Síntese multicomponente de 3-estiril-1h-quinoxalina-2-onas em meio aquoso

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA

INSTITUTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

SÍNTESE MULTICOMPONENTE DE

3-ESTIRIL-1H-QUINOXALINA-2-ONAS EM MEIO AQUOSO

Erivaldo Paulino da Costa

Dissertação de Mestrado Natal/RN, janeiro de 2019

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA

INSTITUTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS - GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

SÍNTESE MULTICOMPONENTE DE 3-ESTIRIL-1H-

QUINOXALINA-2-ONAS EM MEIO AQUOSO

ERIVALDO PAULINO DA COSTA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Química da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Química.

Área de concentração: Química Orgânica

Orientador: Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes Coorientadora: Prof. Dra. Lívia Nunes Cavalcanti

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Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Central Zila Mamede

Costa, Erivaldo Paulino da.

Síntese multicomponente de 3-estiril-1h-quinoxalina-2-onas em meio aquoso / Erivaldo Paulino da Costa. - 2019.

85f.: il.

Disser Dissertação (Mestrado)-Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências Exatas e da Terra, Pós-graduação em Química, Natal, 2019.

Orientador: Dr. Fabrício Gava Menezes.

1. Reações multicomponentes - Dissertação. 2. Química verde -

Dissertação. 3. 3-estiril-1H-quinoxalina-2-ona - Dissertação. I. Menezes, Fabrício Gava. II. Título.

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AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus, pela graça da vida. Por ter me sustentado e me guiado a cada dia. Por ter me ajudado a fortalecer a fé nos momentos mais difíceis.

À toda família, em especial aos meus pais (Francisco Targino da Costa e Santina Paulino de Aguiar Costa), por todo empenho e dedicação nos meus estudos, por todo amor, compreensão. E aos meus irmãos pelo carinho, ajuda e grande apoio quando eu mais preciso.

A minha noiva Magna Kaline, pelo amor, paciência, companheirismo e sobretudo compreensão nos momentos em que estive ausente, Além de ter me ajudado a enfrentar os desafios no decorrer destes anos.

À todos os amigos do Laboratório de Isolamento e Síntese de Compostos Orgânicos (LISCO), especialmente aos companheiros do nosso grupo (LSHMA), por compartilharem a experiência no laboratório, aprendizado e companheirismo tão importante para o desenvolvimento do trabalho, especialmente aos meus companheiros da síntese orgânica.

Ao meu orientador, Prof. Fabrício Gava Menezes, pela oportunidade oferecida tão valiosa para minha vida e para o meu desenvolvimento. Agradeço por sua paciência, pela orientação e compreensão durante todo o desenvolvimento do nosso trabalho de pesquisa. Serei eternamente grato por ter compartilhado sua experiência, tão importante para minha formação.

Aos professores, Rosângela de Carvalho Balaban e Rodrigo Cristiano por aceitarem em colaborarem com o trabalho como membros da banca.

Aos professores, alunos e funcionários do instituto de Química da UFRN, À CNPq, pela ajuda financeira em forma de bolsa.

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“Só fazemos melhor aquilo que, repetidamente, insistimos em melhorar. A busca da excelência não deve ser um objetivo, e sim um hábito”.

(Aristóteles)

“Quem só acredita no visível tem um mundo muito pequeno. ”

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RESUMO

Compostos heterociclos nitrogenados vem se mostrando de extrema relevância para diversas áreas da ciência, sobretudo no desenvolvimento de novos materiais de interesse tecnológicos, assim como agentes terapêuticos e outros compostos de interesse em processos biológicos. Com base nos conceitos da química verde, as reações multicomponentes (MCR) em meio aquoso passaram a ocupar um papel de destaque na síntese orgânica. O presente trabalho relata a síntese de derivados heterocíclicos contendo o núcleo 3-estiril-1H-quinoxalina-2-ona (SQXO) com base em uma metodologia envolvendo MCR em meio aquoso. O sistema tricomponente envolve a reação de o- fenilenodiamina, piruvato de sódio e diferentes aldeídos aromáticos, em ácido acético aquoso (20%), e na presença de acetato de sódio. Ao total, foi sintetizada uma série de quatorze moléculas-alvo contendo a unidade SQXO, incluindo oito novos compostos, com rendimentos entre 65-92%, com tempos de reação entre 8-14 horas. Os produtos de reação foram caracterizados por ponto de fusão e espectroscopias de infravermelho e ressonância magnética nuclear (1_{H e}13_{C). Foi proposto um mecanismo de reação} envolvendo inicial condensação de o-fenilenodiamina e piruvato de sódio, produzindo 3- metil-1H-quinoxalina-2-ona, o qual sofre tautomerismo para sua forma enamínica e então reage com diferentes aldeídos via processo semelhando à condensação aldólica. É importante ressaltar que em todas as etapas do processo, apenas moléculas de água são liberadas para o meio. A presente abordagem sintética verde, se torna especialmente atrativa por conta das aplicações dos derivados de SQXO em importantes áreas, tais como biológicas e de materiais.

Palavras-chave: reações multicomponentes; química verde; 3-estiril-1H-quinoxalina-2-

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7

ABSTRACT

Nitrogen heterocycles compounds are of great relevance due their applications in many scientific areas, notably in the development of new materials of technological interest, as well as therapeutic agents and other biological active compounds. Recently, application of green chemistry concepts highlighted the relevance of multicomponent reactions (MCR) in aqueous medium to organic synthesis. This work reports the synthesis of 3- styryl-1H-quinoxaline-2-one-based nitrogen heterocycles (SQXO) based in MCR protocol in aqueous medium. The tri-component systems, which involves reaction of o- phenylenediamine sodium pyruvate and different aldehydes, were carried out in 20% aqueous acetic acid, and in the presence of sodium acetate. Fourteen SQXO derivatives, including eight new compounds, were obtained in 65-92% in 8-14 hours. Products were properly characterized by melting point as well as infrared and nuclear magnetic resonance (1H and 13C) spectroscopies. Reactions are supposed to proceed via mechanism involving initial condensation of aromatic diamine and sodium pyruvate, to afford 3- methyl-1H-quinoxaline-2-one, which reacts with different aldehydes via aldol-type condensation. It is important to point out that only water molecules are released to the medium during all stages. This green synthetic protocol becomes especially attractive due the applications of SQXO derivatives in many areas, notably those associated to biological and materials fields.

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1.1 - Compostos heterocíclicos presentes em sistemas biológicos...13

Figura 2.1 - Exemplos de núcleos heterocíclicos, monocíclicos e bicíclicos nitrogenados...14

Figura 2.2 - Exemplo de fármacos contendo núcleos heterocíclicos nitrogenados...14

Figura 2.3 - Exemplo de derivados quinoxalínicos com atividades biológicas...16

Figura 2.4 - Exemplo de derivados quinoxalínicos com aplicações tecnológicas...17

Figura 2.5 - Alguns compostos derivados de estirilquinoxalina relatados na literatura...20

Figura 2.6 - Propriedades das reações multicomponentes ligadas á química verde...22

Figura 2.7 - Exemplos clássicos no desenvolvimento de reações multicomponentes... ...23

Figura 3.1 - Metodologia sintética proposta para a síntese MCR de derivados de SQXO... ... 29

Figura 4.1 - Espectro de infra-vermelho do composto 50 em ATR... 38

Figura 4.2 - Espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) do composto (50)...39

Figura 4.3 - Espectro de 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) do composto (50)...40

Figura 4.4 - Espectro de 13_{C RMN-DEPT-(300 MHz, DMSO-d6) para o composto} (50)...41

Figura 4.5 - Espectro bidimensional de correlação heteronuclear (1JH,C) HSQC- (300 MHz, DMSO-d6) referente ao composto (50)...42

Figura 4.6 - Espectro bidimensional de correlação heteronuclear ( 2J e 3JH,C) HMBC-(300 MHz, DMSO-d6) referente aos hidrogênios vinílicos do composto (50)...43

Figura 4.7 - Espectro de infra-vermelho do composto (71) em ATR...44

Figura 4.8 - Espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) para o composto (71)...45

Figura 4.9 - Espectro de 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) para o composto (71)...46

Figura 4.11 - Espectro de 1_{H RMN (200 MHz, DMSO-d6) para o composto (74)...48}

Figura 4.14 - Espectro de 1_{H RMN (500 MHz, DMSO-d6) para o composto} (82)...51

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9

Figura 6.1 - Estrutura química de SQXO.. ...56

Figura 6.2 - Estrutura química de 2-HSQX...56

Figura 6.3 - Estrutura química de 3-HSQX. ...57

Figura 6.4 - Estrutura química de 4-HSQX. ...57

Figura 6.5 - Estrutura química de 3-NSQX. ...58

Figura 6.6 - Estrutura química de 4-NSQX. ...58

Figura 6.7 - Estrutura química de DNSQX. ...60

Figura 6.8 - Estrutura química de FSQX. ...60

Figura 6.9 - Estrutura química de BSQX. ...61

Figura 6.10 - Estrutura química de DCSQX. ...61

Figura 6.11 - Estrutura química de 2-MTSQX...62

Figura 6.12 - Estrutura química de 4-MTSQX. ...62

Figura 6.13 - Estrutura química de HMSQX. ...63

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LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 2.1 - Metodologias sintéticas para a obtenção de quinoxalinas...18

Esquema 2.2 - Metodologia relatada para obtenção do núcleo SQXO com uso de solventes e catalisadores orgânicos. ... .20

Esquema 2.3 - Metodologia relatada para obtenção do núcleo SQXO por meio de catálise ácida ... .21

Esquema 2.4 - Metodologia relatada para obtenção do núcleo estirilquinoxalina por meio de transferência de fase ... .21

Esquema 2.5 - Reação tri-componentes na síntese de N-ciclohexil-3-aril- quinoxalina-2-aminas, catalisada por perclorato férrico...24

Esquema 2.6 - Síntese de quinoxalina por meio de MCR tetra-componentes em duas etapas. ... ..24

Esquema 2.7 - Síntese de derivado quinoxalínico através de MCR tri- componentes. ..25

Esquema 4.1 - Proposta mecanística para formação de MQXO...30

Esquema 4.2 - Proposta mecanística para síntese MCR de SQXO...37

Esquema 6.1 - Síntese de 3-Metilquinoxalina-2(1H)-ona (MQXO) ... ...55

Esquema 6.2 - Síntese do 3-methoxi-4-(octiloxi)benzaldeído ... ..55

Esquema 6.3 - Síntese de 3-estiril-1H-quinoxalina-2-ona (SQXO) a partir de MQXO ... ..56

Esquema 6.4 - Síntese MCR do núcleo (SQXO) ... ..56

LISTA DE TABELAS Tabela 4.1 - Otimização das condições reacionais ... ..34

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10 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

BSQX (E)-3-(4-bromoestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

CCD Cromatografia de camada delgada

CDCl3 Clorofórmio deuterado

DMSO Dimetilsulfóxido

DMSO-d6 Dimetilssulfóxido deuterado

DMF Dimetilformamida

DNSQX (E)-3-(2,4dinitroestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

FSQX (E)-3-(4-fluiroestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

HMSQX (E)-3-(3-metoxi-4-hidroxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

IV Infravermelho

LISCO Laboratório de síntese e isolamento de compostos orgânicos

LSHMA Laboratório de síntese de heterociclos e metodologias aplicadas.

MQXO 3-metilquinoxalin-2(1H)-ona

MCR multicomponent reactions

OCMSQX (E)-3-(3-metoxi-4-octiloxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

OLED Organic Light Emitting Diodes

PY piridina

Pf Ponto de fusão

Ppm Partes por milhão

RMN 13C Ressonância magnética nuclear de carbono-13

RMN 1H Ressonância magnética nuclear de hidrogênio

SQXO (E)-estirilquinoxalin-2(1H)-ona 2-HSQX (E)-3-(2-hidroxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 3-HSQX (E)-3-(3-hidroxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 4-HSQX (E)-3-(4-hidroxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 2-MTSQX (E)-3-(2-metoxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 4-MTSQX (E)-3-(4-metoxiestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 3-NSQX (E)-3-(3-nitroestiril)quinoxalin-2(1H)-ona 4-NSQX (E)-3-(4-nitroestiril)quinoxalin-2(1H)-ona

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Sumário

1 INTRODUÇÃO ... 12

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 13

2.1 QUÍMICA DOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS ... 13

2.1.1 O núcleo heterocíclico quinoxalina e suas aplicações ... 15

2.1.2 Métodos de síntese de derivados quinoxalínicos ... 17

2.1.3 O núcleo estirilquinoxalina-2-ona (SQXO) e suas aplicações ... 19

2.1.3.1 Metodologias sintéticas relatadas na literatura para obtenção de derivados estirilquinoxalínicos ... 20

2.2 REAÇÕES MULTICOMPONENTES ... 21

2.2.1 Reacões multicomponentes clássicas ... 22

2.2.2 Síntese de quinoxalinas via reações multicomponentes ... 23

3 JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS ... 26

3.1 OBJETIVO GERAL ... 26

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 30

4 RESULTADOS E DICUSSÕES ... 31

4.1 OBTENÇÃO DO BLOCO DE CONSTRUÇÃO 3-METILQUINOXALIN-2(1H)- ONA (MQXO) ... 31

4.2 PROCEDIMENTO PARA OBTENÇÃO DO 3-METOXI-4- (OCTILOXI)BENZALDEÍDO. ... 32

4.3 PROCEDIMENTO PARA OBTENÇÃO DOS DERIVADOS DE (E)-3- ESTIRILQUINOXALIN-2(1H)-ONE (SQXO). ... 32

4.4 SÍNTESE MULTICOMPONENTE DAS 3-ESTIRIL-1H-QUINOXALINA- 2-ONAS. .. 33

4.4 CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS OBTIDOS A PARTIR DA MCR ... 38

5. CONCLUSÕES ... 53

6 METODOLOGIA ... 54

6.1 MATERIAIS E REAGENTES. ... 54

6.1.1 PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS. ... 55

6.1.2 Preparação do precursor quinoxalínico 3-metilquinoxalin-2(1H)-one (MQXO) ... 55

6.1.3 Obtençao do 3-methoxi-4-(octiloxi)benzaldeído. ... 55

6.1.4 Obtenção do núcleo de estirilquinoxalina a partir da reação entre MQXO e benzaldeído, em ácido acético concentrado e ácido sulfúrico catalítico. ... 56

6.1.5 Procedimento geral para a síntese multicomponente de derivados de (E)-3- estirilquinoxalin-2(1H)-one (SQXO). ... 56

7 REFERÊNCIAS ... 64

8 ANEXO ... 70

8.1 MATERIAL SUPLEMENTAR DO ARTIGO PUBLICADO COM CONTEÚDO DA DISSERTAÇÃO. ... 70

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12

1 INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas, os impactos na química associados às questões ambientais foi a base para o desenvolvimento da química verde. Sobretudo na área de síntese orgânica, com o desenvolvimento de novos métodos, buscando o uso de reagentes de forma mais racional, com reações em menos etapas e menor geração de resíduos. Atualmente as reações multicomponentes têm sido verificadas como uma das principais estratégias para o desenvolvimento da síntese orgânica verde, priorizando rotas sintéticas convergentes e mais “limpas”, sendo intrinsecamente relacionadas com o aumento da consciência ambiental nesta área.

Núcleos heterocíclicos estão presentes em diversos sistemas biológicos relevantes, com alguns exemplos apresentados na Figura 1.1, incluindo hormônios (serotonina, 1), vitaminas (tiamina, 2), carboidratos (sacarose, 3), aminoácidos (histidina, 4) e proteínas (hemoglobina, 5), além de serem os constituintes principais na estrutura de nucleotídeos (base nitrogenada, 6), participando diretamente na síntese de proteínas no RNA e codificação da informação genética no DNA. Portanto responsáveis pela perpetuação das espécies (DUA et al., 2011). O presente trabalho apresenta uma estratégia a partir de um sistema tri-componente para obtenção de derivados do heterociclo 3-estiril-1H- quinoxalina-2-ona (SQXO), o qual tem sido bastante relatado por diversos grupos de pesquisa em diferentes áreas, tais como: físico-química, tecnológica, farmacológica e medicinal, gerando uma variedade de compostos relevantes com potencial atividades biológicas, propriedades fotofísicas e supramoleculares, além de apresentar propriedade colorimétrica por mudança de luminescência com variação de pH. Dentro deste contexto, será abordado acerca de reações multicomponentes, especialmente por estas emergirem como uma alternativa ambientalmente correta para a síntese de compostos heterociclos.

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13

Figura 1.1- Compostos heterocíclicos presentes em sistemas biológicos.

Fonte: Autoria própria, 2019. 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 QUÍMICA DOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS

Os compostos denominados heterocíclicos, são aqueles que apresentam estruturas cíclicas, contendo um ou mais heteroátomos como parte integrante do ciclo. Em geral, estes heteroátomos são nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, mas a literatura também relata alguns compostos heterocíclicos contendo fósforo, selênio, dentre outros (FUJIWARA et al., 2002; SETTANNI et al., 2016). Os compostos N-heterocíclicos ou heterocíclicos nitrogenados, possuem papel de destaque em diversas áreas de pesquisa incluindo, por exemplo, o desenvolvimento de novos medicamentos e de materiais tecnológicos inovadores (BROWN D. J., 2004; MIRANDA et al., 2009). Diversos são os núcleos heterocíclicos nitrogenados presentes em moléculas biologicamente ativas, com alguns exemplos apresentados na Figura 2.1: pirrol (7), imidazol (8), piridina (9), pirimidina (10) e pirazina (11), juntamente com seus análogos bicíclicos, dos quais estão listados o indol (12), benzimidazol (13), quinolina (14), purina (15) e quinoxalina (16).

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14

Figura 2.1- Exemplo de núcleos heterocíclicos, monocíclicos e bicíclicos nitrogenados.

Fonte: Autoria própria, 2019.

Podemos destacar uma imensa variedade de sistemas heterocíclicos como parte estrutural de compostos relevantes. Na Figura 2.2 estão alguns exemplos, incluindo o antitérmico Antipirina (17), que surgiu no final do século XIX; o Tagamet (18) desenvolvido em meados do século XX utilizado para o tratamento de úlcera; a Vareniclina (19), comumente usado no controle do vício do tabagismo; o Indinavir (20), inibidor de protease HIV-1, para o tratamento da AIDS; o Aciclovir (21), antiviral contra o vírus da herpes; e mais recentemente Sildenafila (22), utilizado no tratamento da disfunção erétil.

Figura 2.2 - Exemplo de fármacos contendo núcleos heterocíclicos nitrogenados.

(17)

15

2.1.1 O núcleo heterocíclico quinoxalina e suas aplicações

Dentro da classe dos heterociclos nitrogenados, encontram-se os derivados de quinoxalina, também denominados de benzopirazina ou 1,4-benzodiazina. Este núcleo consiste em uma estrutura composta pela junção dos anéis benzeno e pirazina, sendo então um sistema heteroaromáticos nitrogenados bicíclicos. Sistemas heteroaromáticos policíclicos rígidos são bastante conhecidos por serem precursores sintéticos privilegiados, em grande parte, devido a capacidade de funcionalização a partir de uma ampla variedade de substituintes, desencadeando uma diversidade de estudos em diferentes áreas de pesquisa como, química, física e farmacológica.

Os derivados quinoxalínicos possuem um banco de dados extremamente abrangente, apresentando grandes avanços na síntese de compostos heterocíclicos com potencial atividades terapêuticas, sendo relevantes para o desenvolvimento de novos medicamentos (AJANI, 2014). A Figura 2.3, apresenta alguns derivados de quinoxalina relatados na literatura com ações interessantes, tais como: antioxidante e antidiabético 23 (SHINTRE et al., 2017), neuroprotetor do mal de Parkinson 24 (DOUARON et al., 2016), anti-HIV 25 (XU et al., 2009), anti hiperglicêmico 26 (IBRAHIM et al., 2017), anticâncer

27 (TSENG et al., 2016). Estes derivados também fazem parte de vários antibióticos

relatados por inibir o crescimento de bactérias gram-positivas (PADVI et al., 2015) e, inclusive, tem sido investigados por atuarem como intercaladores e clivadores do DNA

28 (JUNNOTULA et al., 2010). Ademais são utilizados na agricultura devido a sua

promissora capacidade de agir como fungicida, herbicida ou inseticida 29 (RANGEL, et. al., 1993; PANDEY e SINGH, 2004).

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16

Figura 2.3- Exemplo de derivados quinoxalínicos com atividades biológicas.

No âmbito tecnológico, derivados de quinoxalina são relatados em diversos estudos, confirmando, assim, este ser um núcleo privilegiado, especialmente no que se refere à propriedades ópticas, com diferentes aplicações (ACHELLE et al., 2013; SAKAI et al., 2015). A Figura 2.4 apresenta alguns compostos baseados no núcleo quinoxalínico com aplicações em diferentes sistemas, incluindo células fotovoltaicas 30 (LECLERC et al., 2017; WANG et al., 2014), diodos orgânicos emissores de luz OLEDs 31 (Organic

Light EmittingDiodes) (AHN et al., 2009; KULKARNI et al., 2004; MATSUMOTO et

al., 2011), cristais líquidos 32 (KUO et al., 2016), derivados quinoxalínicos também possuem aplicaçao relevante como como pigmentos, incluindo corantes sintéticos para a indústria têxtil 33 (ÜNGÖREN, 2009). Ademais, esta classe de compostos também é explorada como quimiossensores 34, incluindo a sinalizaçao de espécies orgânicas e inorgânicas (SILVA et al., 2016).

(19)

17

Figura 2.4- Exemplo de derivados quinoxalínicos com aplicações tecnológicas.

Fonte: Autoria própria, 2019

2.1.2 Métodos de síntese de derivados quinoxalínicos

Dada à potencialidade do núcleo quinoxalina, rotas sintéticas foram e vem sendo desenvolvidas para obtenção de seus derivados, visando, por exemplo, futuras descobertas de princípio ativos, assim como a busca por novos materiais tecnológicos. Existem diversas metodologias sintéticas relatadas e bem estabelecidas na literatura para a síntese de derivados da quinoxalina, incluindo a utilização de procedimentos catalíticos e não catalíticos, culminando em quinoxalinas 2-substituídas e 2,3-dissubstituídas com variados padrões de substituintes, gerando assim um amplo escopo de compostos estruturalmente relevantes (BACHHAV et al., 2011; ON et al., 2017).

Alguns exemplos de síntese de quinoxalinas são apresentados no Esquema 2.1. A metodologia relatada por Mohan e colaboradores (2012) o-fenilenodiamina 35 pode reagir com glioxal, sob catálise ácida, para formar o núcleo quinoxalínico não substituído

36 (MOHAN K., 1990). Em outra estratégia, desenvolvida por Chandrasekhar e

(20)

18

presença de catalisadores como PdCl2 ou CdCl2, pode culminar nas quinoxalinas substituídas 37. Na metodologia desenvolvida por Rajabi e colaboradores (2015), quinoxalinas são obtidas com a utilização de nanopartículas de cobalto (1% molar) em etanol sob aquecimento, para produzir 2,3-difenilquinoxalina 38 (RAJABI et al., 2015). Outro procedimento descreve o uso da organocatálise nas reações de ciclocondensação de diferentes diaminas aromáticas com vários compostos 1,2-dicarbonílicos, utilizando sacarina (5% molar) como catalisador em metanol à temperatura ambiente, para gerar as quinoxalinas 39 como produto da reação (LASSAGNE et al., 2014). Já a estratégia relatada por Bajpai e colaboradores (2017), foi desenvolvida no contexto da química verde, através da condensação entre derivados de isatina com 35, utilizando água como solvente e sob irradiação de micro-ondas. Esse método apresenta condições suaves, ambientalmente correta, e altamente eficaz para a síntese dos derivados de quinoxalinas

40. Quinoxalinas também podem ser obtidas a partir da reação de diaminas aromáticas

com α-halocetonas, seguido de um processo de oxidação espontânea. Esta metodologia utiliza apenas água como solvente sob leve aquecimento para gerar 2-fenilquinoxalina 41 como produto da reação (KUMAR et al., 2015).

Esquema 2.1- Metodologias sintéticas para a obtenção de quinoxalinas.

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19 2.1.3 O núcleo estirilquinoxalina-2-ona (SQXO) e suas aplicações

A plataforma SQXO tem atraído a atenção de diversos grupos de pesquisa das áreas biológica, físico-química e tecnológica. A Figura 2.5 apresenta alguns derivados relevantes de SQXO já relatados, incluindo o agente antitumoral 42 (NOOLVI et al., 2011), o diurético 43 (HUSAIN et al., 2016), o anticonvulsivo 44 (WAGLE et al., 2009). Atuando também como sondas moleculares luminescentes para detecção de fribilas β- amilóides, o composto 45 foi explorado em análises quantitativas e qualitativas de forma eficiente e com elevada sensibilidade (BENZEID et al., 2012). Por outro lado, estes compostos também são interessantes nas áreas da química de materiais, sobretudo devido suas propriedades fotofísicas e supramoleculares, tais como observadas para o derivado

46 (LIU et al., 2013; YIN et al., 2004).

Derivados de SQXO também despontam como precursores de novos cromóforos ópticos não-lineares, e, neste contexto, o derivado 47 apresentou valores elevados de hiperpolarizabilidade, que é característico de compostos que passam por transferência de carga intramolecular, intensificados por grupos terminais doadores de elétrons. Tais características se mostra de interesse dos pesquisadores na busca e desenvolvimento de novas sondas com propriedades fluorescentes e materiais moleculares com maiores eficiências quânticas fluorescentes (CAZAUX et al., 1993; SHARIPOVA et al., 2017). Do mesmo modo, alguns destes derivados podem exibir uma mudança de cor instantânea e reversível apresentando mudança de luminescência com a variação de pH. Esse comportamento indica que esses compostos são promissores também para o desenvolvimento de colorimetria e sensores luminescentes de pH (ACHELLE et al., 2012).

(22)

20

Figura 2.5- Compostos derivados de stirilquinoxalina relatados na literatura.

2.1.3.1 Metodologias sintéticas relatadas na literatura para obtenção de derivados estirilquinoxalínicos

Uma das primeiras estratégias desenvolvida para a obtenção de derivados de SQXO envolve a condensação de 3-metil-1H-quinoxalin-2-ona, 48, com aldeídos aromáticos (49) (Esquema 2.2). Esta, que consiste em uma das primeiras estratégias relatadas, faz uso de solventes orgânicos como o anidrido acético, éter de petróleo e THF, com adição catalítica de bases como piridina (Py), piperidina e LDA. As reações ocorrem sob aquecimento, com tempos reacionais de 3-24h para formação das moléculas-alvo (CAZAUX, 1993; HUSAIN et al., 2016; SAIN et al., 2010).

Esquema 2.2- Metodologia relatada para obtenção do núcleo SQXO com uso de solventes e

catalisadores orgânicos.

Outro procedimento relatado por vários autores, representado no Esquema 2.3, envolve também a reação de 48 com aldeídos apropriados, mas utilizando ácido acético glacial e quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado, sob temperatura de refluxo, com tempo de reação variando entre 1-3h. De modo geral, são obtidos derivados de 50 com bons rendimentos (ABBAS et al., 2015; KRISHNAN et al., 2001; NOOLVI et al., 2011).

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21

Esquema 2.3- Metodologia relatada para obtenção do núcleo SQXO por meio de catálise ácida.

Recentemente, Achelle e colaboradores (2012), desenvolveram um protocolo experimental através da reação por condensação entre aldeídos aromáticos e 2- metilquinoxalina 51 em meio aquoso de NaOH 5M, catalisado por Aliquat 336, para gerar transferência de fase (Esquema 2.4). Essa metodologia se mostrou simples e eficaz, gerando uma ampla variedade de 2- estirilquinoxalina (52) com rendimentos moderados.

Esquema 2.4- Metodologia relatada para obtenção do núcleo estirilquinoxalina por meio de

transferência de fase.

2.2 REAÇÕES MULTICOMPONENTES

Atualmente, a idealidade de uma síntese não está associada apenas a bons rendimentos e o grau de pureza do produto. Com o desenvolvimento da química verde, é hoje relacionada também aos fatores ambientais. Neste contexto, o desenvolvimento de protocolos eficientes e “verdes” revela-se essencial para a síntese orgânica moderna. Entretanto o emprego de reações com esta característica deve atender a alguns requisitos básicos, como utilização de reagentes em proporções adequadas e redução de número de etapas, procedimentos simples e eficazes, além de menores custos envolvidos nos processos das reações. Contudo um dos maiores desafios para os químicos sintéticos tem sido o desenvolvimento de rotas que atendam a esses requisitos.

As reações multicomponentes (MCR, do inglês multicomponent reactions), consistem em uma das principais estratégias para a obtenção de moléculas polifuncionalizadas em uma única etapa. Por definição, as MCRs são reações que envolvem a combinação de três ou mais componentes para gerar um único produto que agrega características estruturais de todos os reagentes de partida (BRAUCH et al., 2013). Nesse tipo de reação a utilização de materiais de partida simples e de baixo custo, aliados à redução do número de etapas, podem gerar compostos com uma grande variedade

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22 estrutural com altos níveis de convergência. A Figura 2.6 mostra algumas características da MCR ligadas à química verde, realçando a relevância desse tipo de reação quando são empregadas condições ambientalmente corretas, como o uso de solventes verdes e livre de metais pesados (DOLZHENKO & DOLZHENKO, 2014).

Figura 2.6- Propriedades das reações multicomponentes ligadas à química verde.

2.2.1 Reacões multicomponentes clássicas

A primeira MCR foi desenvolvida por Strecker, em 1850, e envolveu a síntese tricomponente a partir de um acetaldeído, amônia e ácido cianídrico, para formação de uma α-aminonitrila, que após ser hidrolisada forneceu o aminoácido alanina (STRECKER, 1850). A partir deste trabalho, várias reações MCR importantes foram desenvolvidas, as quais são conhecidas pelo nome de seus criadores. Atualmente, as estratégias de MCRs são amplamente relatadas na síntese de vários compostos heterocíclicos polifuncionalizados. Ademais, a possibilidade de cada componente possuírem em suas estruturas diferentes substituintes, resulta numa diversidade de compostos já relatados por apresentarem diferentes atividades biológicas, sendo de extrema importância para o desenvolvimento de estudos e obtenção de novos fármacos. (KIYANI & GHIASI, 2015) A Figura 2.7, apresenta alguns dos exemplos clássicos relatadas entre o final do século XIX e meados do século XX, incluem reações como, a obtenção de diidropiridinas (53) de Hantzsch, a síntese de diidropirimidinas (54) de Biginelli, a reação tetra-

(25)

23

como a reação de cicloadição de Pavarov para obtenção de 1,2,3,4-tetraidroquinolina (56) (HANTZSCH, 1882; BIGINELLI, 1893; UGI et al., 1959; PAVAROV, 1963)

Figura 2.7- Exemplos clássicos de reações multicomponentes.

2.2.2 Síntese de quinoxalinas via reações multicomponentes

Existem interessantes e variados métodos relatados para a construção de estruturas N- heterocíclicas através de reações multicomponentes, incluindo a síntese de derivados quinoxalínicos. Podemos observar no Esquema 2.5, a MCR desenvolvida por Heravi ecolaboradores (2009), a partir da reação entre 35, 49 e isocianeto de ciclohexano (57), na presença de uma quantidade catalítica de perclorato férrico em acetonitrila. A reação ocorre em 2 h, e fornece N-ciclohexil-3-aril-quinoxalina-2-aminas, 58, com bons rendimentos (91-93%). A protocolo sintético se mostra simples, eficiente, limpo e livre de produtos secundários.

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24

Esquema 2.5- Reação tri-componentes na síntese de N-ciclohexil-3-aril-quinoxalina-2-

aminas, catalisada por perclorato férrico.

Uma abordagem baseada na reação de Ugi, foi desenvolvida por Azuaje e colaboradores (2014) como parte do desenvolvimento de rotas baseadas em MCR para a síntese de quinoxalina. Nesta metodologia, são usados como componentes da reação, o- fenilenodiamina mono protegido, 59, derivados de glioxal, 60, ácido carboxílico, 61, e isocianeto 62. A reação tetra-componente é processada em duas etapas (Esquema 2.6) gerando o derivado quinoxalínico 63 como produto da reação.

Esquema 2.6- Síntese de quinoxalina por meio de MCR tetra-componentes em duas

etapas de reação.

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25 Recentemente, Guchhait e colaboradores (2016) desenvolveram uma nova reação de condensação entre 35, 49 e TMSCN, 64 como mostrado no Esquema 2.7. A reação fornece uma rota sintética simples e prossegue através de uma reação de Strecker, em uma das etapas, com consequente ciclização, formação de amidina, desidrogenação e aromatização. Essa metodologia possibilitou a realização de uma MCR que envolve vários eventos de formação e quebra de ligações para gerar 2-aminoquinoxalinas (65) com rendimentos moderados a excelentes.

Esquema 2.7- Síntese de derivado quinoxalínico através de MCR tri-componentes.

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26

3 JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS

Reações utilizando os chamados solventes “verdes” tem se mostrado extremamente atraentes para os processos sintéticos. Neste contexto, a água, ou meios aquosos não tóxicos, se apresentam como principal alvo, todavia, a sua utilização como solvente síntese orgânica ainda pode ser considerada limitada, representando, assim, um dos mais recentes desafios para os químicos sintéticos modernos (LINDSTRÖM, 2002). O papel do desenvolviento de protocolos verdes baseados em MCR para a síntese orgânica moderna, e a relevância de suas aplicações na químcia de heterociclos, faz com que a combinação destas suas linhas se torne altamente atrativas. Derivados de quinoxalina são amplamente relatados na literatura em diversas áreas, e, dentro deste contexto, o núcleo SQXO se mostra altamente interessante, por conta das aplicações de seus derivados para diversos fins, incluindo aplicações por conta de suas bioatividades, propriedades ópticas, associação supramoeluar, quiralidade em materiais, entre outras.

Diante do exposto, justifica-se o denseolvilmento de uma metodologia para obtenção de derivados de SQXO a partir de MCR em meio aquoso, a partir de reagentes disponíveis comercialmente, e com preços módicos, e que estejam asosociados a protocolos de simples execução e alta eficiência.

3.1 OBJETIVO GERAL

Este trabalho tem como objetivo a síntese e caracterização de uma série de derivados quinoxalínicos contendo o núcleo 3-estiril-1H-quinoxalina-2-ona (SQXO), a partir do desenvolvimento de uma MCR tri-componentes entre o-fenilenodiamina, piruvato de sódio e aldeídos aromáticos, na presença de acetato de sódio em meio ácido aquoso como solvente (Figura 3.1).

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30

Figura 3.1- Metodologia sintética proposta para síntese MCR de derivados de SQXO.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Para que o objetivo principal do presente trabalho seja alcançado, são propostas as seguintes metas:

 Desenvolver uma nova metodologia MCR tricomponente associada à química verde para a síntese de derivados do SQXO em meio aquoso.

 Caracterizar os compostos obtidos por técnicas espectroscópicas (RMN 1_H e 13C, FTIR, cristalográfico de raios X e ponto de fusão).

 Propor mecanismos de reações para os produtos formados nas reações realizadas.

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31

4 RESULTADOS E DICUSSÕES

4.1 OBTENÇÃO DO BLOCO DE CONSTRUÇÃO 3-METILQUINOXALIN-2(1H)- ONA (MQXO)

A metodologia sintética para a obtenção do bloco de construção MQXO foi adaptada de (ABBAS et al., 2015), e envolve: reação o-fenilendiamino e piruvato de sódio, 66, em meio ácido. Uma proposta mecanicista para a formação de MQXO é apresentada no Esquema 4.1. Em uma reação catalisada por ácido entre o-fenilenodiamina e ácido pirúvico, inicialmente ocorre um ataque nucleofílico na carbonila da substituinte metila para formação do intermediário imina, que é consequentemente convertido em MQXO via uma substituição nucleofílica intramolecular por adição nucleofílica ao carbono carbonilínico da carboxila. Interessante ressaltar que ocorre desidratação nas duas etapas e apenas a água é liberada para o meio reacional.

Esquema 4.1- Proposta mecanística para formação de MQXO

(31)

32

4.2 PROCEDIMENTO PARA OBTENÇÃO DO 3-METOXI-4-

(OCTILOXI)BENZALDEÍDO.

O 3-metoxi-4-(octiloxi)benzaldeído foi obtido através de uma reação de O- alquilação, envolvendo o aldeído vanilina (70) como nucleófilo e o haleto primário n- bromooctano (71), como eletrófilo. Esta reação é do tipo SN2, em que a velocidade da reação depende da concentração do substrato e do nucleófilo, envolvendo uma única etapa mecanística (ocorre apenas a formação de um estado de transição). A reação ocorreu com uso de K2CO3 como base, sendo também favorecida com uso de DMF como solvente polar aprótico, o qual atua solvatando os cátions e deixando os ânions nucleofílicos livres, aumentando sobremaneira sua nucleofilicidade e consequentemente a velocidade da reação. O iodeto de potássio (KI), foi utilizado como catalisador, sobretudo por ser é um forte nucleófilo, assim reage rapidamente com o brometo de alquila. Tornando-se um grupo abandonador ainda melhor que o brometo, proporcionando uma catálise nucleofílica e acelerando dessa forma, a reação de O-alquilação da vanilina.

A preparação de um aldeído contendo substituinte de cadeia longa é importante, pois gera a possibilidade de obtenção de um produto de condensação com MQXO bastante diferenciado estruturalmente em relação aos produtos com os demais aldeídos, com possíveis implicações em química de materiais.

4.3 PROCEDIMENTO PARA OBTENÇÃO DOS DERIVADOS DE (E)-3-

ESTIRILQUINOXALIN-2(1H)-ONE (SQXO).

Inicialmente, foi realizada a reação de condensação entre MQXO e benzaldeído, no intuito de obtermos o núcleo de estirilquinoxalina (SQXO), o qual foi utilizado como padrão no acompanhamento das reações em nosso trabalho. Tentamos obter o produto almejado seguindo a metodologia descrita por (BADR et al., 1983; CAZAUX, 1993), e para isso usamos solventes orgânicos como o tolueno, anidrido acético e éter etílico com adição catalítica de bases como piridina (Py) e trietilamina. Porém não houve reação com o emprego dessa metodologia. Outro procedimento sintético foi realizado seguindo a metodologia sintética relatada por (KRISHNAN et al., 2001; NOOLVI et al., 2011; ABBAS et al., 2015;) e que utiliza ácido acético glacial e uma quantidade catalítica de

(32)

33 ácido sulfúrico, sob refluxo a 120 °C. Dessa vez houve reação e o produto almejado foi obtido com rendimento superior a 80%.

4.4 SÍNTESE MULTICOMPONENTE DAS 3-ESTIRIL-1H-QUINOXALINA- 2-ONAS. A fim de encontrarmos a melhor condição para realizar a síntese baseada em MCR de derivados SQXO em meio aquoso, diversas abordagens foram investigadas. Usamos como componentes desta reação, o-fenilenidiamina, piruvato de sódio e benzaldeído (aldeído selecionado para otimização), sendo assim avaliados o uso de aditivos, incluindo alguns ácidos de lewis e acetato de sódio, além de solução de ácido acético a 20%, analisados via monitoramento do consumo dos reagentes por CCD.

A tabela 4.1 apresenta os resultados da otimização da MCR. Inicialmente realizamos a reação em água pura tanto em temperatura ambiente, quanto sob temperatura de refluxo, comprovando que nenhuma reação foi verificada após 48 horas (entradas 1- 2). Em seguida, avaliamos o sistema reacional em solução de ácido acético a 20%, em temperatura ambiente e sob refluxo a 120 °C. Observou-se que nestas condições houve reação, porém apenas o MQXO culminou como produto (entradas 3-4). Contudo alguns metais de transição, incluindo CuSO4, NiCl2, Al(NO3)3 e Zn(OAc)2, foram testados como aditivos na tentativa de promover um sistema binário para formação de SQXO. Entretanto, novamente apenas MQXO foi obtido nestas condições após 48h de reação (entradas 5-8). Nas reações em que o MQXO foi obtido, os rendimentos foram superiores a 80%.

Finalmente, a melhor condição encontrada para otimização do sistema binário, foi a combinação de MCR em ácido acético aquoso a 20% e 5 equivalentes de acetato de sódio (entrada 9), a qual proporcionou o produto esperado com 85% de rendimento em 10 horas de reacão. As demais composições mostram que menores concentrações de ácido acético proporcionaram SQXO em menores rendimentos e maiores tempos de reação (entradas 10-11).

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34

Tabela 4.1- Otimização das condições reacionais

Entrada Condições Tempo(h) Rend.

(%)b 48 Rend. (%)b 50 1 H2O, rt 48 ─c ─c 2 H2O, 120 oC 48 ─c ─c 3 20% AcOH(aq), rt 48 92 ─d 4 20% AcOH(aq), 120 oC 48 90 ─d

5 20% AcOH(aq), CuSO4,e 120 oC 48 90 ─d

6 20% AcOH(aq), NiCl2,e 120 oC 48 88 ─d

7 20% AcOH(aq), Al(NO3)3,e 120 oC 48 86 ─d 8 20% AcOH(aq), Zn(OAc)2,e 120 oC 48 90 ─d 9 20% AcOH(aq), AcONa (5 equiv.) 120oC 10 ─g 85 10 10% AcOH(aq), AcONa (5 equiv.) 120oC 14 ─g 78 11 5% AcOH(aq), AcONa (5 equiv.) 120 oC 24 ─g 65

a _{Reagentes e condições: o-fenilenodiamina (0.20 g, 1.85 mmol), piruvato de sódio (1.85 mmol),} benzaldeído (2.00 mmol), solvente (25 mL).

b _{Rendimento isolado.} c _{Não houve reação.}

d _{o-fenilenodiamina foi consumido, mas sem formação de SQXO (CCD).}

e _{Aditivo metálico em 20 mol% relativo ao o-fenilenodiamina}

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35 Após a etapa de otimização, quatorze derivados de SQXO foram obtidos por refluxo a 120 °C, a partir de quantidades equimolares de o-fenilnediamina, piruvato de sódio e aldeído apropriado, em ácido acético aquoso a 20%, contendo cinco equivalentes de acetato de sódio. Os produtos foram formados após 8-14h em 65-92% após purificação (Tabela 3), conforme verificado por CCD. Devido sua baixa solubilidade em meio aquoso a maioria dos compostos possibilitaram seu isolamento por simples filtração, enquanto os compostos que contém apenas hidroxilas como substituinte, foram extraídos em acetato de etila e depois purificados em coluna cromatográfica com eluição em hexano/clorofórmio.

O escopo da reação inclui interessantes benzaldeídos portadores de grupos tanto doadores de elétrons, tais como; hidroxi e metoxi, quanto retiradores de elétrons, tais como; grupos nitro e halogênios. Os resultados mostram que, em geral, o efeito do substituinte não afeta significativamente as condições de reação, exceto pelos produtos da reação com 2-hidroxibenzaldeído e 4-metoxibenzaldeído (Tabela 4.3, entradas 8 e 12), que foram obtidos em 65 e 68% de rendimento, respectivamente.

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36

Tabela 4.2- Escopo de produtos obtidos via síntese MCR em condições otimizadas.

Fonte: A

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37 Uma proposta mecanísta para a formação de derivados SQXO é apresentada no

Esquema 4.2. Inicialmente, uma reação catalisada por ácido entre o ácido pirúvico e o-

fenilenodiamina produz um intermediário enamínico, que é sequencialmente convertido em MQXO via uma substituição nucleofílica intramolecular. Como este último composto heterocíclico tem um hidrogênio metílico enolizável, que está em equilíbrio com um intermediário enamínico, que então reage com os aldeídos para propiciar o produto almejado via adição nucleofílica ao carbono carbonilílico e consequente desidratação, dando origem ao produto de condensação. Podemos ressaltar que apenas a água é liberada para o meio reacional em todas as etapas envolvidas na formação de derivados SQXO, o que se mostra bastante importante em termos de química verde.

Esquema 4.2- Proposta mecanística para síntese MCR de SQXO

(37)

38 4.4 CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS OBTIDOS A PARTIR DA MCR

De modo geral, os espectros dos produtos obtidos no presente trabalho são semelhantes, o que facilita a identificação dos produtos. Assim, serão apresentados e discutidos apenas alguns desses espectros. A caracterização dos compostos descritos está de acordo com os dados da literatura, e todos os novos compostos tiveram sua caracterização realizada por IV, RMN de 1H e RMN de 13C.

Na figura 4.1, é apresentado o espectro de I V do composto 50. A resolução do espectro não mostra a banda referente ao estiramento da ligação N-H da quinoxalina que deveria aparecer em torno 3300 cm-1, contudo, observa-se uma banda de baixa intensidade atribuídas a deformação axial das ligações C-H em 2290 cm-1_{, além de uma banda pouco} alargada de média intensidade em 1660 cm-1, referente a o estiramento da ligação C=O de amida. Adicionalmente, é verificada a banda referente ao estiramento C=N do anel pirazina em 1600 cm-1_{. Outra banda bastante característica e de grande intensidade} referente ao estiramento C=C de alceno em 1565 cm-1. Uma banda muito intensa característica de dobramento fora do plano da ligação C-H de anel aromático em 750 cm -1

Figura 4.1 - Espectro de infra-vermelho do composto 50 em ATR.

C=C

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39 Devido a conjugação estendida na estrutura desses compostos, os sinais de hidrogênio do alceno aparecem na mesma região de aromáticos. Por isso o espectro de 1H NMR para o composto 50 foi expandido nesta região para obtermos melhor elucidação da molécula. Verificou-se um singleto em campo baixo em 12,5 ppm, referente ao hidrogênio de amida. Este se apresenta bastante desblindado tanto pelo efeito de ressonância, quanto pelo efeito indutivo que atuam como retiradores de densidade eletrônica deste hidrogênio. Observa-se a existência de dois sinais dubletos semelhantes referentes aos hidrogênios vinílicos, sendo um em 8,06 ppm, campo mais baixo, o outro sinal fica mais blindado com deslocamento químico em 7,62 ppm. Os dois sinais apresentam constante de acoplamento 16Hz, caracterizando a geometria de alceno trans. Além disso observa-se também, seis sinais referentes aos 9 hidrogênios aromáticos, sendo um dubleto mais desblindado em 7,77 ppm e constante de acoplamento orto J = 6Hz, referente ao hidrogênio ligado ao carbono adjacente a amida do anel quinoxalina. A

figura 4.2 apresenta todos os demais hidrogênios devidamente atribuídos. Figura 4.2- Espectro de 1_{H RMN (300 MHz, DMSO-d}

6) para o composto 50

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40 A Figura 4.3 apresenta o espectro de RMN 13_{C para o composto 50. Diante disso pode-} se verificar quatorze sinais associados a carbonos distintos. Observa-se dois carbonos quaternários em campo baixo, sendo o carbono carbonílico C8 o mais desprotegido em 155.3 ppm e o carbono C7 em 153.4 ppm, ambos adjacentes a átomos de nitrogênio. O terceiro carbono de campo baixo em 137 ppm refe-se ao carbono C10, mais desblindado do alceno. Também são verificados dois sinais de maior intensidade, em 128.1 e 129.4 ppm, referentes aos carbonos C12 e C14, mais desprotegidos do anel benzeno. Observa- se três sinais em campo alto, ou seja, mais protegidos, em 115.8, 122.4 e 123.9 ppm, e são devidamente atribuídos aos carbonos C4 mais blindado da quinoxalina, C9 do alceno, e o carbono C13 em posição meta do anel benzeno.

Figura 4.3- Espectro de 13_{C RMN (300 MHz, DMSO-d}

O espectro de RMN 13C DEPT da figura 4.4, foi obtido por meio da técnica APT auxiliando na atribuição dos carbonos a partir do padrão de hidrogenação em que aparece apenas carbonos CH para baixo e carbonos quaternários para cima, sendo que para a estrutura do composto analisado observa-se apenas cinco carbonos quaternário e nove carbonos C−H.

(40)

41

Figura 4.4- Espectro de 13_{C RMN-DEPT-(300 MHz, DMSO-d}

Por meio do espectro bidimensional HSQC apresentado na Figura 4.5, podemos fazer as correlações dos deslocamentos químicos entre carbonos e hidrogênios diretamente ligados.

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42

Figura 4.5: Espectro bidimensional de correlação heteronuclear ( 1_J

H,C) HSQC-(300 MHz, DMSO-d6) referente ao composto 50.

A figura 4.6 apresenta o espectro HMBC, o qual foi utilizado para realizarmos as correlações de acoplamento a longa distancia entre os hidrogênios vinílicos e carbonos ( 2_{J e}3_J_{H,C). As correlações identificadas no espectro possibilitaram a diferenciação, no} tocante de bindagem e deslocamento químico referente a esses higrogênios, sendo Hf o hidrogênio em campo mais baixo (desblindado) em 8.06 ppm, enquanto Hf’ fica mais blindado com deslocamento químico em 7,62 ppm.

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Figura 4.6: Espectro bidimensional de correlação heteronuclear ( 2_{J e}3_J

H,C) HMBC-(300 MHz, DMSO-d6) referente aos hidrogênios vinílicos do composto 50.

A Figura 4.7 apresenta o espectro de I V do composto 71, onde nota-se ausência das bandas referentes aos estiramentos N-H e O-H que deveriam aparecer em 3400 e 3300 cm-1´respectivamente. Contudo observa-se duas bandas de baixa intensidade atribuídas a deformação axial das ligações C-H em 2290 cm-1, uma banda bastante intensa referente a o estiramento da ligação C=O em 1660 cm-1, e também a banda de estiramento C=N em 1620 cm-1. Outra banda com bastante intensidade, e determinante para a confirmação do produto almejado, refere-se ao estiramento C=C de alceno em 1580 cm-1. Uma banda de estiramento C-O é observada em 1198 cm -1_{, deformação angular fora do plano em} 750cm-1 atribuíída a ligaçao C-H de anel aromático.

(43)

44

Figura 4.7- Espectro de infra-vermelho do composto 71 em ATR.

A Figura 4.8 apresenta o espectro de 1H NMR para o composto 71. Neste espectro verifica-se dois singletos em campo baixo, um em 12,5 ppm referente ao hidrogênio de amida, e outro em 9.64 ppm atribuído ao hidrogênio da hidroxila. Observa-se a existência dos dois sinais dubletos característicos de alceno trans, com valor de J= 15 Hz, sendo um em campo baixo mais desblindado em 7.94 ppm, e outro sobreposto com um hidrogênio aromático em 7.52 ppm. Pode-se verificar um sinal dubleto que aparece em 7.48 ppm, referente ao hidrogênio ligado ao carbono C=N da amida, sendo o hidrogênio aromático mais desprotegido, devido ao efeito retirador de elétrons do átomo de nitrogenio da quinoxalina. Além disso observa-se um singleto e um dubleto em campo alto, referentes aos hidrogênios aromáticos em posiçao orto a hidroxila, em 7.08 e 6.79 ppm respectivamente.

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45

Figura 4.8- Espectro de 1_{H RMN (500 MHz, DMSO-d}

O espectrode RMN 13C do composto 71, apresentado na Figura 4.9, mostra desesseis sinais de carbonos distintos. Observa-se tres sinais de carbonos quaternários em campo baixo, sendo o carbono carbonílico C8 o mais desprotegido, em 158.2 ppm. Outros dois carbonos são associados aos sinais em 155.3 e 153.4 ppm, atribuídos a C7, ligado ao átomo de nitrogênio da amida, e C15 ligado ao átomo de oxigênio da hidroxila. Este único sinal em 137.6 ppm que se apresenta com maior intensidade no espectro, é atribuído a dois carbonos sobrepostos sendo o carbono vinílico mais desblindado e o carbono quaternário do anel benzênico (C10 e C11). O carbono vinílico mais blindado C9, aparece em campo alto em 117.2 ppm, os dois sinais em campo alto mais protegidos em 115.6 e 114.1 ppm, sao devidamente atribuídos aos carbonos C14 e C13 das posições orto e meta em relação à hidroxila.

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A confirmação da estrutura do composto 74 também foi realizada por meio da análise dos espectros de I V e RMN de 1H e 13C. A Figura 4.10 mostra o espectro de I V para esse composto. Nele, podemos verificar uma banda que aparece com baixa intensidade em 3300 cm-1 referente ao estiramento da ligaçao N-H, uma banda de média intensidade em 2990 cm-1, atribuída à deformaçao axial das ligações C-H de carbono sp2. A banda bastante intensa em 1660 é característica do estiramento da ligaçao C=O, e as bandas de média intensidade próximas em 1620 e 1590 cm-1 sao referentes aos estiramentos das ligações C=N e C=C, respectivamente. As duas bandas intensas em 1510 e 1322 cm -1 referem-se aos estiramentos simétrico e assimétrico da ligação N-O em aromático.

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No espectro de RMN de 1H apresentado na Figura 4.11, é possível verificar um singleto em campo baixo, em 12.6 ppm referente ao hidrogênio da amida da unidade 1H- quinoxalínica. Verifica-se o aparecimento de dois dubletos bem definidos com integraçao para dois hidrogênios cada, e constante de acoplamento orto = 5Hz, sendo um mais desblindado em 8.23 ppm, com integração pra dois hidrogênios (Hd e Hd’) adjacentes ao grupo nitro, e outro em 7.80 ppm referente aos hidrogênios Hc e Hc’todos pertencentes ao anel benzeno. Os dois dubletos referentes aos hidrogênios vinílicos diferenciam-se claramente dos demais, visto que ambos apresentam constante de acoplamento 16 Hz, que é característico de alceno trans, sendo um em campo baixo mais desblindado em 8.13 ppm e outro sobreposto com um hidrogênio do anel quinoxalina em 7.77 ppm. Ainda, observa-se a existência de um tripleto em 7.52 ppm com integração para um hidrogênio (Hb’) e um multipleto mais blindado em 7.32 ppm com integração pra dois hidrogênios (Há’ e Hb), ambos apresentam constante de acoplamento orto = 5Hz todos do anel quinoxalínico.

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Figura 4.11- Espectro de 1_{H RMN (200 MHz, DMSO-d}

O espectrode RMN 13C do composto 74 apresentado na figura 4.12, mostra quatorze sinais de carbonos distintos, o que é coerente com a estrutura proposta. Observa- se três sinais de carbonos em campo baixo, sendo atribuídos aos carbonos não hidrogênados C8, C7 e C14 em 155.2, 152.8 e 147.7 ppm, respectivamente. Outros dois sinais, em 132.39 e 132.76 ppm, são referentes aos carbonos C6 e C5 ligados aos átomos de nitrogênio do anel quinoxalina. Já os carbonos C12 e C13 das posições orto e para do anel benzênico, aparecem sobrepostos no espectro em 129 ppm. Quanto aos dois carbonos do alceno, C10, mais desblindado, aparece em campo mais baixo, em 143.0 ppm, o C9 aparece em 115.8 ppm sendo o carbono mais blindado para esta molécula. Esta destinção é provocada pela combinação entre a ressonância da molécula e o efeito retirador de densidade eletrônica do gupo nitro. As demais atribuições de sinais sao apresentadas no espectro.

(48)

49

A elucidação da estrutura do composto 82 também foi realizada por meio da análise dos espectros de I V e RMN de 1H e 13C. A Figura 4.13 apresenta o espectro de I V do composto 82, onde também nao foi possível verificar a banda referente ao estiramento da ligação N-H. Contudo verifica-se uma grande intensidade da banda referente a deformação axial das ligações C-H de carbono sp3 que aparece em 2990 cm-1, e que é característica da presença de cadeia alquílica. Uma banda intensa é observada em 1660 cm-1_{, referindo-se ao estiramento C=O de carbonila de amida. A banda característica} de estiramento da ligação C=N da quinoxalina é vista em 1590 cm-1. Também observamos uma banda com bastante intensidade, referente ao estiramento C=C em 1515 cm-1_. Existem duas bandas bastante intensas em 1265-1135 cm-1 as quais sao atribuídas aos estiramentos simétrico e assimétrico das ligações Ar-O-C de éter aromático. Por fim, aparece a banda característica de dobramento fora do plano da ligação C-H de anel aromático em 750 cm-1.

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50

O espectro de 1_{H NMR para o composto 82 é apresentado na Figura 4.14. Este} composto diferencia-se dos demais devido a presença de sinais de hidrogênios na região de grupo alquila 0.5-2.0 ppm. Existem quatro sinais de hidrogênios alquílicos distintos, um tripleto em 0.85 ppm, referente a metila da cadeia n-octílica, e três multipletos com integração para um total de 12 hidrogênios metilênicos em 1.26, 1.29 e 1.76 ppm respectivamente. Verifica-se dois sinais na região característica de hidrogênios próximos a heteroátomo, sendo um singleto em 3.85 ppm, referente a metoxila, e um tripleto em 3.98, atribuído aos hidrogênios metilênicos adjacentes ao oxigênio do grupo octiloxi. Na região do espectro característica de aromáticos, verifica-se apenas um singleto em campo baixo, em 12,45 ppm referente ao hidrogênio de amida. Observa-se também a existência dos dois sinais dubletos característicos de alceno trans com valor de J= 15 Hz, sendo um em campo baixo mais desblindado em 8.02 ppm, e outro sobreposto com dois hidrogênios do anel quinoxalínico em 7.50 ppm. Os demais sinais apresentam constante de acoplamento orto = 10Hz. Pode-se verificar um dubleto que aparece em 7.74 ppm, referente ao hidrogênio (Ha) que está ligado ao carbono C=N da amida, portanto, o hidrogênio aromático mais desprotegido, devido ao efeito retirador de elétrons do átomo de nitrogênio da quinoxalina. Além disso, observa-se um dubleto em campo mais alto desta região, referente ao hidrogênio aromático (He), mais protegido em 6.79 ppm, devido estar na posição orto ao substituinte octiloxila e meta em relaçao ao alceno, portanto, favorecido pelo efeito eletrônico.

Ar-O-C C=C

C=O C-H

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Figura 4.14- Espectro de 1_{H RMN (500 MHz, DMSO-d}

A Figura 4.15 mostra o espectro de RMN 13_{C do composto 82, no qual é possível} verificar um total de 23 sinais de carbonos com ambientes químicos distintos. Observa- se cinco sinais de carbonos na região característicade alquílicos em 14.4, 22,5, 25.9, 29.1, 29.2 ppm. Como já esperado aparecem apenas dois sinais na região de carbono alifático próximo a oxigênio, em 31.7 e 56.1 ppm, referentes a CH3 de metoxila e CH2 ligado ao oxgênio da cadeia octila. A expansão do espectro permite analiasarmos melhor os sinais de aromáticos, sendo observados quatro sinais de carbonos mais desblindados, em 155.3, 153.7, 150.2 e 149.70 ppm, e que são referentes aos carbonos C8, C7, C15 e C14, respectivamente. O carbono vinílico mais blindado C9, aparece em campo alto em 120.1 ppm, os três sinais em campo alto mais protegidos em 115.6, 113.4 e 110.7 ppm, sao devidamente atribuídos aos carbonos C12, C16 e C13 pertencentes ao anel benzeno, neste caso favorecidos por dois grupos substituintes doadores de densidade eletrônica.

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6) para o composto 82.

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5. CONCLUSÕES

O presente trabalho apresenta a reação tricomponente de formação de derivados do núcleo 3-estiril-1H-quinoxalin-2-ona a partir de o-fenilenodiamina, piruvato de sódio e diferentes aldeídos, em ácido acético aquoso a 20%, e na presença de acetato de sódio. Por esta metodologia, foram obtidos 14 exemplos de compostos, incluindo alguns ainda inéditos na literatura, isolados com bons rendimentos (65-92%) e em tempos de reação entre 8-14 horas. Os produtos de reação foram caracterizados por ponto de fusão, além de espectroscopias de infravermelho e de ressonância magnética nuclear (1_{H e}13_{C). Foram} testados outros aditivos, incluindo derivados de metais de transição, porém estes não se msotraram eficazes.

A reação foi proposta ocorrer via mecanismo envolvendo inicial condensação de entre o ácido pirúvico e o-fenilenodiamina, produzindo um intermediário imínico, que é sequencialmente convertido em MQXO via uma substituição nucleofílica intramolecular. A reação entre o tautômerno enamínico deste último com os aldeídos, por um processo semelhante a condensação aldólica, dá origem ao produto almejado (SQXO). Podemos ressaltar que apenas a água é liberada para o meio reacional em todas as etapas envolvidas na formação de derivados SQXO.

Diante da relevância atribuída aos compostos heterociclos derivados de SQXO para diversas áreas da ciência e das MCR dentro do contexto da química verde, o presente trabalho se traduz em um importante método sintético para obtenção de compostos de relevância dentro de uma abordagem ambientalmente correta.

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6 METODOLOGIA

6.1 MATERIAIS E REAGENTES.

Todos os reagentes utilizados nas reações (1,2-diaminobenzeno, piruvato de sódio, benzaldeído, O-hidroxibenzaldeído, m-hidroxibenzaldeído, p-hidroxibenzaldeído,

O-metoxibenzaldeído, p-metoxibenzaldeído, m-nitrobenzaldeído, p-nitrobenzaldeído,

2,4-dinitrobenzaldeído, 2,4-diclorobenzaldeído, p-fluorobenzaldeído, p-

bromobenzaldeído e bromooctano, carbonato de potássio anidro, acetato de sódio anidro, acetato de zinco, cloreto de níquel, nitrato de alumínio e sulfato de cobre pentahidratado), assim como os ácidos (ácido acético glacial , ácido sulfúrico e ácido clorídrico) além dos solventes de uso rotineiro em laboratório (dimetilformamida, hexano, clorofórmio, acetato de etila, metanol, etanol e água destilada), foram adquiridos de fontes comerciais (Sigma-Aldrich, Merck, Synth, Dinâmica).

Os avanços das reações foram acompanhados por placas de cromatografia de camada delgada (CCD), e alguns produtos foram purificados em coluna cromatográfica de sílica comum. Os solventes utilizados para as análises de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foram CDCl3 ou DMSO-D6. Os compostos sintetizados tiveram suas medidas de ponto de fusão analisadas em um aparelho Microquímica MQAPF-301. Os espectros de infravermelho (FTIR-ATR) foram obtidos através de um aparelho Shimadzu, modelo IR infinnity, com resolução de 600-4000 cm-1, localizado na central analítica do instituto de química da UFRN. Os espectros de RMN foram obtidos em espectrômetros Brucker, modelo Avance DRX-500, e DPX-400, pertencentes ao Centro Nordestino de Aplicação e Uso da Ressonância Magnética Nuclear da Universidade Federal do Ceará (CENAUREMNUFC).

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55 6.1.1 PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS.

6.1.2 Preparação do precursor quinoxalínico 3-metilquinoxalin-2(1H)-one (MQXO) Esquema 6.1- Síntese de 3-metilquinoxalin-2(1H)-one (MQXO)

Em um balão de fundo redondo, contendo 50 ml de uma solução aquosa de ácido acético 20%, foram adicionados O-fenilenodiamina (0,05 mol) e piruvato de sódio (0,052 mol). A mistura reacional ficou sob agitação a temperatura ambiente durante 3 h. O produto precipitado foi filtrado sob vácuo e lavado com água gelada. p.f.= 246-248°C, rendimento = 92%; mp: 246-248 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 12.27 (br,

1H, NH), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.25 (m, 2H, Ar- H), 2.40 (s, 3H, CH3) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 159.6, 155.4, 132.4,

132.1, 129.7, 128.3, 123.4, 115.6, 20.9. Análise elementar: Calculado: C, 67.49; H, 5.03; N, 17.49; Encontrado: C, 67.47; H, 5.08; N, 17.51.

6.1.3 Obtençao do 3-methoxi-4-(octiloxi)benzaldeído.

Esquema 6.2- Síntese do 3-methoxi-4-(octiloxi)benzaldeído.

Em um balão de fundo redondo, contendo 10 ml de DMF, foram adicionados vanilina 0.38g (2,5 mmol) e 1,5 equivalentes de hidróxido de potássio 2,1g (3,7 mmol). A mistura reacional ficou sob agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, logo em seguida foi adicionado 1 equivalente de n-bromooctano (2,5 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (0,25 mmol). o-fenilenodiamina (0,05 mol) e piruvato de sódio (0,052 mol). O meio reacional ficou sob agitação em aquecimento a 80 °C durante 2 h. Logo após o término da reação, foi adicionado 10 mL de água gelada e deixado na geladeira por 24h, depois o produto precipitado foi filtrado sob vácuo e lavado com água gelada. p.f: 33°C, rendimento= 75%.