UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
INSTITUTO DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA
LABORATÓRIO DE SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS ORGÂNICAS
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
SÍNTESE TOTAL DA (-)-AZA-ISOALTOLACTONA
Marcelo Rodrigues dos Santos
Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
Agosto de 2008
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP
Santos, Marcelo Rodrigues dos.
Sa59s Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona / Marcelo Marcelo Rodrigues dos Santos. -- Campinas, SP: [s.n], 2008.
Orientador: Carlos Roque Duarte Correia.
Dissertação - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Aza-isoaltolactona. 2. Estiril lactonas. 3. Reação de Heck. 4. Sais de diazônio. I. Correia, Carlos Roque Duarte. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone
Palavras-chaves em inglês: Aza-isoaltholactone, Styryllactones, Heck reaction,
Dizonium salts
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica
Banca examinadora: Carlos Roque Duarte Correia (orientador), Luiz Carlos Dias
(IQ-UNICAMP), Paulo Roberto Ribeiro Costa (NPPN-UFRJ)
Ando devagar porque já tive pressa,
levo esse sorriso porque já chorei demais.
Hoje me sinto mais forte, mais feliz quem sabe,
só levo a certeza de que muito pouco eu sei,
ou nada sei.
Conhecer as manhas e as manhãs,
o sabor das massas e das maçãs.
É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir,
é preciso a chuva para florir.
Penso que cumprir a vida seja simplesmente,
compreender a marcha e ir tocando em frente,
como um velho boiadeiro levando a boiada,
eu vou tocando os dias pela longa estrada.
eu vou, estrada eu sou.
Conhecer as manhas e as manhãs,
o sabor das massas e das maçãs.
É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir,
é preciso a chuva para florir.
Todo mundo ama um dia, todo mundo chora,
um dia a gente chega, e no outro vai embora.
Cada um de nós compõe a sua história,
cada ser em si carrega o dom de ser capaz,
e ser feliz
Conhecer as manhas e as manhãs,
o sabor das massas e das maçãs.
É preciso amor pra poder pulsar,
é preciso paz pra poder sorrir,
é preciso a chuva para florir.
Ando devagar porque já tive pressa,
levo esse sorriso porque já chorei demais.
Cada um de nós compõe a sua história,
cada ser em si carrega o dom de ser capaz,
e ser feliz.
Dedico esta obra aos meus pais,
Maria e Hilário,
e a duas pessoas muito queridas,
Angélica e Marla.
Com muito Amor!
Agradeço a Deus pela maior das obras, a vida.
Agradeço a minha mãe Maria e ao meu pai Hilário, por me amarem e por todo o esforço
que fizeram por mim durante a minha caminhada... as palavras de gratidão que existem não são
capazes de expressar o que o meu coração sente, então simplesmente vou dizer: amo vocês.
Aos meus irmãos: Ceição, Toim, Celso e André, por fazerem valer o sentido da palavra
irmão e por juntos sermos um só. Agradeço a minha sobrinha Emanuelle, por alegrar a minha
vida.
Ao professor Carlos Roque, por ter me acolhido em seu grupo e ter despertado em mim o
amor pela pesquisa, mas acima de tudo eu o agradeço pelo seu exemplo como pessoa.
A Universidade Estadual de Campinas e ao Instituto de Química pela estrutura
oferecida.
A Angélica pela parceria, pois com toda a certeza se não fosse por ela essa obra não teria
sido completada. Agradeço em especial a Marla, pela amizade e parceria, um anjo que tem um
pedaço do meu coração. Ao Pablo, pela amizade e pelas ótimas conversas sobre qualquer tipo de
assunto, que com o seu modo de agir, contribui para um mundo melhor. A Vanda, pela amizade e
companheirismo, e por ser uma pessoa que ajuda a tornar a minha vida mais completa.
Ao professor Luiz Carlos Dias, por ter sido sempre muito solicito, por ter sido um
excelente professor em disciplina, por fazer parte da minha banca e contribuir bastante com as
discussões, por fazer as pessoas crescerem com seu jeito desafiador e também, é claro, eu o
agradeço pelas Bohemias divididas rs!
Ao professor Paulo Costa, por ter aceitado o convite para fazer parte da minha banca. Ao
professor Herrera, pelas discussões no exame de qualificação e por ser suplente na banca de
defesa, agradeço aos professores Fabio Gozzo e Tonhão, por aceitarem o convite para suplentes.
Agradeço pelo maravilhoso convívio a toda família LASSO: Roque, Angélica, Karen,
Nilton, Paty Prediger, Paty Rezende, Marla, Júlio, Pablo, Gago, Fernanda Siqueira, Fernanda
Bombonato, Ricardo, Ângelo, Laurinha, Rafael, Flávio, Gustavo, Edson, Chiquito, Luis, Ryan e
Damien.
Ao Edson pela amizade e eficiência no laboratório. Agradeço ao professor Fernando
Coelho e a querida professora Wanda por todo carinho recebido. Aos novos professores do IQ,
Luciana e Paulo.
Aos amigos do Bloco: Gigi, Bruno, Rodrigo, Kristerson, Fusca, Jorge, Paula, Marília,
Leandra, Mariana, Mayra, Manoel, Ilton, Cilene, Roberta, Léo, Valquírio, Alexandre, Carla,
Tati, Fernanda, Sávio, Dimas, Anderson, Marco, Airton, Carol, Valéria, Leila, Odair, Juliana,
Robson, Gliseida.
Ao Alessandro pela convivência e a todos os amigos que por ventura não citei.
A todos os funcionários do IQ.
A Bel sempre muito prestativa e eficiente.
Ao Pessoal do ressonância: Soninha, Thiago e Paula.
E a CAPES pela bolsa concedida.
FORMAÇÃO ACADÊMICA
- Graduação em Química/Bacharelado, 2002 – 2005.
Instituição: Universidade de Brasília, UnB – Brasília
- Mestrando em Química Orgânica, 2006 – 2008.
Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Campinas – SP Título: Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia.
Bolsista: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior.
PRODUÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA
- Trabalhos apresentados em eventos:
1. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D.
Towards the Synthesis of aza-styryllactones. 12th Brazilian Meeting on Organic Syntheis, 2007, Itapema/SC.
2. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Síntese total da
(-)-aza-isoaltolactona. 31a Reunião anual da sociedade Brasileira de Química,
Produtos naturais são uma rica fonte de compostos de valor medicinal, e também têm inspirado a confecção de agentes não-naturais de grande importância farmacêutica. A relação da estrutura com a atividade biológica do produto natural pode servir como inspiração para o cientista. Nesse sentido, a (-)-isoaltolactona serviu de modelo para a síntese da (-)-(-)-isoaltolactona, seu aza-análogo. Em nossa estratégia sintética, a reação de arilação de Heck é a etapa chave, na qual ocorre o acoplamento do tetrafluoroborato de benzenodiazônio com um enecarbamato endocíclico rico eletronicamente.
O enecarbamato endocíclico foi eficientemente obtido a partir do ácido L-piroglutâmico em quatro etapas, com rendimento de 58%. A arilação de Heck mostrou ser dependente das características eletrônicas da olefina bem como do sal de arildiazônio. Essa dependência é refletida também na seletividade observada. Neste trabalho, a primeira síntese total da (-)-aza-isoaltolactona foi realizada em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir do ácido L-piroglutâmico.
Natural products are a rich source of medicinal compounds, and have also inspired the design of non-natural product of relevant pharmaceutical importance. The structure-activity relationship in natural product are an interesting area for research. In this work, we describe the synthesis of (-)-aza-isoaltholactone, an analogous of the (-)-isoaltolactone. The synthetical strategy, uses a Heck arylation reaction was the key step, involving the coupling the benzenediazonium tetrafluorborate salt with an electron rich endocyclic enecarbamate.
The endocyclic enecarbamate was eficiently obtained fron L-pyroglutamic acid in four steps, with 58% overall yield. The Heck reaction showed dependence on the olefin electronic characteristics as well as on the arenediazonium salt. This dependence is also reflected on the observed selectivity. In this work, the first total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone was accomplished in 13 steps with 7% overall yield from L-pyroglutamic acid.
Boc t-butóxicarbonil
(Boc)2º di-terc-butil dicarbonato
C Concentração
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
COSY “correlation spectroscopy”
Dba Dibenzilidenoacetona
DEPT “Distortionless Enhancement by Polarization Transfer”
DHF 2,3-diidrofurano
DIBAL-H Hidreto de di-iso-butilalumínio
DMAP N,N-dimetilaminopiridina
DIPEA di-iso-propiletilamina
Ds diastereosseletividade
EM Espectrometria de massas
EMAR Espectrometria de massas de alta resolução
ESI “Electron Spray Ionization”
HSQC “Heteronuclear Single Quantum Coherence”
HMBC “Heteronuclear Multiple Bond Correlation”
HWE Horner-Wadsworth-Emmons Hz Hertz IV Infravermelho J Constante de acoplamento L Ligante neutro Lit. Literatura MW Microondas
NMO N-Óxido de N-metilmorfolina
nOe “nuclear Overhauser effect”
NOESY “Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy”
Rf Fator de retenção
RMN Ressonância magnética nuclear
t.a. Temperatura ambiente
TBAF Fluoreto de n-tetrabutilamônio
TBSCl Cloreto de t-butildimetilsilila
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TFAA Anidrido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Tetrametilsilano
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1.1
Estrutura básica das estirillactonas... 4Figura 1.2
Sistemas bicíclicos da família das estirillactonas... 4Figura 1.3
(+)-isoaltolactona e (+)-altolactona... 6Figura 1.4
Substâncias importantes sintetizadas por Correia... 15Figura 3.1
Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58... 30Figura 3.2
Infravermelhos dos compostos 72 e 74... 39Figura 3.3
Cromatograma da mistura diastereoisomérica... 40Figura 3.4
nOe’s selecionados... 42Figura 3.5
Diferentes substituintes em C5... 42Figura 3.6
Racionalização para a diidroxilação... 48Figura 3.7
Acetonídeo em 3D... 49Figura 3.8
Acetonídeo de 6 membros (hipotético)... 50Figura 3.9
Expansão do RMN 1H do composto éster α,β-insaturado... 53Figura 3.10
Expansão do RMN 1H da (-)-aza-isoaltolactona... 57Figura 3.11
Pirrolam A e estrutura análoga... 58Figura 3.12
(-)-aza-isoaltolactona em 3D... 60Tabela 1.1
Reação de enecarbamatos endocíclicos ep-metóxifenildiazônio... 19
Tabela 3.1
Variações realizadas na condição de arilação... 36Tabela 3.2
Reação de arilação de Heck com diferentes sais dediazônio... 37
Tabela 3.3
Variação da seletividade... 46Tabela 3.4
Dados de ressonância magnética nuclear em CD3CN daEsquema 1.1
Rota biogenética para as estirillactonas proposta pro shing... 5Esquema 1.2
Síntese da (-)-aza-isoaltolactona 18... 7Esquema 1.3
Reação de arilação Heck tradicional... 8Esquema 1.4
Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio... 9Esquema 1.5
Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional... 9Esquema 1.6
Possibilidades de inserção na ligação dupla... 11Esquema 1.7
Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro... 11Esquema 1.8
Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico... 12Esquema 1.9
Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos... 13Esquema 1.10
Síntese da prosulforana... 14Esquema 1.11
Formação do intermediário de paládio chave... 17Esquema 1.12
Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em acetonitrila descrito por Correia... 18Esquema 1.13
Síntese da (-)-Codopsinina... 19Esquema 1.14
Síntese do C-azanucleosídeo de Schramm... 20Esquema 2
Análise retrossintética da (-)-aza-isoaltolactona via reação de Heck... 23Esquema 3.1
Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona... 27Esquema 3.2
Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio... 28Esquema 3.3
Obtenção da lactama 58... 29Esquema 3.4
Obtenção do enecarbamato 52... 31Esquema 3.5
Métodos para a preparação de enecarbamatos desenvolvido por Correia... 31Esquema 3.6
Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol... 32Esquema 3.7
Síntese “one-pot” do enecarbamato... 33Esquema 3.10
Metodologia mais eficiente para a preparação dobenzeno-diazônio... 34
Esquema 3.11
Tentativa de acoplamento... 35Esquema 3.12
Tentativa de preparação do aduto 63... 36Esquema 3.13
Síntese do enecarbamato 34... 38Esquema 3.14
Reação de arilação de Heck com o benzenodiazônio... 39Esquema 3.15
Redução e separação dos adutos de Heck... 41Esquema 3.16
Formação do aduto de Heck com o p-metóxifenildiazônio... 43Esquema 3.17
Reação de arilação da olefina 76... 43Esquema 3.18
Efeito eletrônico do substituinte em C5... 44Esquema 3.19
Ciclo catalítico da arilação de Heck com sais de diazônio... 45Esquema 3.20
Preparação do acetonídeo... 48Esquema 3.21
Oxidação com TPAP... 51Esquema 3.22
Olefinação de Horner-wadsworth-Emmons... 52Esquema 3.23
Formação das olefinas Z/E e seus intermediários... 53Esquema 3.24
Tentativa de ciclização com ácido trifluoroacético... 55Esquema 3.25
Ciclização para formar a (-)-isoaltolactona... 55Esquema 3.26
Reações de desproteção e ciclização... 55Esquema 3.27
Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona... 56Esquema 3.28
Ciclização... 59Esquema 4.1
Rota sintética para a (-)-aza-isoaltolactona... 631. Introdução...
11.1 Estirillactonas...
31.2 Reação de Heck...
81.2.1 Reação tradicional... 8
1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck... 11
1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio... 13
1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos... 19
2. Objetivos...
213. Resultados e discussão...
253.1 Retrossíntese...
273.2 Preparação do enecarbamato 52...
283.3 Arilação de Heck...
343.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck...
423.4.1 Reatividade do sistema... 42
3.4.2 Seletividade da reação... 46
3.5 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona...
484. Conclusão...
615. Experimental...
675.1 Reagentes e solventes...
695.2 Métodos cromatográficos...
695.3 Métodos espectrométricos...
705.4 Reagentes preparados...
705.5 Procedimentos...
736. Espectros...
851. Introdução
1.1 Estirillactonas
O potencial quimioterápico de árvores asiáticas do gênero Goniothalamus foi reconhecido há muitos anos, sendo que algumas destas espécies são tradicionalmente utilizadas como remédios populares. Seu uso é bem conhecido na Malásia, onde os extratos das sementes de Goniothalamus amuyon são usados para o tratamento de edemas e reumatismos. Já as folhas queimadas da Goniothalamus sesquipedalis são usadas como repelente de insetos pelos nativos dessa região.1 O gênero Goniothalamus compreende 115 espécies que se distribuem entre áreas tropicais e sub-tropicais. O uso de diversas espécies deste gênero como fitoterápico ocorre devido à presença de acetogeninas, alcalóides, flavonóides, além de estirillactonas. 2
As estirillactonas e seus derivados foram isoladas em quase todas as espécies de Goniothalamus estudadas e são um grupo diverso de metabólitos secundários. Vários desses compostos possuem atividades biológicas interessantes, tais como: antitumoral, antiinflamatória e antibiótica, ação imunossupressora e antifertilidade.3
As estirillactonas possuem um esqueleto básico de 13 átomos de carbono e um fragmento estiril ou pseudo-estiril ligado a lactona, como visto nos compostos 1 e 2 (Figura 1.1).
1
Shing, T. K. M.; Tsui, H. –C.; Zhou, Z. –H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. 2
a) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1655. b) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1034. c) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; McLaughlin, J. L. Tetrahedron 1991, 47, 9751.
3
a) de Fatima, A.; Modolo, L. V.; Conegero, L. S.; Pilli, R. A.; Ferreira, C. V.; Khon, L. K.; de Carvalho, J. E. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 3371. b) Mereyala, H. B.; Joe, M. Curr. Med. Chem.
O O O O OH OH OH goniotriol goniotalamina 1 2 estiril pseudo-estiril
Figura 1.1 Estrutura básica das estirillactonas.
Existem mais de 30 diferentes estirillactonas, com uma série de estruturas básicas que variam desde piranonas 1 e 2 (Figura 1.1) e furanonas simples 3, até sistemas bicíclicos mais complexos, do tipo pirano-piranona 4, furano-piranona 5, e furano-furanona 6 (Figura 1.2).4 O O O HO HO O O O HO HO O O OH O O O OH OH goniopirona goniofurano (+)-isoaltolactona goniobutenolideo A 4 6 5 3 H H
Figura 1.2 Sistemas da família das estirillactonas.
4
Foi proposto por shing1 e colaboradores que a bossíntese das estirillactonas ocorre via rota do ácido chiquímico. Há a formação do ácido cinâmico 7 a partir da fenilalanina, seguida pela incorporação de duas unidades acetato-malonato ativadas, gerando a goniotalamina 1. A goniotalamina é oxidada a oxigoniotalamina 8 que sofre outras oxidações e rearranjos levando a formação de diversas estirillactonas (Esquema 1.1).5
O OH + 2CH3CO2H Ph O O goniotalamina oxidação Ph O O O oxigoniotalamina 8 ESTIRILLACTONAS oxidações/rearranjos 7 1 Esquema 1.1 Rota biogenética para as estirillactonas proposta por Shing.
Apesar de estudos terem sido realizados a fim de elucidar os mecanismos de ação destes metabólitos, até o momento, pouco se conhece sobre o modo de ação desses compostos em nível celular. Porém, tem sido sugerido que a lactona α,β-insaturada nessas moléculas atuaria como aceptor de Michael para resíduos nucleofílicos de aminoácidos (cisteína, lisina, serina ou treonina), podendo se ligar covalentemente aos substratos biológicos.3
A isoaltolactona 5 e a altolactona 9 apresentam uma unidade furano-piranona α,β-insaturada, com o anel tetraidrofurano tetrassubstituído com 4 centros estereogênicos consecutivos (Figura 1.3). A unidade estrutural comum, diferindo na configuração dos centros em C-2 e C-3, tem impulsionado o
5
desenvolvimento de rotas estereosseletivas flexíveis que permitem a obtenção de ambos os diastereoisômeros.6
Figura 1.3
Em função dessas atividades biológicas interessantes e da diversidade estrutural desafiadora, muitos esforços têm sido centrados na síntese de estirillactonas.7 A (-)-isoaltolactona 18 (enantiômero não-natural) foi sintetizada por Correia8 e colaboradores, a partir do ácido L-glutâmico 10, utilizando como etapa-chave a reação de arilação de Heck em enol éteres endocíclicos (Esquema 1.2). Inicialmente, o ácido L-glutâmico foi tratado com nitrito de sódio, em meio ácido levando a lactonização com retenção total de configuração do centro estereogênico. Em seguida, a função ácido carboxílico do composto 11 foi reduzida com BH3.SMe2 de forma seletiva e a hidroxila formada foi protegida com
TBS. Após reações de redução e eliminação seqüenciais obtiveram a olefina 13, que foi utilizada na reação de arilação de Heck com o sal de benzenodiazônio. A obtenção do aduto ocorreu em excelente rendimento e seletividade (95:05) ao ser empregado paládio Pd2(dba)3dba como catalisador na presença de NaOAc e
acetonitrila.
6
a) Yadav, J. S.; Raju, A. K.; Rao, P. P.; Rajaiah, G. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3283; b) Yadav, J. S.; Rajaiah, G.; Raju, A. K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5831.
7
a) Su, Y. -L.; Yang, C. -S.; Teng, S. -J.; Zhao, G.; Ding, Y. Tetrahedron 2001, 57, 2147. b) Mukai, C.; Hirai, S.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 6619. c) Peris, E.; Cave, A.; Estornell, E.; Zafra-Polo, M. C.; Figadère, B.; Cortes, D.; Bermejo, A. Tetrahedron 2002, 58, 1335. d) Shing, T. K. M.; Tsui, H. -C.; Zhou, Z. -H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. e) Pirrung, M. C.; Lee, Y. R.; Morehead, A. T. Jr.; McPhail, A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 89. f) Surivet, J. -P.; Vatèle, J. -M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 819. g) Yoda, H.; Nakaseko, Y.; Takabe, K. Synlett 2002, 1532. h) Tsubuki, M.; Kanai, K.; Nagase, H.; Honda, T. Tetrahedron 1999, 55, 2493. i) Zhao, G.; Wu, X. Y.; Zhang, Y. Z. Mini. Rev. Org. Chem. 2005, 2, 333. j) Mondon, M.; Gesson, J. –P. Curr. Org. Synthesis 2006, 3, 41.
O O O OH OH O NH2 HO O NaNO2 HCl, H2O (85 %) THF, 88 % a) BH3.SMe2 O O OTBS O OTBS b) TBSCl, imidazol CH2Cl2,(98 %) 1. DIBAL-H, CH2Cl2 2. MsCl, Et3N, CH2Cl2 (75 %) O OTBS Ph PhN2BF4, NaOAc Pd2(dba)3.dba MeCN, 90% a) TBAF, THF, 95 % O Ph O O O Ph OH HO OH OH b) K2OsO4,NMO H2O,acetona, t-BuOH 90% (ds = 81:19) 2,2-DMP, p-TSA CH2Cl2,54 % O Ph O O CO2Et a) Swern b) HWE 64 % O O O Ph HO H2O (80 %) CF3COOH 95:05 (-)-isoaltolactona 10 11 12 15 14 13 16 17 18 Esquema 1.2 Síntese da (-)-isoaltolactona 18.
O grupo protetor de silício do composto 14 foi removido para permitir que a hidroxila livre auxiliasse no direcionamento da diidroxilação. Os álcoois secundários de 15 foram protegidos na forma do acetonídeo. Em seguida, o álcool primário foi oxidado ao aldeído por reação em condições do tipo Swern e submetido a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons. A última etapa consistiu na remoção do grupo acetonídeo do composto 17 e concomitante lactonização pelo uso do ácido trifluoracético em água. A (-)-isoaltolactona foi obtida em 12 etapas em rendimento global de 12 % a partir do ácido L-glutâmico.
1.2 Reação de Heck
1.2.1 Reação tradicional
A reação de Heck é um dos métodos de formação de ligação carbono-carbono catalisados por paládio mais utilizados em síntese orgânica.9 Segundo vários autores, a reação de arilação ou vinilação de uma olefina, catalisada por paládio, foi descoberta independentemente por Mizoroki e Heck no início da década de 70.10 Hoje em dia esta reação é amplamente conhecida como “reação de Heck”, em virtude das contribuições mecanísticas e do desenvolvimento sintético feito por Richard F. Heck.11
A reação de Heck tradicional realiza o acoplamento entre haletos ou triflatos de arila ou vinila com olefinas, na presença de base e mediada por uma espécie catalítica de paládio (0) (Esquema 1.3). Uma das grandes virtudes do método é a criação de uma ligação carbono-carbono entre dois carbonos sp2, sem que necessariamente a olefina esteja “ativada” (posição α,β-carbonílica).
R R1 X Base Pd(0) catalítico R1 R R=alquil, aril; R1=aril, vinil; X= Cl, Br, I, Otf. A B C
Esquema 1.3 Reação de arilação de Heck tradicional.
Inicialmente a reação empregava reagentes de mercúrio e quantidades estequiométricas de paládio (Esquema 1.4). Entretanto, com o uso de haletos e
9
a) Yin, L.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133. b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644. c) Dounay, A. B.; Overman, L. E., Chem. Rev. 2003, 103, 2945. d) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. C.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. e) Negishi, E., Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. Hoboken, New York, 2002. f) Miyaura, N., Cross-Coupling Reaction. A Practical Guide. Berlin, 2002.
10
a) Mizoroki, T.; Mori, K; Osaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. b) Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.
11
Apesar dessa aparente disputa pelo descobrimento da reação de Heck, há uma convincente publicação de sete artigos consecutivos por R. F. Heck em 1968, relatando essa reação (J. Am.
triflatos de arila essa reação passou a ser ambientalmente aceitável e o emprego de fosfinas permitiu o uso da reação de Heck na versão catalítica.12
R HgCl Pd(0) (estequiométrico) R 19 R=alquil, aril. A B
Esquema 1.4 Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio.
O mecanismo da reação tradicional tem sido apresentado de maneira simplificada como um ciclo catalítico composto por quatro etapas principais: adição oxidativa, inserção migratória, β-eliminação e eliminação redutiva (Esquema 1.5). Pd(0)L2 RX Base.HX Base adição ox idativ a β β β
β-eliminação inserção migratór ia
eliminação r edutiv a Pd L L R X R R' Pd L L X R' R Pd L L H X Pd(II) R' A B C D E F G
Esquema 1.5 Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional.
12
a) Whitcombe, N. J.; Hii, M.; Gibson, S. E. Tetrahedron 2001, 57, 7449. b) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. c) Shibasaki, M.; Vogl, E. M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1. d) Crisp, G. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. e) Shibasaki, M.; Boden, D. J.; Kojima,
• Adição oxidativa: é a etapa em que o paládio (0) se insere na ligação R-X, e o número de oxidação passa a ser +2. Ocorre a quebra de uma ligação σR-X e a formação de duas novas ligações σ com o paládio (R-Pd-X). Na
reação de Heck tradicional esta etapa é vista como a etapa lenta da reação, ou seja, a que determina a sua velocidade.
• Inserção migratória: é a etapa em que ocorre a coordenação e inserção da olefina ao intermediário de paládio, ocorrendo a migração do grupo R para o carbono adjacente ao carbono onde o paládio se liga, esse processo ocorre de forma concertada. Cabe salientar, que quando se utiliza sais de diazônio como eletrófilos na reação de Heck, acredita-se que esta seja a etapa lenta da reação.
• β-eliminação ou eliminação syn: é a etapa em que ocorre a formação do aduto de Heck através de uma reação de eliminação. Nesta etapa o hidreto de paládio (ou hidropaládio) é gerado com a reação ocorrendo de maneira concertada. Para que esta eliminação ocorra gerando o hidreto de paládio, é necessário um hidrogênio syn em relação ao átomo de paládio.
• Eliminação redutiva: é a etapa em que uma base ou o próprio solvente abstrai o próton do hidreto de paládio, conseqüentemente, há redução da espécie de Pd(+2) a Pd(0), completando o ciclo catalítico.
Embora este mecanismo seja bastante aceito, ainda se faz necessário compreender melhor alguns aspectos, como a natureza da espécie catalítica, os intermediários envolvidos no ciclo catalítico e a influência dos ligantes no processo.
1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck R1 R2 X Pd(0) Pd X L L R1 R2 H Pd X L L H R2 R1H R1 R2 R1 R2 A B C D E F
Esquema 1.6 Possibilidades de inserção na ligação dupla.
Teoricamente, existem duas possibilidades de inserção na ligação dupla, sendo que a regiosseletividade depende fundamentalmente das condições de reação, isto é, se a reação está ocorrendo via um mecanismo iônico ou neutro.
Em condições neutras há normalmente o envolvimento de cloretos, iodetos ou brometos de vinila ou arila; ligantes monodentados e a ausência de sais complexantes no meio reacional. Em contrapartida, no mecanismo neutro forma-se principalmente o produto de adição de alquenila ou arila no carbono menos substituído da olefina (o carbono mais acessível). Um exemplo da reação de Heck em condições neutras é acoplamento do brometo 20 com a olefina 21, utilizando-se como catalisador Pd(OAc)2 na presença de trietilamina como base, fornecendo
o aduto 22 como produto primário da reação (Esquema 1.7). 13
Br O Me Me OH O Me Me OH Pd(OAc)2 Et3N 60oC 150oC
produto primário da reação
20 21 22
Esquema 1.7 Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro.
13
Já quando trifluorometanossulfonatos são utilizados como agente arilante na reação de Heck, acredita-se que o mecanismo seja iônico, envolvendo espécies carregadas de paládio. Ligantes bidentados e a presença de sais complexantes, tais como Ag2CO3 ou Tl(OAc)2, favorecem o mecanismo iônico. O
mecanismo iônico leva principalmente ao produto de adição da alquenila ou arila no carbono mais eletrofílico, ou seja, de forma simplificada, onde um δ+ poderia ser melhor acomodado. Um exemplo da reação de Heck em condições iônicas é mostrado no acoplamento do triflato 23 com a olefina rica eletronicamente 24, utilizando-se Pd(OAc)2 (Esquema 1.8) 14
OTf OEt OEt Pd(OAc)2 60oC 82% 23 24 25
Esquema 1.8 Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico.
A reação de Heck é amplamente utilizada na arilação de sistemas heterocíclicos. Nestes sistemas existe a possibilidade de ocorrer migração da ligação dupla no aduto de Heck.
A migração da dupla em um sistema heterocíclico é apresentada para o diidrofurano (condições iônicas de reação). Neste caso, o produto com a ligação dupla isomerizada corresponde ao produto principal da reação. Uma interpretação mecanística dos eventos que conduzem à isomerização é apresentada no esquema 1.9.
14
O O Ph O Ph Pd P PhOtf Pd P P TfO Ph Pd P P Ph O OTf Pd P P O H H H Ph Pd P P H OTf O Ph Pd P P H OTf P Pd P P O Ph H H OTf OTf complexação inserção syn a dupla β β β β-eliminação nova inserção a dupla β ββ β-elimin. base base.H OTf adição oxidativa eliminação redutiva P P = ligante bidentado O Pd(OAc)2 O Ph O Ph PhOTf 26 27 28 28 27 A B 26 C D E F G
Esquema 1.9 Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos.
Nestes sistemas cíclicos, após a etapa de β-eliminação pode ocorrer um nova inserção do intermediário de paládio a ligação dupla, e uma nova reação de β-eliminação fornece o aduto de Heck com a ligação dupla em uma nova posição.
1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio
A utilização de sais de diazônio em arilação de Heck, ao invés de haletos e triflatos, se mostra como uma alternativa interessante.15 Os primeiros trabalhos
15
nesse sentido foram realizados por Matsuda e Kikukawa em 1973.16 Esta metodologia tem despertado bastante interesse pela praticidade e simplicidade experimental. Um exemplo da sua aplicação industrial é a utilização na produção do herbicida prosulfurona® (Esquema 1.10).17
SO3 -N2+ CF3 SO3 -CF3 SO3 -CF3 S CF3 N H NH Me OMe O O O prosulforana Pd2(dba)3 AcOH carvão H2 29 30 31 32 33
Esquema 1.10 Síntese da prosulforana.
Correia e colaboradores, utilizando a reação de arilação de Heck, têm feito uma significante contribuição para a síntese de vários produtos biologicamente ativos, naturais e não-naturais (Figura 1.4).8,18 O emprego de diversos sais de diazônio como agentes arilantes demonstra a viabilidade e versatilidade dessa metodologia.
16
a) Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159. b) Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.; Matsuda, T. Tetrahedron 1981, 37, 31. c) Yamashita, R.; Kikukawa, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Organomet. Chem. 1980, 201, 463.
17
De Vries, J. G. Can. J. Chem. 2001, 79, 1086. 18
a) Oliveira, D. F.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2083. b) Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2000, 2, 3039. c) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Synlett 2000, 7, 1037. d) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 741. e) Severino, E. A.; Costenaro, E. R.; Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2003, 5, 305. f) Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1553. g) Garcia, A. L. L.; Carpes, M. J. S.; Montes de Oca, A. C. B.; Santos, M. A. G.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 2005, 70, 1050. h) Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2006, 8, 1657. i) Burtoloso, A. C. B; Garcia, A. L. L.; Miranda, K. C.; Correia, C. R. D. Synlett 2006, 3145. j) Silva, K. P.; Godoi, M. N.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2007, 9, 2815. k) Barreto, R. L.; Carpes M. J. S.; Santana, C. C.;
N2BF4 R O O O HO (-)-Isoaltolactona N H HO OH CH2OH H2N C-azanucleosídeo de Schramm N H O F O O Paroxetina N CH3 CH3 OH HO MeO R R=H; (-)-Codonopsinina 37 R=OCH3; (-)-Codonopsina 38 Cl CO2H H2N Baclofeno N H CO2H CO2H H3CO N H CO2H CO2H H3CO
análogos do ácido acromélico O N O HO Br Br Br OH Br Polycitrina A OH N H O H3CO O Rolipram 18 35 36 39 40 41 42 43 34
Figura 1.4 Substâncias importantes sintetizadas por Correia.
Algumas características importantes associadas ao uso de sais de diazônio são:
• São excelentes eletrófilos sendo mais reativos que os iodetos e triflatos correspondentes.
• São reações normalmente rápidas quando comparadas às reações de Heck tradicionais. Podem ocorrer em até 15 minutos dependendo da natureza da olefina.
• Sais de diazônio são facilmente preparados a partir das anilinas correspondentes e em altos rendimentos, enquanto certos haletos e triflatos são difíceis de sintetizar e são mais caros que as anilinas.
• A reação pode ser livre de fosfinas, que são em geral caras e cuja estequiometria no processo de Heck tradicional tem de ser cuidadosamente controlada para não inviabilizar o processo reacional.
• Dispensa o uso de solventes desgaseificados, pois não requerem fosfinas, que são oxidadas facilmente pelo oxigênio.
• Muitas reações são realizadas a temperatura ambiente ou a temperaturas brandas abaixo de 60oC.
• Ao contrário do que muitos imaginam, sais de diazônio contendo tetrafluoroborato como contra-íons são estáveis e não são explosivos quando manipulados adequadamente.
Recentemente, uma proposta mecanística representando a seqüência de reações que compõem o ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em acetonitrila foi descrito por Correia19 e colaboradores com base em resultados de EM (ESI). Esses resultados evidenciam as complexas interações que ocorrem na esfera de coordenação do paládio durante a reação de Heck.
Um processo dinâmico envolvendo mudanças de ligantes através de uma série de reações de equilíbrio foi detectado. Inicialmente, moléculas de solvente rapidamente substituem o dba da esfera de coordenação do paládio para formar [Pd(CH3CN)4] B. Este composto de paládio (0) sofre uma adição oxidativa com o
sal de arildiazônio para formar um intermediário muito instável C que rapidamente é convertido em D por extrusão oxidativa de N2. Este, na presença de dba é
lentamente convertido em F, que parece ser a espécie de paládio catiônico mais estável e reativa.
19
[Pd2(dba)3].dba CH3CN [Pd(CH3CN)4] + ArN2+ - CH3CN [ArN2Pd(CH3CN)3]+ [ArPd(CH3CN)3]+ - CH3CN [ArPd(CH3CN)2]+ [ArPd(CH3CN)(dba)] + dba - CH3CN - dba A B C D E F
Esquema 1.11 Formação do intermediário de paládio chave.
Provavelmente F seja o intermediário chave da etapa de inserção da olefina deste processo catalítico. O produto de inserção G apresenta o átomo de paládio ligado na posição β da olefina e o grupo aril transferido para a posição α da olefina. Esse intermediário sofre então uma eliminação redutiva formando o aduto de Heck H e o hidreto de paládio I. A presença de uma base permite a redução de Pd(II) a Pd(0) pela abstração de um próton do complexo de paládio restabelecendo o ciclo catalítico (Esquema 1.12).
N Boc Pd H3CCN Ar dba N Boc Pd dba H3CCN Ar Pd H3CCN dba H Pd H3CCN Ar NCCH3 1/2[Pd2(dba)3].dba [Pd(CH3CN)4] ArN2+ N2 dba CH3CN N Boc Ar base base.H+
eliminação redutiva adição oxidativa
troca de ligantes inserção migratória β ββ β-eliminação B E F G I H + CH3CN
Esquema 1.12 Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em acetonitrila descrito por Correia.
Em linhas gerais estes resultados são consistentes com a proposição mecanística descrita por Matsuda.16 Adicionalmente, elucidam a natureza dos intermediários de reação permitindo a racionalização dos resultados experimentais obtidos.
1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos
Em nosso grupo de pesquisas enecarbamatos endocíclicos tem sido amplamente explorados devido a sua importância como intermediários para a obtenção de diversos compostos. Em 2000, O enecarbamato endocíclico 44 foi utilizado juntamente com o sal p-metoxifenil diazônio 45 na reação de Heck catalisada por paládio. Essa reação foi aplicada como etapa-chave na síntese da (-)-codonopsinina 37 (Esquema 1.13).18b N CO2Me OTr N CO2Me OTr N2BF4 OMe MeO Pd2(dba)3(2mol%) MeCN, NaOAc t.a., 5-30` 90 % trans:cis / 90:10 N Me Me MeO HO OH (-)-codonopsinina 44 45 46 37
Esquema 1.13 Síntese da (-)-codonopsinina.
Em 2003, em trabalho feito por nosso grupo de pesquisas, foram preparados diferentes enecarbamatos endocíclicos, e estes foram aplicados com sais de diazônio em reação de Heck, sendo que a seletividade da reação foi influenciada por variações estruturais na olefina (Tabela 1.1).18e
Tabela 1.1 Reação de enecarbamatos endocíclicos e p-metoxifenil diazônio.
N Boc R N Boc R N2BF4 OMe MeO Pd2(dba)3dba (2mol%)
MeCN, NaOAc t.a., 15-30` A
45
B
entrada R trans:cis rend. (%) 1 CH2OTr 90:10 96 2 CH2OTBDPS 92:08 92 3 CH2OTBDMS 91:09 93
4 CH2OH 48:52 95 5 CO2t-Bu 82:18 98
6 CO2Me 86:14 90
7 CONMe(OMe) 49:51 82
Observa-se que quando grupamentos mais volumosos são empregados na posição C-5 da olefina, há uma ótima seletividade na reação de Heck em favor do isômero trans. Isso porque substituintes volumosos impedem a aproximação do arilpaládio por uma das faces (Entradas 1-3, Tabela 1.1). Quando grupamentos menos volumosos e coordenantes foram empregados, houve uma queda na diastereosseletividade (Entradas 4 e 7, Tabela 1.1).
Nesse trabalho também foi sintetizado o C-azanucleosídeo de Schramm 35, através da reação entre o sal de diazônio 48 com a olefina 47, escolhida pela necessidade da obtenção do aduto de Heck cis 49b. A reação catalisada por Pd2(dba)3dba forneceu os dois isômeros, que foram separados, sendo que o
isômero cis 49b foi utilizado na síntese do antiprotozoário (Esquema 1.14).
N Boc N Boc N2BF4 NHCO2Me MeO2CHN Pd2(dba)3(2mol%) MeCN, NaOAc t.a., 30` OH 80% OH N Boc MeO2CHN OH N H H2N OH HO OH C-azanucleosídeo de Schramm tr ans cis 47 48 49a 49b (cis/trans 60:40) 35
2. Objetivos
Visto a grande importância biológica das estirillactonas, o objetivo do trabalho visou à síntese total da aza-isoaltolactona 50, o análogo nitrogenado da (-)-isoaltolactona 18. O esqueleto da molécula contém 13 átomos de carbono e quatro centros estereogênicos consecutivos e possui uma estrutura cis fundida de um anel de pirrolidina com uma piranona. Esse aza-análogo é visto como um objetivo sintético atraente, sendo que a troca de um átomo de oxigênio pode alterar as propriedades da molécula bioativa, além de exigir alterações no planejamento sintético quando comparado à síntese da (-)-isoaltolactona. A etapa chave utilizada para esta síntese envolve uma reação de arilação de Heck, devido à sua posição estratégica para a formação de ligações carbono-carbono (Esquema 2). N H HO O O Arilação de Heck olefinação de HWE reação de lactonização N CO2R CH2OH N CO2R R1 N2BF4 50 A 51
3. Resultados e discussão
3.1 Retrossíntese
Os enecarbamatos endocíclicos são versáteis intermediários na construção de moléculas N-heterocíclicas e de alcalóides.18e A utilização de enecarbamatos para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona 50 se constitui em uma proposta interessante, como pode ser observado pela retrossíntese da molécula alvo (Esquema 3.1). O aduto de Heck trans, proveniente da arilação do enecarbamato endocíclico com o benzenodiazônio, é um precursor chave para a aza-isoaltolactona. Mais detalhadamente, a aza-isoaltolactona pode ser obtida através de uma reação de lactonização do éster α,β-insaturado A, proveniente de uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons do aldeído derivado do triol B. O triol seria obtido através de uma diidroxilação dirigida do aduto de Heck trans.
N H O HO O N CO2R1 OH HO CO2R2 N CO2R1 HO OH OH N CO2R1 OH N2BF4 N CO2R1 R reação de Heck oxid. HWE 1) lactonização diidroxilação 51 2) remoção protetor do N 50 A B C D
Esquema 3.1 Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona.
O planejamento sintético envolveu uma escolha criteriosa do grupo de proteção do grupo amino, a proteção seletiva do diol B e um controle otimizado da estereosseletividade da reação de Heck.
3.2 Preparação do enecarbamato 52
Para se realizar a reação de Heck com o benzenodiazônio 51, foi escolhido o enecarbamato endocíclico 52, que contém um substituinte volumoso em C5. Como observado em resultados anteriores, quando foi utilizado o sal p-metóxifenildiazônio 45, esse substituinte em C5 é um dos responsáveis por uma alta seletividade em favor do diastereoisômero trans (Esquema 3.2).18e
N Boc OTBS N2BF4 MeO Pd2(dba)3 MeCN, NaOAc t.a 93% N Boc OTBS MeO 91:09 52 45 53
Esquema 3.2 Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio.
Para a síntese da olefina 52 utilizou-se como material de partida o ácido L-piroglutâmico 54, disponível comercialmente. Inicialmente o ácido L-L-piroglutâmico 54 foi esterificado na presença de cloreto de tionila em metanol. O éster 55 foi reduzido ao álcool 56 utilizando-se boroidreto de sódio em etanol, obtendo-se o aminoálcool em rendimento de 98% para as duas etapas. A hidroxila do composto 56 foi protegida com cloreto de terc-butildimetilsilano e imidazol em diclorometano e o produto 57 foi obtido em 87% de rendimento (Esquema 3.3).
Após proteção do nitrogênio da lactama 57 com (Boc)2O e DMAP em
acetonitrila, o composto 58 foi obtido em 97% de rendimento. Durante o trabalho observamos que esta rota foi extremamente eficiente, com excelentes rendimentos. 20
20
N H O CO2H N H O CO2Me N H O SOCl2 MeOH OH NaBH4,EtOH 98% (2 etapas) N H O OTBS N Boc O OTBS TBSCl imidazol CH2Cl2 87% (Boc)2O, DMAP MeCN 97% 54 55 56 57 58
Esquema 3.3 Obtenção da lactama 58.
As mudanças dos grupos funcionais de cada etapa da rota foram acompanhadas por análise de espectros de infravermelho, além de outras técnicas. Conforme a figura 3.1, a redução do éster 55 ao respectivo álcool 56 é evidenciada pela ausência da absorção em 1738 cm-1, referente a carbonila da função éster (Figura 3.1 A B). A proteção da hidroxila formada pode ser acompanhada pela ausência das absorções características de OH em torno de 3200cm-1 (Figura 3.1 B C).
A proteção do nitrogênio da lactama com o grupo Boc levou a ausência da absorção em 3200cm-1 referente a ligação N-H, e em 1710cm-1 observamos a presença da absorção referente a carbonila do carbamato. A absorção da lactama é deslocada de 1699 cm-1 para 1753 cm-1 (Figura 3.1 C D), devido ao par de elétrons do nitrogênio estar comprometido em um certa extensão com a carbonila do carbamato, diminuindo a sua interação com carbonila da lactama, aumentando a força da ligação C=O da lactama acarretando em um maior valor do numero de onda.
1 2 0 8 .4 1 1 4 3 7 .8 5 1 6 9 7 .7 0 1 7 3 8 .9 6 2 9 5 6 .1 0 3 2 5 1 .4 2 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 % T ra n s m it ta n c e 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Wavenumbers (cm-1) A 7 8 8 .2 0 1 2 9 4 .8 9 1 6 5 4 .4 5 3 1 9 4 .8 9 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 % T ra n s m it ta n c e 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Wavenumbers (cm-1) B 1 1 5 3 .8 3 1 2 5 4 .1 5 1 3 1 0 .9 7 1 3 6 6 .1 0 1 7 1 0 .8 5 1 7 5 2 .8 3 1 7 8 9 .3 1 2 8 5 7 .8 9 2 8 8 5 .9 2 2 9 3 0 .9 2 2 9 5 5 .2 4 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 % T ra n s m it ta n c e 1000 1500 2000 2500 3000 Wavenumbers (cm-1) D 7 7 5 .9 4 8 3 6 .1 4 1 1 1 4 .3 3 1 2 5 4 .2 9 1 4 6 1 .4 7 1 6 9 9 .9 0 2 8 5 6 .7 5 2 8 9 0 .8 9 2 9 2 9 .0 8 2 9 5 3 .5 3 3 2 0 3 .1 8 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 % T ra n s mi tt a n c e 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Wavenumbers (cm-1) C
Figura 3.1 Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58.
Dando continuidade ao trabalho, o enecarbamato 52 foi obtido reduzindo-se a carbonila da lactama com DIBAL-H, seguido de uma eliminação com 2,4-lutidina e anidrido trifluoroacético.21 A olefina desejada foi obtida em excelente rendimento de 85% para as duas etapas (Esquema 3.4).
21
N Boc O OTBS DIBAL-H THF, -78°C N Boc HO OTBS N Boc OTBS 2,4-lutidina, TFAA tolueno 85% (2 etapas) 58 59 52
Esquema 3.4 Obtenção do enecarbamato 52.
Existem hoje alguns métodos disponíveis na literatura para a preparação de enecarbamatos endocíclicos.22 Contudo, poucos são aplicáveis na construção de enecarbamatos de maior complexidade estrutural, como por exemplo, enecarbamatos endocíclicos quirais.
Em virtude disso, o grupo de pesquisa do professor Correia desenvolveu uma metodologia para a obtenção de enecarbamatos endocíclicos quirais que consiste primeiramente na redução de N-acil-lactamas à α-hidróxi-carbamatos empregando DIBAL-H, LiEt3BH ou NaBH4, e em seguida, na desidratação com
anidrido trifluoroacético na presença de uma base impedida, usualmente 2,4-lutidina (Esquema 3.5).21 N CO2R CO2Me O N CO2R CO2Me 1. [H-] 2. TFAA, 2,4-lutidina tolueno A B
Esquema 3.5 Método para preparação de enecarbamatos desenvolvido por Correia.
Embora outras bases como TEA e DIPEA possam ser usadas para promover a desidratação, freqüentemente levam à obtenção de subprodutos. O método de redução seguido de eliminação é suave e tem sido utilizado na preparação de uma grande variedade de enecarbamatos em ótimos rendimentos. No caso de substratos quirais, foi demonstrado que a pureza ótica dos substratos
22
a) Shono, T.; Matsuhura, Y.; Tsubata, K.; Sugihara, Y.; Yamane, S.-I.; Kanazawa, T.; Aoki, T. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6697. b) Matsumura, Y.; Terauchi, J.; Yamamoto, T.; Konno, T.; Shono, T. Tetrahedron 1993, 49, 8503. c) Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1172. d) Cossy, J.; Cases, M.; Gomes Pardo, D. Synth. Commun. 1997, 27, 2769.
é preservada, essa metodologia pode ser utilizada na preparação de muitos quilogramas de enecarbamatos.21,23
Mecanísticamente ocorre o ataque de um par de elétrons livre do oxigênio da hidroxila à uma das carbonilas do anidrido trifluoroacético para formar o derivado trifluoroacetilado B. A base presente no meio abstrai um próton na posição β ao nitrogênio, formando a ligação dupla e eliminando o grupo trifluoroacetato. Possivelmente o mecanismo iônico para essa reação esteja ocorrendo de maneira competitiva, ocorrendo a formação do imínio C e em seguida a abstração do próton para a formação da olefina D (Esquema 3.6).
F3C O CF3 O O N Boc R O H N Boc R O F3C O H N Boc R H N Boc R O F3C O H H N Boc H H R B CF3COO B TFAA A B B C D
Esquema 3.6 Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol.
Visando aumentar o rendimento para a obtenção do enecarbamato 51, uma metodologia alternativa “one-pot” foi testada, onde não ocorre o isolamento do lactamol 58.24 Utilizou-se trietilboroidreto de lítio para a redução da carbonila, e TFAA, DMAP, 2,4-lutidina ou DIPEA para reação de eliminação, a olefina foi obtida em 82% de rendimento (Esquema 3.7). A maior praticidade desta metodologia é uma vantagem para a obtenção de enecarbamatos.
23
Costenaro, E. R. Tese de doutorado, UNICAMP, 2005, pg 30. 24
N Boc O OTBS tolueno, -78°C N Boc HO OTBS N Boc OTBS 2,4-lutidina ou DIPEA TFAA, DMAP LiHBEt3 82% 58 59 52
Esquema 3.7 Síntese “one-pot’’ do enecarbamato 52.
É importante ressaltar que na reação de eliminação do lactamol, a quantidade de anidrido utilizado não deve ser maior que um equivalente, para evitar a formação de subproduto que ocorre devido ao ataque do enecarbamato ao TFAA. Um outro fator a ser considerado é a temperatura de adição do anidrido (que deve ser adicionado lentamente), pois quanto mais baixa for a temperatura (-23oC, ou menor), menos provável será a formação do subproduto C (Esquema 3.8). F3C O CF3 O O N Boc R F3C O N Boc R H O F3C N Boc R B C A B
Esquema 3.8 Formação de subproduto.
Os enecarbamatos endocíclicos são olefinas relativamente instáveis, sensíveis a traços de ácidos e decompõe-se com relativa facilidade. Portanto, o ideal é que a olefina não seja armazenada por muito tempo, sendo recomendado o uso imediato ou que se armazene o material na forma da lactama, que é bem mais estável.
3.3 Arilação de Heck
De posse do enecarbamato 52, partiu-se para a reação de arilação de Heck, etapa chave de nossa rota sintética. Para esta reação utilizou-se o tetrafluoroborato de benzenodiazônio 51, que foi preparado a partir da anilina 60, conforme metodologia padrão descrita na literatura (Esquema 3.9).25
NH2 N2BF4 1. H2O, HCl 2. NaNO2,-15 °C 3. NaBF4 70% 60 51
Esquema 3.9 Metodologia padrão para a preparação do benzenodiazônio.
O benzenodiazônio também foi preparado por um método alternativo, utilizando-se o ácido tetrafluorobórico.26 A utilização desta metodologia evita a formação do sal de arildiazônio intermediário, tendo como contra-íon um cloreto, isso porque os cloretos desses sais são instáveis e se decompõem com muita facilidade. Com esse método alternativo obteve-se o sal tetrafluoroborato em um ótimo rendimento (Esquema 3.10).
Esquema 3.10 Metodologia mais eficiente para a preparação do benzenodiazônio.
A condição escolhida para a reação de Heck, é aquela que emprega Pd2(dba)3dba como catalisador e acetato de sódio como base em acetonitrila,
devido aos bons resultados apresentados em estudos anteriores para olefinas ricas eletronicamente.17b,e Entretanto, para a reação de acoplamento do
25
Roe, A. Organic Reactions, 1949, 193. 26
enecarbamato 52 com o tetrafluoroborato de benzenodiazônio, o aduto de Heck não foi obtido e a olefina não foi consumida (Esquema 3.11).
N Boc OTBS N2BF4 NBoc OTBS Pd 61 51 52
Esquema 3.11 Tentativa de acoplamento.
Como o benzenodiazônio exige certos cuidados na forma de armazenamento devido a gradual decomposição quando exposto a luz, o material foi recristalizado antes de ser utilizado para que não houvesse dúvidas quanto a sua qualidade. Porém, mesmo com este cuidado diversas tentativas de acoplamento foram realizadas sem sucesso.
Foram realizados também experimentos variando a temperatura, quantidade e tipo de catalisador de paládio, porém os resultados não conduziram a arilpirrolina desejada (Tabela 3.1). A quantidade Pd2(dba)3.dba variou de 1 a 5
mol% e o acetato de paládio foi utilizado em 10 mol%. Metanol e acetonitrila foram utilizados por serem solventes amplamente utilizados em reações de Heck com sais de diazônio. O número de equivalentes de sal de diazônio foi variado de 0,85 a 2, uma maior quantidade de sal de diazônio poderia levar a produtos de homoacoplamento. Nas reações em que se utilizou acetato de paládio e acetonitrila como solvente, foi adicionado um aditivo (DHF ou monóxido de carbono) para a redução do Pd(+2) a Pd(0). O aumento da temperatura não mostrou eficácia. Todos os reagentes empregados nessa reação foram criteriosamente avaliados quanto a sua qualidade, sendo a olefina cuidadosamente purificada.
Tabela 3.1 variações realizadas na condição de arilação. N Boc OTBS N2BF4 N Boc OTBS temperatura NaOAc catalisador, solvente 52 51 61
Entrada Catalisador cat. (mol %) solvente Equivalente SD Temperatura Aditivo 1 Pd2(dba)3dba 1 MeCN 1 t.a. - 2 Pd2(dba)3dba 2 MeCN 1 t.a. - 3 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 t.a. - 4 Pd2(dba)3dba 5 MeCN 1 t.a. - 5 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 0,85 t.a. - 6 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1,5 t.a. - 7 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 2 t.a. - 8 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 30° C - 9 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 40° C - 10 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 50° C - 11 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 t.a. - 12 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 40° C - 13 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. DHF 14 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. CO
O grupo protetor de silício do enecarbamato endocíclico 52 foi removido com TBAF em THF, obtendo-se o álcool 62. Após testar a reação de Heck mostrada abaixo, não se observou o aduto 63 (Esquema 3.12).
N Boc NBoc TBAF, THF 92% N Boc PhN2BF4,Pd2(dba)3 NaOAc, MeCN OTBS OH OH 52 62 63
Esquema 3.12 Tentativa de preparação do aduto 63.
A fim de avaliar também se havia compatibilidade entre a olefina utilizada e o benzenodiazônio, outros sais foram empregados reproduzindo resultados já obtidos anteriormente em nosso grupo de pesquisas.18b,e O p-metóxifenil diazônio forneceu o aduto de Heck 68 em 95% de rendimento. O sal substituído com um
p-carbamato forneceu o aduto 49 em rendimento de 80%. Estes acoplamentos fizeram com que não houvesse quaisquer dúvidas com relação a pureza da olefina ou a incompatibilidade desta com o sal de diazônio. Os sais contendo nitro, cloro ou bromo como substituinte na posição para também não forneceram os produtos arilados (Tabela 3.2).
A reação de arilação, para nossa surpresa, só ocorria com sais de arildiazônio ricos em elétrons.
Tabela 3.2 Reação de Heck com diferentes sais de diazônio.
N
Boc NBoc
Pd2(dba)3dba, NaOAc
MeCN, t.a. R N2BF4 R OH OH 62 Sal R (trans :cis) Rend. (%) Produt. 51 H - MP rec. 63 45 OMe 48:52 95 68 48 NHCO2Me 40:60 80 49 65 Cl - MP rec. 69 66 Br - MP rec. 70 67 NO2 - MP rec. 71
MP rec. = material de partida recuperado
Tendo em vista o comportamento da olefina 52 frente ao benzenodiazônio, optamos por utilizar um enecarbamato contendo um substituinte retirador de elétrons em C5, como por exemplo um grupo éster. O composto 74 com um éster metílico em C5 foi preparado a partir do ácido L-piroglutâmico, em quatro etapas (Esquema 3.13).
N H O CO2Me N Boc O CO2Me (Boc)2O, DMAP MeCN 87% N Boc CO2Me NaBH4,HCl EtOH, -23oC HO 2,4-lutidina, TFAA tolueno 78% (2 etapas) N Boc CO2Me 55 72 73 74
Esquema 3.13 Síntese do enecarbamato 74.
Inicialmente, o nitrogênio do éster 55 foi protegido pelo tratamento com (Boc)2O e DMAP catalítico em MeCN formando o composto 72 em 87% de
rendimento. De posse da lactama 72, foi feito a redução da carbonila na posição 2 em etanol, utilizando-se boroidreto de sódio e adicionando-se, de 5 em 5 minutos, uma solução 4 mol/L de HCl igualmente dividida durante 1h e meia, a fim de evitar a formação de subprodutos. O lactamol sofreu a eliminação com 2,4-lutidina e TFAA em tolueno, para fornecer a olefina 74 com 78% de rendimento para duas etapas (redução e eliminação) (Esquema 3.13).
A formação da olefina pode ser acompanhada de forma rápida e fácil através do infravermelho. Observando a figura 3.2, é possível verificar o ausência da absorção em 1756 cm-1 referente à carbonila da lactama 72, sendo observado as bandas em 1742 e 1709 cm-1, referentes às carbonilas do éster e do carbamato, respectivamente. A absorção característica da ligação dupla é vista em 1626 cm-1.
1 1 4 6 .7 0 1 2 1 0 .7 0 1 3 1 1 .8 6 1 7 0 2 .7 1 1 7 3 8 .5 5 1 7 5 6 .5 0 2 9 2 5 .6 4 2 9 5 9 .4 5 2 9 9 4 .2 6 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 % T ra n s m it ta n c e 1000 1500 2000 2500 3000 Wavenumbers (cm-1) A 1 1 3 4 .2 6 1 2 0 5 .0 0 1 3 6 6 .7 7 1 3 9 8 .8 8 1 6 2 5 .8 8 1 7 0 9 .5 2 1 7 4 2 .5 5 2 9 7 0 .4 3 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 % T ra n s mi tt a n c e 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Wavenumbers (cm-1) B
Figura 3.2 Infravermelhos dos compostos 72 e 74.
De posse do enecarbamato 74, este foi submetido às condições de arilação em que se utiliza Pd2(dba)3dba como catalisador, acetato de sódio como base e
acetonitrila como solvente. Esta reação foi realizada à temperatura ambiente sendo observado um intenso borbulhamento, indicando liberação de N2. O
andamento da reação foi acompanhado por cromatografia gasosa e por TLC, e após 30 minutos observou-se o total consumo da olefina e a formação do aduto de Heck 75 com proporção diastereoisomérica de 55:45 determinada por cromatografia gasosa (Figura 3.3). O produto arilado foi então submetido à cromatografia em coluna e isolado em 85% de rendimento, não sendo possível separar os diastereoisômeros (Esquema 3.14).
* Coluna capilar HP-5, t.i. do forno, 100 °C, 1 minuto; taxa de elevação da temperatura, 10 °C por minuto até 150 °C, 20 °C por minuto até 250 °C; tempo final de 10 minutos.
Figura 3.3 Cromatograma da mistura diastereoisomérica.
A mistura diastereoisomérica foi analisada por RMN de 1H e 13C, fornecendo um espectro bastante complexo, devido à presença dos dois diastereoisômeros e seus respectivos rotâmeros. Embora os espectros possuam um elevado grau de complexidade, é possível verificar a presença do sistema aromático (multipleto na faixa de 7,1-7,6 ppm), introduzido pela reação de Heck. Além disso, foi possível observar os sinais na região de 5,6-6,0 ppm referentes aos hidrogênios vinílicos da nova olefina formada.
A visualização de rotâmeros em espectros de ressonância magnética nuclear é um fenômeno comumente observado em compostos que contém o sistema N-C(O). Isso ocorre devido à alta barreira rotacional destes sistemas, que faz com que o espectro de ressonância registre a presença de duas conformações. O aumento da temperatura é um artifício utilizado para minimizar este efeito. Em um estudo realizado por Rigotti27 utilizando RMN de 1H e cálculos ab initio, concluiu-se que a barreira rotacional da ligação C(O) em N-carbometóxiprolinatos é da ordem de 17 Kcal.mol-1, podendo ser maior ou menor
27
que esse valor de acordo com as modificações estruturais efetuadas no anel pirrolidínico.
Como não foi possível a separação dos isômeros cis e trans por cromatografia em coluna, a mistura diastereoisomérica foi reduzida fornecendo os correspondentes álcoois, utilizando-se boroidreto de sódio e cloreto de cálcio em THF/etanol,28 permitindo a separação dos diastereoisômeros. O composto trans 62a foi obtido em 37% de rendimento e o composto cis 62b foi obtido em um rendimento de 45% (Esquema 20).
N Boc
CO2Me NaBH4,CaCl2
EtOH/THF, 3h NBoc NBoc
+
OH OH
37% 45%
75
63a 63b
Esquema 3.15 Redução e separação dos adutos de Heck.
Os dois diastereoisômeros foram separados por cromatografia em sílica “flash”, e suas estereoquímicas relativas foram elucidadas utilizando-se ressonância magnética nuclear através de NOESY 1D. No experimento de NOESY 1D do primeiro isômero, observou-se que a irradiação do sinal referente ao hidrogênio α ao nitrogênio (em C5) causou um incremento de 0,59% no sinal correspondente ao hidrogênio aromático na posição orto, este foi determinado como sendo o isômero trans 63a. No experimento de NOESY 1D do outro isômero observou-se que a irradiação do sinal referente aos hidrogênios do grupo hidroximetil causou um incremento de 1,14% no sinal referente ao hidrogênio aromático na posição orto, sendo este determinado como o isômero cis 63b (Figura 3.4).
28
Boc N HO H H H Boc N HO H H H H H nOe = 1,14% nOe = 0,59% 5 2 5 2 63a 63b
Figura 3.4 nOe’s selecionados do espectro de NOESY 1D de 63a e 63b.
3.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck
3.4.1 Reatividade do sistema
Alguns resultados que obtivemos merecem uma maior discussão, como o fato de o enecarbamato endocíclico 74 se comportar na reação de acoplamento com o benzenodiazônio da forma esperada, enquanto que os enecarbamatos 52 e 62 se mostraram totalmente inertes na condição de arilação a que foram submetidos. Os enecarbamatos referidos são bem semelhantes, diferindo unicamente no grupo substituinte em C5 do anel. Em 74 há um éster metílico, enquanto que em 52 e 62 há um grupamento CH2OR (Figura 3.5).
N Boc NBoc OTBS O OMe 2 3 4 5 2 3 4 5 N Boc OH 2 3 4 5 74 52 62
Figura 3.5 Diferentes substituintes em C5.
Para racionalizar estes resultados, faz-se necessário entender qual seria a interferência do grupo substituinte em C5 no sistema em questão. É possível chegar à conclusão de que o comportamento distinto dos enecarbamatos não seria de natureza estérea, isso porque a reação de acoplamento com o benzenodiazônio não ocorreu nem com a presença do TBS e nem com o grupo
OH livre. Já com o p-metóxifenildiazônio o acoplamento ocorre em excelentes rendimentos, independente do grupo substituinte em C5 (Esquema 3.16).18e
N Boc OR R= H 62 TBS 52 N2BF4 MeO N2BF4 N Boc OR MeO 45 51 N Boc OR R= H 68 TBS 53 R= H 63 TBS 61
Esquema 3.16 Formação do auto de Heck com o p-metóxifenildiazônio.
Um outro enecarbamato chegou a ser testado na arilação de Heck (Esquema 3.17), o enecarbamato 76. A arilação de Heck ocorreu com sucesso e em rendimento de 86% (trans/cis 60:40). N CO2Me CO2t-Bu N2BF4 N CO2Me CO2t-Bu
Pd2(dba)3dba 4mol%
MeCN, NaOAc, t.a 30min. 86%
76 51 77
(tr ans/ cis 60:40)
Esquema 3.17 Reação de arilação da olefina 76.
No espectro de RMN de 1H para o composto 77 é possível identificar a complexidade nos sinais provenientes da mistura de diastereoisômeros e dos respectivos rotâmeros, efeito este que já foi discutido anteriormente. Apesar da complexidade dos sinais é possível constatar os sinais referentes ao grupo arila introduzido na olefina (7,0-7,5 ppm).
Diante dos resultados observados para a reação de arilação podemos descartar a interferência estérea na reatividade observada, tal constatação nos leva a uma racionalização que considere a natureza eletrônica do substituinte em C5, apesar de haver uma certa distância entre o substituinte e a ligação dupla. Os
resultados obtidos para esta reação demonstram que o grupamento éster em C5 possibilita que a reação aconteça, já o grupo CH2OR não viabiliza o acoplamento
com o benzenodiazônio (Esquema 3.18).
N O OMe O O N O O O O N O O O Si N O O OH N2BF4 Acoplam com o
Benzenodiazônio Acoplamento não ocorre
52
62 74
76
51
Esquema 3.18 efeito eletrônico do substituinte em C5.
É possível que, por efeito indutivo, o grupamento éster diminua a disponibilidade do par de elétrons do nitrogênio em realizar conjugação mais efetiva com a ligação dupla, tornando-a uma olefina mais deficiente eletronicamente do que aquela do enecarbamato tendo o substituinte CH2OR.
Este pode não ser um efeito acentuado, mas parece ser suficiente para causar uma mudança de reatividade frente o benzenodiazônio na arilação de Heck.
É preciso agora relacionar a natureza eletrônica do anel aromático dos sais de diazônio com a olefina. É possível observar que o enecarbamato 62 se comporta muito bem com os sais de diazônio que possuem substituintes doadores de elétrons no anel aromático. Já quando o anel não possui substituintes ou os substituintes são retiradores de densidade eletrônica, a reação de Heck não ocorre. Podemos sugerir uma racionalização para este comportamento através da observação do intermediário de paládio formado no ciclo catalítico deste sistema, o arilpaládio catiônico C (Esquema 3.19). 19
