:

Onde –X-X- pode ser qualquer um dos seguintes grupos de Isósteros: O -NH ou –CH2.

Figura 19: Isósteros: ( A ) p r o c aín a; ( B ) Pr o c ai n am id a; ( C ) Carbutamin a; ( D ) To lb u ta m in a; ( E ) Ni c o ti n am i d a; ( F ) Pi r az i n am id a.

Halogênização Halogênização

A introdução de halogênios causa aumento da lipofilia (tendência de acumular-se nos tecidos adiposos). F é mais forte que H, Cl Br e C-I são mais fracos que C-H que é o composto mais

reativo. Cl e C-F3 possuem tamanhos semelhantes,

dependem da posição da substituição. Os halogênios exercem três tipos de efeitos:estéricosestéricos, eletrônicos

eletrônicos e obstrutivosobstrutivos.

Os quais quando inseridos em fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo é

a halogenação na posição para dos anéis

aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação, nessa posição seguida de conjugação com o ácido glicurônico.

Figura 20: ( A ) fe n o b ar b it al ; ( B ) p -c lo r o fe n o b ar b i ta l; ( C ) p - hidroxifenobarbital.

A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipofílico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio.

Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos.

Figura 21: ( A ) (2,6 Di c lo ro -f en i l) -i m id az o li d in -2-i li d en o -am i n a (Clonidina); ( B ) (3, 4-D ic lo r o -f en il ) i m id az o li d in -2- il id en o -am in a.

(10)

9 9

Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor.

Figura 22:( A ) Is o p re n al i n a (ag oni s ta ); ( B ) p ro p an o lo l (A n ta g on is ta ).

Grupos volumosos Grupos volumosos apolaresapolares

Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir grupos substituintes para formação de

análogos de substância protótipos produz

compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas.

Figura 23: ( A ) A g o ni s ta s ; ( B ) A nta g o n i s ta .

Um exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à lactamases. Grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima tornando as penicilinas assim formadas resistentes a elas.

Figura 24: ( A ) Gr u p o v o lu m o so ; ( a ) Me ti c il in a; ( b ) Ox ac i c li n a; ( c ) Cloxacilina; ( d ) Di c lo x ac il in a; ( e ) Na fe li n a. ( B ) p en ic i li n a r es i s te n te s à β β-lactamase.

Homólogos mais baixos e Homólogos mais baixos e altosaltos

São facilmente formadas series

alcânicaspolimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos: A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;

Figura 25: ( A ) Ti o p en ta l; ( B ) B ar b it al ; ( C ) fe n o b ar b it al .

Processos gerais Processos gerais

Há dois processos gerais usados no método da modificação:

Associação molecular Associação molecular

Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação:

 1. Adição molecular 1. Adição molecular : associação de grupamentos

diferentes por forças fracas;

Figura 26: ( A )D if en id r am in a; ( B ) 8- c lo ro t eo fi li n a; ( C ) Di m en id ri nat o . A asso ciação de difen idr amin a e 8-clor oteo filin a geram Dimenidrin ato um anti-histamí nico .

 2.Replicação 2.Replicação molecular molecular : associação de

grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular.

Figura 27: ( A ) A c et il c o li n a; ( B ) Su c c i nil c o li n a. A Su c c in i lc o li n a é um a as so ciação de du as m olécu las de Acet ilco lina .

 3.Hibridação 3.Hibridação molecular : molecular associação de

grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente.

Figura 28: ( A ) ác id o s al ic íli c o ; ( B ) p ar ac et am o l; ( C ) acetam ino ssalo l. O Acet amin oss alol éa as soc iação d o ácid o salic ílico e par acetam ol .

Dissociação molecular Dissociação molecular

Consiste na síntese de análogos, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa

Figura 29: ( A ) Co c aín a; ( B ) B en zo c ai n a; ( C ) Pr o c aín a; ( D ) Tet rac aína ; ( E ) B u te ta m in a.

Fig ur a 30: O p ro ces so de dis ju nção no m éto do da var iação aplicada à molécula d o estradio l resulto u n o trans -dietilbestrol, que apresenta a m esma p otência estrogê nica que o seu p rotótipo estradiol e pode ser adminis trada por via oral.

(11)

LATENCIAÇÃO LATENCIAÇÃO

O termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local

de ação ou próximo dele.Ofárm aco lat ent e é uma

espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo. As formas latentes de fármacos podem ser divididas empró-fármacospró-fármacos e fármacosfármacos alvo

alvo.

1. Pró-fármacos

1. Pró-fármacos: é qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.

Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco:

 Existência de grupos funcionais na molécula

matriz capazes de sofrer derivatização;

 Existência de mecanismos ou sistemas nos

organismos capazes de bioativar o pró-fármaco;

 Facilidade e simplicidade de síntese e

purificação do pró-fármaco;

 Estabilidade química de pró-fármaco;

 Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco

matriz;

 A ligação entre o fármaco matriz e o

transportador deve ser desfeita “in vivo”, por via química ou enzimática.

Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos.

Figu ra 31: Rep resen tação es qu emática do co nc eito de p ró- fárm ac o .

A Levodopa, utilizada para o tratamento da Síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dosneurotransmissores da dopamina. Como a dopamina é muito polar (hidrofílicahidrofílica) precisa atravessar a barreira hemato-encefálica, mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármaco ativo.

Os métodos mais usados de latenciação são esterificação

esterificação e a amidificaçãoamidificação. O processo de latenciação dos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa.

Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre ogrupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador

fármaco e o transportador ).Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.

Figura 32: No caso dos 17- β β-estradi ol, a esteri ficação do gru po fenólicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.Est rut ura q uími ca de 17- β β-estradiol ( A ) e s eu p ró -f árm ac o o ( B ) O- s ac ar in il m et i l- 17 - β β-estradiol.

Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava

presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos LaboratóriosAbbottAbbott, em 1979,

desenvolveram o pró-fármacoγ-glutamildopamina.

Estes se convertem em dopamina, provocandoa dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo.

Macromoléculas

Macromoléculas transportadorastransportadoras É um dos sistemas baseados no princípio da latenciação, para diminuir toxicidade de um fármaco. Os transportadores macromoleculares devem apresentar as seguintes características:

 Ser de preferência, biodegradáveis;

 Não apresentar toxicidade ou antigenicidade

intrínseca;

 Não acumular no organismo;

 Apresentar grupos funcionais para ligação

química;

 Manter a atividade srcinal do fármaco

liberado até que este atinja o local de ação. Macromoléculas naturais

 Proteínas (albumina, globulina);

 Polissacarídeos (dextrano, quitina, quitosano,

inulina);

Macromoléculas sintéticas:

 Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poli

aspártico, ácido poliglutâmico). Macromoléculas mistas:

 Copolímero de anidrido estireno de ácido

maléico (SMA);

 Copolímero de anidrido éter divinilmaléico

(DIVEMA);

Copolímero de N-(2-hidroxipropil)

metacrilamida (HPMA);

 Polietilenoglicol (PEG);  Álcool polivinílico (PVA).

(12)

11 11

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Os fármacos agem num sítio específico:

 Enzima;

 Receptor.

Essas diferenças estruturalmente relacionadas são

referidas como REAREA.Os estudos das REA de um

composto protótipo determinam partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais.Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar:

 Aumento da atividade;

 Atividade diferente;

 Menos efeitos colaterais indesejados;

 Maior facilidade de administração ao paciente.

Parâmetros de Solubilidade Parâmetros de Solubilidade

A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamadoshidrofílicoshidrofílicos, lipofóbicoslipofóbicos ou polarespolares, na ordem decrescente de eficiência, os seguintes:

ROSO

ROSO22ONa,ONa ←RCOONaRCOONa,←RSORSO22NaNa,←ROSOROSO22HH←RSOSO22HH.

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam

lipossolúveis os compostos de que são

constituintes. Como exemplos têm:Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos aril-alquílicos e grupos de hidrocarbonetos policíclicos.

Parâmetros Eletrônicos Empíricos Parâmetros Eletrônicos Empíricos A atividade biológica de determinados ácidos e bases estão diretamente relacionadas com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenóisfenóis e ácidos carboxílicos ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amôniosais de amônio quaternário

quaternário). O aumento da ionização aumenta a hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, consequentemente, dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas.

Parâmetros Estéricos Parâmetros Estéricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz.EfeitoEfeito estérico:

estérico:Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução da acidez ou da basicidade.

Figura 6: ( A ) ác id o b en zo i c o p K a= 5, 05 ; ( B ) ác id o 2,6 -d it -b u ti l benzoic o pKa=6,2 5 .

Efeitos gerais de grupamentos Efeitos gerais de grupamentos

A atividade biológica de um fármaco

estruturalmente específico depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem dois tipos de efeitos: EstéricosEstéricos e Eletrônicos

Eletrônicos, sendo importantes por dois motivos:

 São essenciais para a manifestação de

determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;

 Modificam a intensidade de determinada ação

biológica.

Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH

Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH22))

Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo nas atividades biológicas.Grupos ácidos,

como SOSO33H atribuem a molécula atividadeH

tripanomicida e quimioterápicos. Grupos Hidroxila (OH) Grupos Hidroxila (OH)

Exercem dois efeitos farmacológicos principais: Alteração das propriedades físicas (melhorando amelhorando a

solubilidade do composto

solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor interação fármaco receptor ).

Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem

hidroxilação, podendo gerar produtos:

 Menos ativos que o fármaco matriz ou até

inativos;

 Mais ativos que o fármaco matriz que, em

alguns casos, não tem nenhuma atividade;

 Diferentes na atividade com relação ao fármaco

matriz.

Grupos Tiólico e Dissulfeto Grupos Tiólico e Dissulfeto Têm a capacidade de:

 Interconverter-se em dissulfetos mediante

reações de oxidação-redução (atraídoaoatraídoao receptor por forças eletrostáticas e pontes receptor por forças eletrostáticas e pontes de H

de H);

 Adicionar-se a ligações duplas;

 Formar complexos nãodissociados com metais

pesados;

 Formar complexos de adição com o anel

piridínico de certas enzimas. Grupo Nitro (NO Grupo Nitro (NO22))

Entre os efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-químicos, bioquímicos e farmacológicos.Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode:

a) Formarquelatos;

b) Modificar de uma quelação preexistente; c) Modificar a polarização da molécula.

O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitratos permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não nitratos e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A ação quimioterápica dos compostos nitratos é consequência de sua redução à aminas.

(13)

FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

CLORAFENICOL CLORAFENICOL

Antibiótico é único entre os compostos naturais pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um derivado do ácido dicloro acético. A forma biologicamente ativa é a levorrotatória.

.

Relação de estrutura atividade Relação de estrutura atividade

Sua estrutura fundamental é essencial para atividade. O grupo nitrogrupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade, por outros grupos puxadores de elétrons:

 acetil ( CHCH33COCO – cetofenicol); cetofenicol

 metilsulfonila [CH3SO2 – tianfenicol].

A inativação se dá por acetilação das hidroxilas,portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividadebiológica.A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa.

Figura 33: ( A ) a p r es en ça d a u n id ad e Pr o p an od ia l éc ru ci al a atividade; ( B ) o s g r u p o s OH n ão p o d em s er p ro te g id o s , pr ov avel m ent e estão rel aci on ado s à fo rm ação de p on tes d e hidr ogênio o r eceptor; ( C ) a d ic lo ro ac et am id a éim p or ta n te pa r a a atividade, mas pod e ser subs tituída por outro s gru pos ele tronegativos; ( D ) o gr u p o NO 2pod e ser sub stituído por outro

que entre em resso nância com o anel; ( E ) a es te r eo q u im ic a R, R écru cial p ara ativ idad e.

Produtos de biotransformação do clorafenicol

Figura 34: ( A ) s íti o d e g li c u ro n id ação ; ( B ) s íti o d e r ed u ção . An álog os d o clo ranf enic ol ob tido s po r sub stit uição bi oi so st éri ca .

TETRACICLINA TETRACICLINA

Caracteriza-se pelo esqueleto do

octaidronaftaceno

octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação.A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade A tetraciclina possui cinco centros quirais. As

características importantes para a atividade quimioterápica são:

 O grupo 2-amidagrupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio

pode ser substituído sem a perda da atividade;

A fração 4-metilamino4-metilamino, a remoção deste grupo

resulta em perda substancial da atividade;

A esteroquimica correta da fração

acimamencionada, as 4-epitetrociclinas4-epitetrociclinas são menos ativas que as tetraciclinas naturais;

 A esteroquimica correta dos substituintes no

carbono 5

carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade.

 Sistema conjugado formado pelos átomos de

carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos.

Figura 35:

Figura 35:Esqu ema do sítio de ligação das tetraci clin as ao RNAr e inf orm ações de REA. ( A ) Te tr ac ic li n a; ( B ) Oxitetraciclina; ( C ) Do x ic ic li n a.

Figura 36: ( A ) r eg ião co m li b er d ad ep ar a m o d if i c ação mo le c u la r ; ( B ) Re g ião li m it ad a q u an to as al te r ações es tr u tu r ai s .

(14)

13 13

MACROLÍDEOS MACROLÍDEOS

Contém um anel de lactona com muitos membros ao qual se ligam desoxi-açucares. A citromicina difere da eritromicina apenas pela metilação do grupo hidroxila na aposição 6, enquanto a azitromicina difere pela adição de um átomo de nitrogênio metil substituído de anel lactona. Essas modificações estruturais melhoram a estabilidade em um meio ácido e a penetração tecidual e

ampliamo espectro da atividade. Os

macrolídeostambém sofrem latenciação para diminuir ação dos efeitos adversos.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade São caracterizados por 5 estruturas em comum:

 Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17

carbonos;

 1 grupo cetona;

 1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por

ligações glicosídicas;

 1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao

núcleo;

 1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar.

Figura 37:Eritromicina ( A ) m ac r o la c to n a; ( B ) açúca r ; ( C ) am in oaçúcar .

SULFAS SULFAS

A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909,como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-amino-benzeno-sulfonamida. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroatosintase.

Figura 38: ( A ) Su lf an il am id a; ( B ) PA BA ; ( a ) li g ação de H; ( b ) Va n

Der Waals; ( c ) li g ação iôni c a.

Todos os requisitos estruturais para ação

antibacteriana estão reunidos na própria

sulfanilamida. O grupo SO2NH2 não é essencial,

mas tem a importante característica de o enxofre estar diretamente ligado ao anel benzeno. O grupo para –NH2 é essencial e só pode ser substituído por

radicais capazes de serem convertidosin vivo em grupo amino livre. A substituição dos núcleos

aromáticos heterocíclicos em N1 produz compostos

altamente potentes.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade O grupo -N H 2 desse composto é essencial e só

pode ser substituído por radicais capazes de serem

convertidosin vivo em grupo amino livre.

Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As

sulfonamidas são análogos estruturais e

antagonistas competitivos do ácido para-

aminobenzoico (PABAPABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9.

Figu ra 39: as m olécu las d e sul fon ami das e as de PAB A s ão muito semelhante s. ( A ) PA BA ; ( B ) Su lf o n am id a.

Figura 405: ( A ) s u lf an i la m id a, p r o tó ti p o d a c la s s e d as sulfonamidas; ( B ) s u lf ad ia zi n a; ( C ) s u lf am et o x az o l; ( D ) sulfadimetoxina; ( F ) ft al il s u lf ac et am id a; ( G ) sulfametoxipiridozina.

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PENICILINA PENICILINA

A estrutura básica da penicilina consiste num anel tiazolidina (A) ligado a um anel β-lactâmico, ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina constitui requisito estrutural para a atividade biológica. A transformação metabólica e a ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a atividade antibacteriana e farmacológica de um tipo de partícula de penicilina.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade

As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos

β-lactâmicosclássicos,caracterizado por três

aspectos estruturais em comum:

 Estruturaβ-lactâmicos;  Carboxila livre;  Grupo amino.   Figura 416:( A ) ) ββ-lactama; ( B ) Ti az o li d i n a; ( C ) n úcl eo d a penicilina; ( D ) d et er m in a p ro p r ie d ad e fa r m ac o ló g ic a; ( E ) essencial para atividade antibiótica ..

Todas as penicilinas possuem mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais.Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes.

Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel β-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e

eletrofílicos. São inativadas por hidrolise,

especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase eβ-lactamase.

Presença

Presença de de -lactamase-lactamase

Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina.

Figura 42: ( A ) β ) β-lactamase.

CEFALOSPORINA CEFALOSPORINA

Contém uma cadeia lateral derivada do ácido D-α -aminoadípico que é condensado com um sistema de anel diidrotiazuna β-lactâmico. Os compostos que contém ácido 7-aminocefalor porinâmicos são relativamente estáveis em ácido diluído e altamente persistente à penicilinase, independentemente da natureza de suas cadeias laterais e de sua afinidade com a mesma enzima.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade Cefalosporina clássica

Cefalosporina clássica:

 Anel β-lactâmicos fundido a um anel

di-hidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas.

 Grupo carboxílico na posição 4.

 Ramificação em C-3C-3, relacionada com as

propriedades farmacocinéticas (R´R´).

 Ramificação em C-7C-7, relacionada com espectro

antibacteriano (R´´R´´).

 CH3- em C7, aumenta a resistência à β

-lactamase.

 Cadeia lateral amídica adequadamente

substituída.

 Dois centrosquirais (quatro formas opticamente

ativas): somente os estereoisômeros6R6R:7R7R

apresenta ativação biológica.

 Possibilidade de ressonância da enamina no

anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada

de elétrons ou grupos abandonados,

aumentando a potência e a reatividade.

Menos potente que a penicilina. A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição.Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que paraas penicilinas

 O sistema biciclico é importante

 O grupo carboxilato na posição 4 é importante

É possível fazer modificações:

 Na cadeia, lateral 7-acilamino  Na cadeia lateral 3-acetoximetilo

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15 15

O reconhecimento molécular dos fármacos β

-lactamicos pelo sitio catalitico da enzima é função do peptideoglicano. Entretando, a ligação peptidica inclusa no anel β-lactâmico se caracteriza como centro altamente eletrofilico, dessa forma o ataque nucleofilico da hidroxila do resíduo serina da triade catalitica da enzima ao centro eletrofilico, promove a abertura do anel de quatro membros e a formação de uma ligação covalente, responsável pela inibição irreversível da enzima.

Fig ur a 43: mec ani sm o de in ib ição ir rev ers ível d a carb ox ipep tidas e bact erian a pela benzilp enic ilin a, via form ação de lig ação co vale nt e.

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HIPNÓTICOS E SEDATIVOS HIPNÓTICOS E SEDATIVOS

BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS

Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos,

entre eles temos: alprazolam, cetazolam,

ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico.

Sãomoduladoresalostéricosdoreceptor,sóproduzem

efeito

seoGABAtiversidoliberadodoneurôniopré-sinápticoeseencontrarnoreceptor.

Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc.

Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade

O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5arilas.

Figura 44: ( A ) an el ar om áti c o o u h et er o ar o m áti c o e s s en c ia l p ar a atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substitu intes em 6, 8 e 9 dimin ui a atividade; ( B ) In te r ação c o m resíduo s de n o recep tortriazol e im idazol-benzoadiasepia aum enta a afinidade; ( B3 ) 3- OH -ex c re ção fa c il it ad a: ( C ) Gr u p o ac es s ór io relação c om plan aridad e do an el A, 5-feni l-1,4- benzo diazepi n-2- ona.

Figura 45: ( A ) an el be n zêni c o ; ( B ) an el di az ep íni c o ; ( C ) s ub s ti tu in te 5-arila.

Figura 46: ( A ) L o r az ep an ; ( B ) Es ta o la n ; ( C ) Fl u ra ze p an .

.

Figura 47: ( A ) Cef al o za n ; ( B ) Ox az o la m ; ( C ) Clo b az am , a v ar ia ção da p osi ção d os átom os de n itro gênio (1,4) só co ndu ziu a d erivad os ativos n o caso d as 1,5 -benzodiazepinas . ( A B ) o s d er iv ad o s d o tip o hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e ox azo lam ) são p ró-fárm aco s qu e se tran sf or m am ap ós ativ ação em benzodiazepino s clássico s ..

BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade

A natureza do substituinte em CC55 influencia o tempo

de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou

muito curto são obtidos comsubstituintes

insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longa.

Figura 48: ( A ) o au m en to d o n úme ro d e c ar b o n o au m en ta a lip of ili ci dad e: ram ifi cação, ins atu ração, su bs titu ição de arom ático s e cic los po r alifático s, aum enta a ativi dad e e en cu rt a a ação . Hal og êni o em R 1 e R 2 = alquila aumenta a

po tênc ia. ( B ) al q u il as em R 3 enc urt am ação, alq uilas no s d ois

ni tr og êni os , in ati va a m ol écu la (n ão-áci do ). ( C ) en xo fr e (S) en cu rt a a ção .

 Ação longa- grupo fenilainsaturado em 5;

 Ação curta- cadeia longa em 5;

 Ação intermediária- cadeias menores e menor

ramificadas em 5;

 Ação-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5.

Figura 49: ( A ) Am o rb ar b it al ; ( B ) bu ta b ar b it al ; ( C ) pe n to b ar b i ta l; ( D ) fe n i lb ar b it al ; ( E ) s ec o b ar b it al .

(18)

17 17

ANTIDEPRESSIVOS ANTIDEPRESSIVOS

O mecanismo de ação dos antidepressivos

baseia-se no aumento da disponibilidade dos

neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação.

Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso há mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzimamonoaminoxidasemonoaminoxidase (MAOMAO) ou pelobloqueio da recaptação de bloqueio da recaptação de noradrenalinanoradrenalina ou serotoninaserotonina.

INIBIDORES MAO INIBIDORES MAO

A MAO é uma enzima portadora de flavina,localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos.

Estasenzimasoxidativas inativa as aminas

biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B.

Figura 50:( A ) Iso c ar b o x az id a; ( B ) fen el zi n a; ( C ) ir p o n ia zi d a; (D )

m oc lob em id a ini bi do r rev ers ível M AO-A 3ªger ação ..

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA A luoxetinaluoxetina é um antidepressivo seletivo para

inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, pelo aumento da liberação de 5-HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.

TRICÍCLICOS TRICÍCLICOS

São relativamente não seletivo em suas ações,

sendo caracterizado como inibidores da

recaptaçãode NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de

recaptaçãoneuronal.Estãoassociados às suas

similaridades conformacionais com a NE. Relação estrutura atividade Relação estrutura atividade Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária.

Figura 51: ( A ) am i tr i p ti li n a; ( B ) im ip r am in a; ( C ) c lo m ip ra m i n a; ( D ) d o x ep in a; ( E ) tr im ip ra m i n a.

Figura 52: ( A ) n o rt r ip ti li n a; ( B ) d es ip r om in a; ( C ) p r o tr ip ti li n a. Os tric íclic os mais seletiv os para inib ição d e recap tur a de NOR apresenta anel tric íclico, cadeia c om 3 carbon os e amina sec un dária .

Imagem

Referências

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