ASSOCIAÇÃO DE FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULAR E DISTÚRBIOS METABÓLICOS
URINÁRIOS EM PACIENTES COM NEFROLITÍASE
BRUNO GUIMARÃES DE FREITAS
ASSOCIAÇÃO DE FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULAR E DISTÚRBIOS METABÓLICOS
URINÁRIOS EM PACIENTES COM NEFROLITÍASE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde
Orientador: Prof. Dr. Edgar Guimarães Victor
Catalogação na Fonte
Bibliotecária: Gláucia Cândida, CRB4-1662
F866a Freitas, Bruno Guimarães de.
Associação de fatores de risco cardiovascular e distúrbios metabólicos urinários em pacientes com nefrolitíase / Bruno Guimarães de Freitas. – Recife: O autor, 2013.
85 f. : il.; 30 cm.
Orientador: Edgard Guimarães Victor.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco, CCS. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2013.
Inclui Referências, apêndices e anexos.
1. Nefrolitíase. 2. Fatores de Risco. 3. Sistema Cardiovascular. I. Victor, Edgard Guimarães. (Orientador). II. Título.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE REITOR
Prof. Dr. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
VICE-REITOR
Prof. Dr. Sílvio Romero Marques
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTO DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr. Francisco de Sousa Ramos
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DIRETOR
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PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COORDENADOR
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CORPO DOCENTE
Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues Profª Ângela Luiza Branco Pinto Duarte
Prof. Brivaldo Markman Filho Profª Cláudia Diniz Lopes Marques
Prof. Décio Medeiros Peixoto Prof. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira
Prof. Edgar Guimarães Victor
Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto Prof. Emanuel Sávio de Cavalcanti Sarinho
Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo Prof. Hilton Justino de Oliveira Prof. Jeymesson Raphael Cardoso Vieira
Prof. José Ângelo Rizzo Prof. Lucio Villar Rabelo Filho Profª. Romualda Castro do Rêgo Barros
Prof. Sandro Gonçalves de Lima Profª. Simone Cristina Soares Brandão
Aos meus familiares, pelo apoio moral à construção de um plano de vida
AGRADECIMENTOS
A Christiane Paiva Guimarães, minha esposa, amiga e companheira.
A Lucas Paiva Guimarães, filho que deu sentido à nossa vida.
A minha avó e meu irmão, berços de um caráter criado, que orientam cada passo dado.
Aos meus pais, que iluminam nosso caminho até hoje.
Aos amigos e parentes, que fizeram deste sonho uma realidade.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Edgar Guimarães Victor, por ter acreditado em um projeto que, apesar das dificuldades, tornou-se viável e representa nosso objetivo de vida.
A Drª. Sandra Neiva e Drª. Lucila Valente, pelo apoio irrestrito, propiciando as condições técnico-científicas para a concretização desta dissertação.
Aos colegas médicos, que entenderam os obstáculos que se apresentaram e nos auxiliaram nesta jornada.
A Deus, por permitir que a vida se revele a cada momento como o bem mais precioso que temos.
RESUMO
Apresentação: A nefrolitíase é uma doença frequente que afeta a população adulta em
idade economicamente ativa. Os distúrbios metabólicos sistêmicos e os fatores de risco cardiovascular tradicionais estão presentes na população com nefrolitíase. A associação das alterações metabólicas sistêmicas com os distúrbios metabólicos urinários desperta interesse dos investigadores diante das novas evidências de associação da nefrolitíase com risco cardiovascular. Objetivo: Esta pesquisa buscou detectar a frequência de fatores de risco cardiovascular tradicionais em pacientes com nefrolitíase. Referencial
Teórico: Procedeu-se à revisão narrativa de artigos que abordaram hipertensão arterial
sistêmica em pacientes com nefrolitíase, bem como a fisiopatologia que envolve estas duas enfermidades e sua associação com risco cardiovascular. Métodos: Foram descritas as etapas obedecidas para redação da revisão narrativa. Também foram respeitados os procedimentos metodológicos no estudo de corte transversal, retrospectivo, analítico, realizado entre setembro de 2012 e janeiro de 2013, para análise de dados secundários de pacientes de serviço de nefrologia e urologia, em Recife, Pernambuco, Brasil, cadastrados e atendidos entre junho de 1996 e outubro de 2012. O produto dessa análise constituiu o artigo original desta dissertação, com título “Fatores de risco cardiovascular em pacientes com nefrolitíase”. Artigo Original: A partir da comparação entre os resultados de exames laboratoriais dos prontuários e os respectivos valores de referência, associados a diagnósticos prévios registrados em prontuário, constataram-se 26,6% hipertensos, 3,22% diabéticos e 72,2% dislipidêmicos. Dentre os pacientes dislipidêmicos, predominaram aqueles com colesterol total elevado. Quanto aos distúrbios metabólicos urinários, identificou-se maior frequência de hipercalciúria e hipocitratúria, assim como associação inversa entre alteração da glicemia de jejum e hiperuricosúria. Houve alta frequência de pacientes com natriurese elevada. Conclusão: No presente estudo, a frequência de hipertensos foi similar a população em geral e houve alta frequência de pacientes dislipidêmicos. Foi observado alta frequência de pacientes com glicemia de jejum alterada e pacientes com hiercalciúria apresentaram menaos alteração na glicemia de jejum. Não foram observadas outras associações.
ABSTRACT
Presentation: Nephrolithiasis is a frequent disease and affects the adult population on
economically active aging. The systemic metabolic disorders and the traditional cardiovascular risk factors are present in the population with nephrolithiasis. The association of systemic metabolic disorders with urinary metabolic disturbances arouse interest of researchers due to new evidences of association between nephrolithiasis and cardiovascular risk. Purpose: This research aimed determining the frequency of traditional cardiovascular risk factors in patients with nephrolithiasis. Theoretical
Reference: One performed a narrative review of articles that investigated hypertension
in patients with nephrolithiasis, as well as the pathophysiology involving these diseases and their relationship with cardiovascular risk. Methods: The stages for preparing the narrative review were described. Additionally, one detailed the methodological proceedings on conduction a cross-sectional, retrospective, analytical study, performed between September 2012 and January 2013, for the analysis of secondary data of patients from Nephrology and Urology Department, at Recife, Pernambuco, Brazil, registered and attempted from June 1996 to October 2012. The results of this analyses constituted an original article of this dissertation, entitled “Cardiovascular risk factor in patients with nephrolithiasis”. Original Article: On comparing the registries of laboratorial results in patients’ report with their respective reference values, one determined 26.6% with hypertension, 3.22% diabetic, and 72.2% with dyslipidemia. Among dyslipidemic patients, predominated those with elevated total cholesterol. Concerning to urinary metabolic disorders, one has identified major frequency of hypercalciuria and hypocitraturia, as well as an inverse association between glucose intolerance and hyperuricosuria. There was high frequency of elevated levels of urinary sodium. Conclusion: Among traditional cardiovascular risk factors, hypertension has been theme of many researches. In this study, fasting hyperglycemia showed an inverse relation with elevated urinary uric acid, and the frequency of dyslipidemia was greater than of hypertension, which points out the need to valorize this disorder in patients with nephrolithiasis.
Key words: Nephrolithiasis. Risk factors. Cardiovascular system.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Fluxograma da seleção das publicações para a revisão narrativa ... 17 Figura 2 - Fluxograma da seleção da amostra, segundo etapas da pesquisa ... 19
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Discriminação das variáveis de caracterização amostral ... 19 Quadro 2 – Discriminação das variáveis de interesse ... 20
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Características dos pacientes com nefrolitíase segundo idade, sexo, sintomas iniciais, fatores de risco, procedimentos cirúrgicos e diagnóstico por ultrassonografia 61 Tabela 2 - Características dos pacientes com nefrolitíase segundo os níveis séricos e critérios urinários ... 62 Tabela 3 - Perfil lipídico dos pacientes com nefrolitíase classificados como
dislipidêmicos ... 63 Tabela 4 - Associação dos critérios urinários com os fatores de risco para doença cardiovascular entre pacientes com litíase urinária ... 64 Tabela 5 - Associação dos critérios urinários com os fatores de risco para doença cardiovascular entre os pacientes com litíase urinária... 65
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
DM – Diabetes mellitus DRC – Doença renal crônica
FRCV - Fatores de risco cardiovascular HAS - Hipertensão arterial sistêmica HDL – High density lipoprotein
HPFS – Health professional follow-up study IAM - Infarto agudo do miocárdio
IMC - Índice de massa corpórea LDL – Low density lipoprotein
LECO - Litotripsia extracorpórea por onda de choque MDRD – Modified of diet and renal disease
mg – miligramas
mg/dL – miligramas por decilitro mmHg – milímetro de mercúrio mmol - milimol
NHS - Nursing Health Study NL - Nefrolitíase
PTH – Hormônio paratireoidiano SM - Síndrome Metabólica
SUMÁRIO
1 APRESENTAÇÃO 12
2 METODOLOGIA 16
2.1 MÉTODO DA REVISÃO 16
2.2 MÉTODO DA PESQUISA PARA O ARTIGO ORIGINAL 18
2.2.1 População e amostra 18
2.2.2 Definição e categorização de variáveis 19
2.2.3 Operacionalização da coleta de dados 21
2.2.4 Análise estatística 21 2.2.5 Aspectos éticos 22 3 RESULTADOS E DISCUSSÃO 23 4 CONSIDERAÇÕES FINAIS 24 REFERÊNCIAS 25 APÊNDICES 33
APÊNDICE A – TERMO DE COMPROMISSO DO PESQUISADOR 34
APÊNDICE B – FICHA INDIVIDUAL DE COLETA DE DADOS 35
APÊNDICE C – REVISÃO NARRATIVA, OBJETIVO E HIPÓTESES 36
1. APÊNDICE D - ARTIGO ORIGINAL 55
RESUMO 56
ABSTRACT 56
ANEXOS 71
ANEXO A – APROVAÇÃO DA PESQUISA PELO COMITÊ DE ÉTICA 72
ANEXO B – CARTA DE ANUÊNCIA 1 73
ANEXO C – CARTA DE ANUÊNCIA 2 74
ANEXO D – AUTORIZAÇÃO MODIFICAÇÃO DE TÍTULO 75
ANEXO E – INSTRUÇÕES AOS AUTORES DOS ARQUIVOS BRASILEIROS DE
1 APRESENTAÇÃO
A litíase urinária, urolitíase ou nefrolitíase (NL) caracteriza-se pela formação de cálculos nas vias urinárias, incluindo pelve renal, ureter e bexiga (TÜRK et al., 2011). Apresenta-se como um dos distúrbios mais frequentes da nefrologia e afeta principalmente o sexo masculino a partir da segunda década de vida, portanto na fase de maior produtividade (LOTAN, 2009; PAK, 1998), embora possa acometer adolescentes (ROMERO; AKPINAR; ASSIMOS, 2010; SCALES et al., 2012).
Estudos epidemiológicos envolvendo países dos cinco continentes têm demonstrado que a incidência e a prevalência da nefrolitíase têm aumentado e apresentam grande variação segundo as características climáticas e os hábitos alimentares dos países. No período de 1950 a 2005, a incidência variou de 54,2:100.000 habitantes a 900:100.000 habitantes, enquanto que a prevalência, no mesmo período oscilou entre 0,1% a 16,9% (ROMERO; AKPINAR; ASSIMOS, 2010).
Esses dados sugerem que, embora a formação de cálculos renais seja atribuída a fatores genéticos e ambientais, estes últimos, incluindo predominantemente dieta e clima, mais frequentemente determinam as variações de incidência e prevalência (ROMERO; AKPINAR; ASSIMOS, 2010).
Nos Estados Unidos da América, foram registrados um a dois milhões de atendimentos em regime de emergência devido à nefrolitíase, em um ano, o que correspondeu ao gasto de 4,5 bilhões de dólares, cifra que aumentou para 5,3 bilhões, quando foi somada uma média de 19 horas de absenteísmo ao trabalho e os custos indiretos do tratamento (KARTHA et al., 2013; LOTAN, 2009).
Considerando o aumento populacional, da expectativa de vida, da obesidade e do diabetes mellitus, fatores associados à formação de cálculos renais, assim como o risco de recorrência da nefrolitíase, numa época de recursos escassos para a saúde, compreende-se a importância dos estudos relacionados ao tema (BUCHHOLZ et al., 2010).
Adicionalmente, há de se considerar que pacientes, com história de um evento de nefrolitíase não complicada e na ausência de fatores anatômicos e metabólicos para formação de novos cálculos, têm um risco de recorrência estimado em 30%. No entanto
esse risco de recorrência aumenta com a formação de novos cálculos para mais de 60%, do que decorre aumento do risco de complicações urológicas obstrutivas e sua evolução para doença renal crônica (HYAMS; MATLAGA, 2013; KARTHA et al., 2013; TÜRK et al., 2011).
A evidência de que NL é causa primária de doença renal crônica (DRC), é recente na literatura e a recorrência de cálculos leva à inflamação, destruição do parênquima renal, fibrose intersticial, necrose papilar e maior frequência de pielonefrite, fatores que comprovadamente levam à insuficiência renal aguda ou crônica (ALEXANDER et al., 2012; WORCESTER; COE, 2010).
Coortes e estudos tipo caso-controle permitem afirmar que a NL é causa de DRC, sendo putativos fatores de risco metabólicos (hipertensão, diabetes, obesidade e microalbuminúria), anatômicos (bolsa ileal, bexiga neurogênica, hidronefrose), relacionados a cálculos renais específicos (estruvita, ácido úrico e cálculos sintomáticos) e infecciosos (infecções urinárias recorrentes e cálculos de estruvita). Esses estudos também identificaram que mulheres litiásicas apresentam maior risco de desencadeamento de doença renal crônica em estágio V, quando comparadas aos homens (KEDDIS; RULE, 2013).
A vivência da prática nefrológica nos tem demonstrado que a alta prevalência e incidência de nefrolitíase está a exigir maior conhecimento da fisiopatologia deste distúrbio. Em inúmeros casos não se encontra fator etiológico claramente identificável para a formação do cálculo que possa ser modificado, evitando assim a recidiva e as complicações (BUSHINSKY, 1998).
As evidências de que distúrbios metabólicos sistêmicos se correlacionam com alterações metabólicas urinárias e nefrolitíase apresentam-se de forma cada vez mais evidente, o que parece abrir um campo de estudo a ser explorado na nefrolitíase para esclarecer a interferência das alterações sistêmicas no processo de formação do cálculo renal (SALAZAR et al., 2011; STROHMAIER; WROBEL; SCHUBERT, 2012). A clareza destes dados também pode evidenciar pontos de convergência entre as duas enfermidades que podem ser modificáveis, abrindo uma perspectiva terapêutica para o futuro. Adicionalmente, esses conhecimentos poderão contribuir para a redução dos custos da saúde, já tão escassos e com tendência de redução, face ao aumento e ao envelhecimento populacional.
Pelo fato de a hipertensão, o diabetes mellitus e a obesidade também serem fatores de risco cardiovascular, é possível supor que pacientes formadores de cálculo,
que apresentem pelo menos uma dessas enfermidades associadas, estarão expostos a maior risco de doença renal crônica e de eventos cardiovasculares, o que se afigura como um novo campo de investigação nos pacientes com nefrolitíase, como apontam novos estudos (FERRARO et al., 2013; REINER et al., 2011; RENDINA et al., 2010).
O objetivo principal desta dissertação foi identificar a associação entre distúrbios metabólicos urinários e fatores de risco cardiovascular tradicionais em pacientes com nefrolitíase. O tema se enquadra na linha de pesquisa relacionada a epidemiologia, diagnóstico, tratamento e reabilitação das doenças do sistema cardiovascular. Os objetivos secundários foram: caracterizar os pacientes com nefrolitíase quanto à idade, sexo e procedimentos cirúrgicos a que foram submetidos para tratamento da nefrolitíase; determinar a frequência de hipertensão, diabetes mellitus e dislipidemia; classificá-los quanto a alterações de calciúria, uricosúria e citratúria; determinar a associação de distúrbios metabólicos urinários com hipertensão, diabetes mellitus e dislipidemia.
Em atendimento ao que determinam as Normas para Redação de Dissertações e Teses do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, esta dissertação está composta por quatro capítulos. O primeiro esteve dedicado à revisão narrativa sob título - Hipertensão arterial em pacientes com nefrolitíase – revisão narrativa - a qual se constituiu no referencial teórico para apresentação das melhores evidências sobre a relação entre hipertensão e nefrolitíase, que podem ser úteis à prática clínica.
O segundo capítulo este afeito à apresentação da Metodologia empregada tanto na construção da revisão narrativa, quanto na elaboração do artigo original, o qual compôs o terceiro capítulo. No terceiro capítulo foram apresentados os Resultados e a Discussão, sob a forma de artigo original, submetido aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, com título – Fatores de risco cardiovascular em pacientes com nefrolitíase, adotando-se desenho transversal, retrospectivo, analítico, empregando banco de dados secundário, com o objetivo de determinar a frequência de hipertensão, diabetes mellitus e dislipidemia em pacientes com nefrolitíase, bem como a relação entre essas enfermidades.
No quarto capítulo, foram apresentadas as considerações finais desta dissertação, seguindo-se a ele as referências empregadas na Apresentação, na Revisão Narrativa e na Metodologia que foram redigidas segundo a Norma Brasileira 6023 da Associação Brasileira de Normas Técnicas.
Para redação das referências do artigo original, que compôs os resultados, foram obedecidas as normas de Vancouver, consoantes as Instruções para Autores do periódico escolhido para submissão.
2 METODOLOGIA
Pelo fato de esta dissertação estar composta por uma revisão da literatura e um artigo original, o qual compõe os resultados, este capítulo está dividido em duas subseções, a saber: relativa ao método adotado para revisão narrativa e relativa à construção do artigo original.
2.1 MÉTODO DA REVISÃO
Empregou-se o método de revisão narrativa, admitindo que esse tipo de revisão tem por objetivo associar as melhores evidências à aplicabilidade clínica. Constitui-se em um tipo de revisão que toma por base estudos aleatorizados, tipo caso-controle, coortes, mas também experimentais, livros e revisões, para a discussão da aplicabilidade clínica das evidências, apontando perspectivas (GOUGH; OLIVER, 2012).
Foram obedecidas as quatro fases. Identificou-se como problema o escasso número de publicações que explicavam os processos fisiopatológicos comuns à hipertensão arterial e à nefrolitíase, tomando por base as evidências de maior prevalência de hipertensão em pacientes com nefrolitíase (EISNER et al., 2010; MOUNT, 2013; ZHU; PANDYA; CHOI, 2012).
Definido o problema, definiu-se como objetivo da revisão narrativa reunir as melhores evidências sobre fisiopatologia da nefrolitíase e sua relação com o desenvolvimento da hipertensão. Admitindo como descritores [nephrolithiasis], [kidney stones], [urolithiasis], [calciuria], [citraturia] e [uricosuria], isolados ou associados a [hypertension] ou [blood pressure], buscaram-se artigos nas bases de dados MedLine (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências na Saúde), Cochrane, Scielo (Scientific Electronic Library Online), Academic Research Library (ProQuest), Biological Abstracts, Biology Journals (ProQuest), Electronic Journals (EBSCO), Medical Library (ProQuest), Scopus, Google Scholar e Science Journals (ProQuest), bem como teses, sem restrição de ano de publicação, idioma e tipo de estudo.
Foram identificadas 1204 publicações, as quais foram submetidas à análise de dois juízes, a quem coube proceder à primeira seleção pelo título dos artigos. Foram selecionadas 79 publicações por contemplarem no mínimo um dos descritores no título. A partir da leitura dos resumos, oito foram excluídos: um devido à restrição do tema à população infantil com malformação renal; três por detalhamento pobre da metodologia adotada; dois devido à restrição do tema a pacientes com hipertensão arterial associada a neoplasias e um, por referir-se exclusivamente à terapêutica.
As 71 publicações que integraram a revisão foram lidas na íntegra pelos dois juízes, do que derivou a análise dos dados, quarta etapa da revisão narrativa. Dentre essas publicações, 41 abordaram exclusivamente nefrolitíase ou distúrbios metabólicos renais; sete restringiram-se à hipertensão arterial sistêmica e 23 associaram hipertensão à nefrolitíase, restrita à presença de calciúria, citratúria, oxalúria ou uricosúria.
As quatro etapas da revisão narrativa estão detalhadas na Figura 1. Figura 1 – Fluxograma da seleção das publicações para a revisão narrativa
2.2 MÉTODO DA PESQUISA PARA O ARTIGO ORIGINAL
No período de setembro de 2012 a janeiro de 2013, procedeu-se a estudo transversal, retrospectivo, analítico, de prontuários de pacientes atendidos em serviço de referência para diagnóstico e tratamento de nefrolitíase, entre 1996 e 2012.
2.2.1 População e amostra
A população esteve constituída por 1.698 prontuários dos pacientes atendidos no Serviço de Nefrologia e Urologia do Real Hospital Português de Beneficência, aos quais foram aplicados os critérios de inclusão e de exclusão.
2.2.1.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo os prontuários dos quais constavam registro obedecendo a:
Idade maior que 18 anos, independente de sexo;
Diagnóstico de litíase renal, firmado pela presença de cálculo em vias urinárias identificada por ultrassonografia ou relato de expulsão de cálculo renal associada à sintomatologia compatível com cólica renal;
Registro dos resultados de exames laboratoriais de glicemia de jejum, triglicerídeos, colesterol total e frações high density lipoprotein (HDL) e low density lipoprotein (LDL), todas realizadas em soro.
Para análise da associação entre hipertensão, diabetes mellitus ou dislipidemia com distúrbios metabólicos urinários, foi acrescida a condição de presença de registro em prontuário de duas dosagens bioquímicas de um dos seguintes metabólitos urinários: cálcio, citrato, oxalato, sódio ou ácido úrico.
2.2.1.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo prontuários em que houvesse pelo menos um dos critérios:
Creatinina maior ou igual a 1,2 mg/dL; Registro de óbito.
Na Figura 2, estão detalhadas as etapas de seleção da amostra, cujo tamanho foi determinado exclusivamente pela identificação dos prontuários que obedeciam aos critérios de inclusão e de exclusão de cada uma das etapas.
Figura 2 - Fluxograma da seleção da amostra, segundo etapas da pesquisa
2.2.2 Definição e categorização de variáveis
As variáveis obtidas a partir do registro em prontuário foram classificadas em dois grupos. O primeiro, utilizado para caracterização da amostra, incluiu as variáveis expressas no Quadro 1.
Quadro 1 – Discriminação das variáveis de caracterização amostral
Variável Conceituação Categorização
Idade ao primeiro atendimento
Variável quantitativa, contínua, intervalar, expressa em anos completos
Expressa como média e desvio-padrão
Sexo Variável nominal Masculino ou feminino
Antecedente familiar
de nefrolitíase Variável nominal Presente ou ausente Sintomas iniciais de
nefrolitíase Variável nominal
Hematúria, dor lombar, expulsão de cálculo renal
Comprovação de calculose urinária
Variável nominal, relativa ao registro de presença de cálculo em vias urinárias, identificada por ultrassonografia
Ausente ou presente (direita, esquerda ou bilateral)
Variável nominal, relativa ao registro de presença de hidronefrose, identificada por
Ausente ou presente (direita, esquerda ou
ultrassonografia bilateral) Tratamento instituído
da nefrolitíase
Variável nominal, relativa ao tipo de procedimento terapêutico Litotripsia extracorpórea Procedimento endoscópico Cirurgia Potencial hidrogênio iônico (pH) urinário
Variável quantitativa, contínua, intervalar, determinada na urinálise tipo I por meio de aferição potenciométrica
—
Densidade urinária
Variável quantitativa, contínua, intervalar, determinada na urinálise tipo I por meio de tira reativa
—
O segundo grupo esteve afeito a variáveis de interesse, conforme se observa no Quadro 2.
Quadro 2 – Discriminação das variáveis de interesse
Variável Conceituação Categorização
Hipertensão
Variável nominal, conceituada pelo registro do termo hipertensão ou a partir da presença de pressão sistólica ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg
Presente ou ausente
Glicemia de jejum
Variável quantitativa, contínua, intervalar convertida em qualitativa ordinal
> 125 mg/dL diabético 100 – 125 mgdL alteração < 100 mg/dL não diabético Colesterol total Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
< 200 mg/dL normal ≥ 200 mg/dL aumento Triglicerídeos Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
< 150 mg/dL normal
≥ 150 mg/dL hipertrigliceridemia
Colesterol HDL
Variável quantitativa, contínua, intervalar, que representa a relação entre a
concentração do colesterol HDL e o colesterol total, expressa em percentual – convertida em variável ordinal
Sexo masculino: ≥ 40 mg/dL desejável < 40 mg/dL baixo Sexo feminino: ≥ 50 mg/dL desejável < 50 mg/dL baixo Colesterol LDL Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
< 160 mg/dL normal ≥ 160 mg/dL aumentado
Dislipidemia
Variável qualitativa nominal, determinada a partir da constatação de alteração em qualquer das dosagens de a) triglicerídeos, b) colesterol total, c) HDL ou d) LDL
Presente ou ausente
Cálcio urinário Variável quantitativa, contínua, intervalar convertida em qualitativa ordinal
Sexo masculino: ≤ 300 mg/24 h normal > 300 mg/24 h hipercalciúria Sexo feminino: ≤ 250 mg/24 h normal > 250 mg/24 h hipercalciúria Ácido úrico urinário
Variável quantitativa, contínua, intervalar convertida em qualitativa ordinal
Sexo masculino: ≤ 750 mg/24 h normal > 750 mg/24 h hiperuricosúria Sexo feminino: ≤ 800 mg/24 h normal > 800 mg/24 h hiperuricosúria Citrato urinário Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
≤ 320 mg/24 h hipocitratúria > 320 mg/24 h normal Sódio urinário Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
≤ 130 mmol/L normal > 130 mmol/L hipernatriúria Oxalato urinário Variável quantitativa, contínua, intervalar
convertida em qualitativa ordinal
≤ 40 mg/24 h normal > 40 mg/24 h hiperoxalúria Cistina urinária Variável nominal, caracterizada pelo registro cistinúria ou ausente
de identificação de cristais de cistina na sedimentoscopia urinária
Para transformação das variáveis de interesse do nível de mensuração quantitativo, intervalar, para o qualitativo ordinal, os pontos de corte admitidos, relativos aos distúrbios metabólicos renais, foram propostos por Sánchez; Sarano e Valle (2011); para as alterações de glicemia, os pontos propostos pela American Diabetes Association (2013); para colesterol total e frações e triglicerídeos, os valores de referência foram extraídos da IV Diretriz Brasileira sobre dislipidemias e prevenção de aterosclerose (SPOSITO et al., 2007).
2.2.3 Operacionalização da coleta de dados
Uma vez obtidos: a) aprovação do projeto de pesquisa pelo Comitê de Ética de Pesquisa envolvendo Seres Humanos, obedecendo à Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, b) anuência da Direção Médica do Hospital local do estudo e c) anuência da Responsável pela guarda dos prontuários de pacientes do Serviço de Nefrologia e Urologia do Real Hospital Português de Beneficência, atendidos por ela, procedeu-se à análise de cada um dos prontuários, para identificação de sua adequabilidade em ser incluído na presente pesquisa, respeitados os critérios de inclusão e de exclusão.
Os registros dos prontuários que obedeciam a esses critérios foram registrados em planilha de dados, elaborada pelo autor para essa finalidade, em consonância com o protocolo específico (Apêndice b), utilizando o programa Excel®, na versão 2011 para computadores Apple, no período de setembro de 2012 a janeiro de 2013.
2.2.4 Análise estatística
Utilizando o programa estatístico STATA® versão 9.0, as variáveis em escala nominal ou ordinal foram apresentadas em distribuição de frequência absoluta e relativa, sob forma de tabelas, cuja elaboração obedeceu às Normas de Apresentação Tabular do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (1993).
As variáveis quantitativas, intervalares foram expressas pelas medidas resumo e de dispersão (média e desvio-padrão, ou mediana e valores mínimos e máximos), da Estatística Descritiva.
Para determinação da associação entre os distúrbios metabólicos urinários e as variáveis de hipertensão arterial, diabetes mellitus e dislipidemia, que se constituem em fatores de risco para eventos cardiovasculares, empregou-se o teste de Qui Quadrado, admitindo nível de significância de 0,05 para rejeição da hipótese nula de ausência de associação.
2.2.5 Aspectos éticos
O projeto da pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, sob CAAE nº. 0499.0.172.000-11 (Anexo A), como também foi submetido à apreciação da direção do hospital e do Serviço, eleito como local do estudo, para concessão das cartas de anuência para coleta dos dados (Anexos B e C),
Não foi necessário o uso de Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE) por se tratar de estudo retrospectivo de revisão de prontuários. A coleta de dados e os materiais utilizados para desenvolvimento da pesquisa foram financiados pelo autor, que não apresenta conflito de interesses.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados e a discussão da presente dissertação compuseram dois artigos, constantes dos Apèndices C e D, uma vez que já haviam sido publicados à época de defesa desta dissertação.
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
De acordo com os dados apresentados no nosso estudo, não houve associação dos fatores de risco cardiovascular tradicionais estudados com distúrbios metabólicos urinários em pacientes com nefrolitíase.
Foi detectado uma frequência elevada de dislipidemia em pacientes portadores de nefrolitíase e percentual elevado de pacientes com glicemia de jejum alterada.
A nefrolitíase é um distúrbio complexo que necessita de maiores esclarecimentos quanto a sua fisiopatologia. A interação de distúrbio metabólicos urinários com distúrbios metabólicos sistêmicos, apresenta-se de forma evidente porém com mecanismos pouco claros. A busca deste entendimento deve direcionar estudos futuros.
Recentes estudos demonstram importante correlação entre nefrolitíase e aumento de risco cardiovascular, trazendo uma nova visão para esta patologia e aumentando a necessidade do conhecimento científico sobre os fatores de risco cardiovascular modificáveis.
REFERÊNCIAS
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APÊNDICE A – TERMO DE COMPROMISSO DO
PESQUISADOR
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
TERMO DE COMPROMISSO DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL
Título da Pesquisa: PREVALÊNCIA DE SÍNDROME METABÓLICA EM PACIENTES
PORTADORES DE NEFROLITÍASE
Pesquisador Responsável: BRUNO GUIMARÃES DE FREITAS
Eu, pesquisador (a) responsável pela pesquisa acima identificada, declaro que conheço e cumprirei as normas vigentes expressas na Resolução Nº 196/1996 do Conselho Nacional de
Saúde/Ministério da Saúde, e em suas complementares (Resoluções CNS/MS 240/1997, 251/1997, 292/1999, 303/2000, 304/2000, 340/2004, 346/05 e 347/05), e assumo, neste termo o
compromisso de:
1
Somente iniciar a pesquisa após sua aprovação junto ao Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da UFPE (CEP-UFPE) e, nos casos assim previstos em lei (Resolução CNS/MS 196/96, VIII, 4 e CNS/MS 340/04, item VI), na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP;
2 Ao utilizar dados e/ou informações coletados no (s) prontuários do(s) sujeito(s) da pesquisa, ou material biológico estocado, assegurar a confidencialidade e a privacidade dos mesmos. 3
Destinar os dados coletados somente para o projeto ao qual se vinculam. Todo e qualquer outro uso deverá ser objeto de um novo projeto de pesquisa que deverá ser submetido à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa.
4 Apresentar relatório final, sobre o desenvolvimento da pesquisa ao CEP-UFPE.
Recife, de Novembro de 2011
__________________________________________________
Bruno Guimarães de Freitas Pesquisador Responsável
APÊNDICE B – FICHA INDIVIDUAL DE COLETA DE
DADOS
APÊNDICE C – REVISÃO NARRATIVA, OBJETIVO E
HIPÓTESES
Hipertensão arterial em pacientes com nefrolitíase – revisão narrativa Hypertension in patients with nephrolithiasis – a narrative review
Bruno Guimarães de Freitas1 Edgar Guimarães Victor2
1
– Nefrologista. Universidade Federal de Pernambuco 2
– Cardiologista, PhD, Universidade Federal de Pernambuco
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Endereço para correspondência Bruno Guimarães de Freitas
Rua General Salgado, 82 apto 1301 – Boa Viagem, Recife, Pernambuco, Brasil Código Postal: 51.130-320
Telefone: +55(81) 8894-4625
Introdução
A litíase urinária, também denominada nefrolitíase (NL) ou urolitíase, é um distúrbio frequente e se caracteriza pelo surgimento de cálculos nas vias urinárias, incluindo pelve renal, ureter e bexiga.
Sua importância vem aumentando ao longo do tempo, como problema de saúde pública, visto manter relação com o desenvolvimento de doença renal crônica (DRC), a qual compromete a qualidade de vida do paciente e exige altos custos do sistema de saúde (ALEXANDER et al., 2012; WORCESTER; COE, 2010).
Adicionalmente, a nefrolitíase tem sido relacionada a fatores de risco cardiovascular e, dentre eles, à hipertensão, com a qual mantém uma relação de causa e de efeito, ou seja, tanto pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão, como pode por ela ser agravada (SOUCIE et al., 1996; STRAZZULLO et al., 2001).
Considerando a importância da interrelação de nefrolitíase com doença renal crônica (DRC) e com hipertensão arterial, este artigo tem por objetivo apresentar evidências da interrelação entre fatores de risco cardiovascular, com ênfase na hipertensão arterial.
Para contemplar a complexidade do tema, apresenta-se um panorama da epidemiologia da nefrolitíase, de sua etiologia, para, então, relacioná-la à doença renal crônica, aos fatores de risco cardiovascular e, finalmente, à hipertensão arterial.
Litíase urinária – epidemiologia e etiologias
A prevalência de NL, nos Estados Unidos da América, tem aumentado, variando de 3,8%, entre 1976 e 1980, para 5,8%, entre 1988 e 1994 (STAMATELOU et al., 2003) e chegando a 8,8%, em 2012 (SCALES et al., 2012). Em outros países, como em Portugal, atinge 7,3% (DOMINGOS; SERRA, 2011); na Espanha, 5% (SÁNCHEZ et al., 2007) e na Itália atinge 17,2 para 1000 habitantes (SERIO; FRAIOLI, 1998).
No Brasil, as estatísticas de litíase renal são escassas. Há referência do estudo multicêntrico MULTILIT que determinou prevalência de NL próxima a 5%, em 1994 (ANCAO et al., 1994), mas, em 2009, estudo realizado entre estudantes universitários da cidade de São Paulo aponta prevalência de 9,6% (GUSSON et al., 2009).
Ainda que não se disponham de dados de todos os países, revisão realizada em 2010, incluindo 75 artigos com estatísticas de 14 países, dos quais sete informavam
prevalência de NL e sete informavam incidência de NL, mostrou que a prevalência e a incidência estão aumentando globalmente (ROMERO; AKPINAR; ASSIMOS, 2010).
O cálculo urinário é mais comum no sexo masculino do que no feminino, com proporções que variam de 1,49:1 nos Estados Unidos, 2,5:1, no Japão, e 1,30:1,0, no Irã, com maior frequência na população branca, não hispânica em relação a negros, e com aumento da prevalência de acordo com a progressão da idade (ROMERO et al., 2010; SCALES et al., 2012). Na sexta década de vida, a diferença de prevalência de NL entre os sexos tende a decrescer (HELLER et al., 2002; ROMERO et al., 2010).
Quanto à litogênese, a supersaturação da urina, ou seja, a presença de um soluto em níveis maiores que sua própria solubilidade habitual no meio, é o fator mais importante, precedendo a formação do cálculo (TISELIUS, 1996). É dependente do produto atividade iônica livre dos constituintes do cálculo e da concentração molar de seus componentes, tendo esta última menor relevância. Quando a atividade iônica livre atinge o nível em que o tamanho do cristal estabiliza, ocorre o limite superior de metastabilidade, a partir do qual a supersaturação é atingida. Existe evidência de que a supersaturação aumentada é o principal diferencial entre pacientes formadores de cálculo e a população em geral (THUN; SCHOBER, 1991).
Atingida a supersaturação, ocorre a união de íons em forma mais estável (nucleação), ou seja, estes pequenos cristais se agregam e se ancoram no epitélio tubular renal, com posterior aumento de tamanho e formação do cálculo. Já foi determinado que os cristais de oxalato de cálcio se ancoram em áreas de fosfato de cálcio (placas de Randall), localizadas principalmente na papila renal (PARKS; COWARD; COE, 1997; SANCHEZ; SARANO; DEL VALLE, 2011).
Diversos fatores estão envolvidos na formação dos cálculos, dentre os quais dietéticos, ambientais, genéticos e metabólicos, importantes para a hipertensão arterial sistêmica e para a nefrolitíase (MOE, 2006; SOUCIE et al., 1994). Fatores dietéticos podem interferir na supersaturação urinária de cristais como a ingesta de líquidos, sal, proteínas, cálcio e oxalato (GOLDFARB, 1994; PARMAR, 2004). Assim também, interferem as alterações metabólicas de hipercalciúria, hipocitratúria, hiperuricosúria, hiperoxalúria, cistinúria, oligúria, bem como aquelas desencadeadas por infecção de repetição do trato urinário (MONK; BUSHINSKY, 2007).
Distúrbios adquiridos que cursem com hipercalcemia e aumento na excreção renal de cálcio também estão envolvidos (WASSERSTEIN, 2005). Causas de hiperuricosúria incluem lesão tissular intensa, gota e uso de medicações; a hiperoxalúria
pode ocorrer devido a distúrbios gastrointestinais absortivos (hiperoxalúria secundária) e os cálculos de estruvita dependem de bactérias produtoras de urease, daí estarem relacionados a infecções de repetição (MONK; BUSHINSKY; 2007; SANCHEZ et al., 2011).
Fatores genéticos podem estar associados a vários tipos de cálculo, como na hipercalciúria idiopática onde ocorre aumento de receptores de vitamina D, levando à absorção intestinal excessiva e aumento do cálcio urinário (BUSHINSKY; FRICK; NEHRKE, 2006). Na acidose tubular renal tipo 1 (que também pode ser adquirida), ocorre aumento do aporte tubular de cálcio, associado ao aumento do pH urinário. Erros inatos do metabolismo inibem o ciclo de reutilização das purinas, do que pode decorrer a litíase por ácido úrico (BUSHINSKY, 1998). Na hiperoxalúria primária, ocorrem deficiências enzimáticas que aumentam a excreção do oxalato e, na cistinúria, doença autossômica dominante, ocorrem defeitos no transporte tubular de aminoácidos e excreção urinária aumentada de cistina (MONK; BUSHINSKY; 2007).
Outra alteração verificada em pacientes formadores de cálculos renais é a redução de inibidores de cristalização, dentre os quais estão uropontina, nefrocalcina e citrato, considerado o de maior impacto clínico. O citrato é resultado do ciclo de Krebs, sendo produzido no meio intracelular. A regulação de sua excreção acontece através da sua reabsorção tubular, baseada nos níveis intracelulares (SIMPSON, 1983). Os principais estímulos para regulação são a acidose e alcalose sistêmica que modificam o transporte tubular proximal de sódio-citrato (JENKINS; DOUSA; SMITH, 1985).
Apesar do conhecimento de diversos fatores que interferem na formação de cálculos renais, após investigação, uma parcela dos pacientes não possui etiologia definida, sendo classificados como casos idiopáticos (BUSHINSKY, 1998).
Independentemente da etiologia da nefrolitíase, é importante ressaltar evidências de sua atuação no desenvolvimento da DRC (ALEXANDER et al. 2012).
Litíase urinária e doença renal crônica
Embora, dentre as principais causas de cálculo renal, a cistinúria se associe com os menores níveis de função renal (WORCESTER et al., 2006), admite-se que o mecanismo que leva à perda de função renal seja multifatorial (ALEXANDER; HEMMELGARN, 2012).
A exposição do tecido renal aos cristais desencadeia um processo inflamatório local, o qual promove ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona com síntese de angiotensinogênio II, como também geração de espécies reativas de oxigênio e ativação de fatores de crescimento e transcricionais, que ampliam o mecanismo inflamatório (KHAN, 2012). Dessa forma, com o agravamento do processo inflamatório pela calcificação do interstício, da membrana basal glomerular tubular e dos ductos de Bellini, há evolução para cicatrização progressiva evoluindo para DRC (COE et al., 2010).
Estudos recentes tentam evidenciar a presença de cálculos renais como fator de risco para perda de função renal. Em 2005, estudo utilizando dados do Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) comparou história de NL e taxa de filtração glomerular estimada, empregando a fórmula da Modified of Diet and Renal Disease (MDRD) (LEVEY et al., 1999), e não encontrou associação importante, exceto em pacientes com maior índice de massa corporal (GILLEN; WORCESTER; COE, 2005).
Em trabalho realizado na França, dentre pacientes em hemodiálise, apenas 3,2% eram atribuídos à NL e 40% destes, quando desenvolveram DRC, tinham apenas um rim funcionante (JUNGERS et al., 2004). Avaliando-se pacientes com perda de função de um rim, as três causas mais comuns foram: cálculo coraliforme (29%), infecção (23%) e obstrução ureteral (21%) (WORCESTER; COE, 2010).
Uma coorte de oito anos identificou que formadores de cálculo tiveram maior risco para desenvolver DRC, mas essa evolução não apresentou relação significante com evolução para diálise ou transplante (RULE et al., 2009). Em 2012, estudo de coorte de 11 anos, com mais de três milhões de pacientes, comprovou a associação entre um único episódio de NL e piora de função renal (aumento em duas vezes da creatinina), desenvolvimento de DRC e sua evolução a estágio final (clearance de creatinina menor que 15 mL/minuto), sendo maior o risco em mulheres e pacientes abaixo de 50 anos de idade (ALEXANDER et al., 2012).
Litíase urinária e fatores de risco cardiovascular
Alguns fatores de risco cardiovascular (FRCV) parecem ter relação com distúrbios metabólicos urinários. A hipercalciúria está relacionada com natriurese aumentada principalmente devido à ingesta de sal. A hipercalciúria familiar é descrita
como um distúrbio autossômico dominante em que o grupo genético que a define tem a mesma localização de outras doenças como hipertensão arterial sistêmica (HAS), obesidade e diabetes mellitus (DM) (MOE, 2006).
O Nurses` Health Study (NHS) mostrou correlação entre litíase e HAS (BELANGER et al., 1980; MADORE et al., 1998). Outros estudos demonstraram associação entre HAS, hipercalciúria, e hiperuricosúria (EISNER et al., 2010; TISLER et al., 2002), bem como comprovaram que pacientes diabéticos apresentam maior risco de litíase renal por ácido úrico (DAUDON et al., 2006), sendo sua ocorrência explicada pela associação entre resistência à insulina e pH urinário baixo (ABATE et al., 2004).
Outra associação da NL tem sido demonstrada com síndrome metabólica (SM) (JEONG et al., 2011). Estudos de prevalência evidenciam uma relação importante entre NL e os critérios empregados para caracterização da SM, como HAS e obesidade abdominal em mulheres (RENDINA et al., 2009). Mais recentemente, comprovou-se haver correlação positiva entre número de critérios da SM e risco de presença ou recorrência de múltiplos cálculos urinários, podendo haver aumento de risco de até 73,3%, quando quatro critérios da SM são positivos (KOHJIMOTO et al., 2013).
No entanto foi a descrição de Randall da presença de lesões, similares a placas, localizadas na papila renal, em pacientes com cálculos de oxalato de cálcio que permitiu aventar hipóteses de uma relação mais próxima entre NL e FRCV (RANDALL, 1937). Atualmente, admite-se que as chamadas placas de Randall podem ser o nicho onde os cálculos de oxalato de cálcio se formam e crescem. Todavia outra alternativa é que as placas de Randall sejam resultado de aterosclerose, injúria vascular e calcificação dos vasa recta (STOLLER et al., 2004). Essa hipótese estabeleceu a relação entre nefrolitíase e fatores de risco cardiovascular tendo a aterosclerose com ponto comum.
Foram identificados marcadores inflamatórios e de stress oxidativo que podem estar relacionados à aterogênese e, possivelmente, se relacionem com alta prevalência de HAS, DM e síndrome metabólica em pacientes com NL (KHAN, 2012). O espessamento da parede de artérias carótidas, marcador de aterosclerose, também mostra associação com NL (REINER et al., 2011).
Esse ponto em comum suscitou novas pesquisas para investigar uma relação mais próxima entre NL e infarto agudo do miocárdio (IAM). Embora estudo realizado em 1976 não tenha confirmado a hipótese (LJUNGHALL; HEDSTRAND, 1976), estudo caso-controle, comparando pacientes com e sem NL quanto ao risco de doença coronariana, identificou que a presença de cálculos renais aumentou o risco de HAS em
duas vezes e meia e de hipercolesterolemia, em 1,7 vez, fornecendo evidências de que a NL compartilha fatores de risco cardiovascular, o que reforçou a hipótese de a NL se associar a maior risco de IAM (HAMANO et al., 2005).
Essa associação foi comprovada por uma coorte com seguimento de nove anos, ao identificar aumento de risco de IAM de 31% em pacientes com nefrolitíase, após ajuste das variáveis (RULE et al., 2010). Este achado se repetiu em outras populações, mas esteve restrito a mulheres, após ajuste das variáveis (DOMINGOS; SERRA, 2011). Recentemente, o aumento de risco de IAM em pacientes com NL foi novamente demonstrado, mas exclusivamente para o sexo feminino, quando os outros fatores de risco foram ajustados (FERRARO et al., 2013).
Tais associações sugerem que o distúrbio metabólico urinário pode fazer parte de uma alteração sistêmica, em que a NL se apresenta como componente de um estado patológico mais amplo, compartilhando fatores de risco, que, por sua vez, podem ter relação com eventos cardiovasculares, dentre os quais a hipertensão (REINER et al., 2011).
Hipertensão em pacientes com nefrolitíase
A associação entre HAS e NL foi detectada em 1967, na Suécia, e evidenciou relação direta entre maior prevalência de litíase urinária e níveis mais elevados de pressão arterial, em homens com 50 anos de idade (TIBBLIN, 1967). Outros estudos transversais confirmaram essa evidência em faixas etárias de maior amplitude (CAPPUCCIO; STRAZZULLO; MANCINI, 1990; CIRILLO; LAURENZI, 1988). Estudo transversal norte-americano, empregando base de dados do Cancer Prevention Study II (CPS II), com 1,67 milhão de pacientes, constatou prevalência aumentada de NL em hipertensos (SOUCIE et al., 1996).
Estudos prospectivos da década de 1990 e de 2000 também analisaram HAS e NL, e mesmo com pequeno número de pacientes, foi observado que pacientes hipertensos eram formadores de cálculos e pacientes com história de NL mais frequentemente desenvolviam HAS (BORGHI et al., 1999; CAPPUCCIO et al., 1999; STRAZZULLO et al., 2001).
O Health Professional Follow-up Study (HPFS), coorte com oito anos de seguimento de 51.529 pacientes do sexo masculino com NL, demonstrou que esses pacientes tinham maior risco de desenvolver HAS, porém pacientes hipertensos não
