CAROLINA PEREIRA DE MAURO
COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
São Paulo 2007
CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS
CAROLINA PEREIRA DE MAURO
COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso do Curso de Farmácia/FMU sob orientação da Professora Especialista Sheila Rodrigues.
São Paulo 2007
CAROLINA PEREIRA DE MAURO
COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso, do Curso de Farmácia da FMU, sob orientação do Profa. Especialista Sheila Rodrigues. Aprovado pela banca examinadora constituída pelos professores:
__________________________________________________________ Profa. Especialista Sheila Rodrigues.
FMU - orientador
__________________________________________________________ Profo. Mestre Marco Aurélio Lamolha.
FMU
__________________________________________________________ Profa. Especialista Jaqueline Suriane Florêncio
Agradecimentos
À Profa Sheila Rodrigues, pela atenção, orientação, colaboração, incentivo, paciência e amizade.
À minha amiga Suzane Mantovanello Ferreira, pela amizade, risadas, paciência, atenção, e companheirismo.
Ao Tiago, Bruna, Aline e Jacqueline, pela amizade e carinho.
Aos meus pais e familiares, pelo incentivo e apoio.
“A vida só pode ser compreendida, olhando-se para trás; mas só pode ser vivida, olhando-se para frente”.
Resumo
Os comprimidos de liberação controlada são formas farmacêuticas que não liberam imediatamente todo o fármaco, fazendo-o de forma gradual e contínua em diferentes tempos e locais. Representa uma das fronteiras da ciência, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e pode contribuir muito para o avanço da saúde humana. Os sistemas de liberação controlada oferecem inúmeras vantagens e desvantagens quando comparados a outros de dosagem convencional. As formulações desses sistemas são classificadas em sistemas matriciais, onde o fármaco está incluído em um sistema de substâncias que funcionam como modulares de liberação, este pode ser classificado em matrizes hidrofílicas, lipofílicas e inertes; sistema reservatório, onde o fármaco é recoberto por uma membrana que regula a taxa de liberação e, sistema de bomba osmótica, onde o fármaco é revestido por uma membrana semipermeável contendo um pequeno orifício que permite a entrada de água. Para a obtenção de todos os sistemas são utilizados polímeros derivados da celulose, polímeros acrílicos e metacrílicos e polímeros vilínicos.
Lista de figuras
Figura 1: Perfis plasmáticos em diferentes condições de administração. ...13
Figura 2: Curvas hipotéticas de nível-tempo do fármaco no sangue, para uma forma farmacêutica sólida e convencional e um produto com liberação controlada...16
Figura 3: Representação esquemática do sistema reservatório...25
Figura 4: Esquema de um sistema de liberação por bomba osmótica ...26
Figura 5: Representação esquemática do sistema matricial ...27
Figura 6: Alterações observadas nos sistemas matriciais hidrofílicos que intumescem e sofrem erosão ...29
Figura 7: Representação de uma matriz “verdadeira” de gel...30
Figura 8: Representação de uma matriz “viscolizada”...30
Figura 9: Etapas de liberação dos fármacos em sistemas matriciais inertes ...33
Figura 10: Fórmula estrutural da celulose ...35
Figura 11: Representação esquemática da fórmula estrutural geral dos polímeros do ácido metacrílico ...38
Figura 12: Estrutura da polivinilpirrolidona...40
Lista de tabela
Quadro 1: Vantagens do sistema de liberação de fármacos com velocidade
controlada com relação às formas farmacêuticas convencionais...17
Quadro 2: Características de fármacos que tornam inadequados para serem incluídos em formas de liberação controlada ...19
Quadro 3: Adjuvantes adequados para formas farmacêuticas de liberação modificada, categorizados como inertes, lipídicos ou hidrofílicos ...24
Quadro 4: Comparação de diferentes tipos de matriz hidrocolóide ...31
Quadro 5: Principais polímeros derivados da celulose ...35
Sumário
INTRODUÇÃO ...11
1. LIBERAÇÃO CONTROLADA...12
2. SISTEMAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA ...13
2.1 LIBERAÇÃO CONVENCIONAL OU CLÁSSICA ...14
2.2 LIBERAÇÃO SUSTENTADA...14 2.3 LIBERAÇÃO RETARDADA...14 2.4 LIBERAÇÃO REPETIDA ...15 2.5 LIBERAÇÃO PROLONGADA...15 3. VANTAGENS...16 4. DESVANTAGENS ...18
4.1 FATORES FISIOLÓGICOS VARIÁVEIS ...18
4.2 ALOJAMENTO EM LUGARES INADEQUADOS ...18
4.3 TIPOS DE FÁRMACOS ADEQUADOS PARA O SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA ...18
4.4 SUPERDOSAGEM...19
4.5 CUSTOS ...19
5. CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS FFLC EM RELAÇÃO ÀS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DO FÁRMACO...20
5.1 SOLUBILIDADE ...20
5.2 COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ÁGUA/ÓLEO ...20
5.3 GRAU DE IONIZAÇÃO - PKA ...21
5.4 ESTABILIDADE...21
6. CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS FFLC EM RELAÇÃO ÀS PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS...22
7. MÉTODOS DE FORMULAÇÕES ...23
7.1 COMPONENTES PRINCIPAIS DE UM SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA ...23
7.2 SISTEMA RESERVATÓRIO ...24
7.3 SISTEMA DE BOMBA OSMÓTICA...25
7.4 SISTEMA MATRICIAL...26
7.4.1 Matrizes hidrofílicas ...27
7.4.1.2 Mecanismo de liberação de fármaco...28
7.4.1.3 Tipos de matrizes hidrofílicas ...30
7.4.1.3.1 Géis verdadeiros ...30
7.4.1.3.2 Matrizes viscosas ...30
7.4.1.4 Vantagens dos sistemas matriciais hidrofílicos ...31
7.4.1.5 Desvantagens dos sistemas matriciais hidrofílicos ...31
7.4.2 Sistemas matriciais lipofílicos...32
7.4.2.1 Princípio do delineamento ...32
7.4.3 Sistemas matriciais inertes...32
8. POLÍMEROS UTILIZADOS NA PREPARAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA...34
8.1 POLÍMEROS DERIVADOS DA CELULOSE ...35
8.1.1 Metilcelulose...36
8.1.2 Etilcelulose (EC) ...36
8.1.3 Hidroxiproprilmetilcelulose (HPMC) ...36
8.1.4 Hidroxipropilcelulose (HPC) ...37
8.1.5 Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na)...37
8.2 POLÍMEROS ACRÍLICOS E METACRÍLICOS...37
8.3 POLÍMEROS DERIVADOS VILÍNICOS...39
8.3.1 Polivinilpirrolidona (PVP) ...39
8.4 OUTROS POLÍMEROS...40
8.4.1 Polietilenoglicol (PEG) ...40
CONCLUSÃO...41
Introdução
Atualmente, a qualidade de um medicamento não consiste apenas no cumprimento de especificações quanto à quantidade e pureza dos fármacos, mas sim o fato de que estes permaneçam estáveis na forma farmacêutica, desde a produção até a sua administração (OJOE, 2003).
Um tratamento medicamentoso ideal é aquele que confere a segurança e eficácia com a minimização dos efeitos adversos e obtenção do efeito terapêutico esperado após a sua correta administração (ANSEL et al., 2007; NIES, 2000).
Com um mercado consumidor cada vez mais exigente quanto à qualidade do medicamento, a reformulação de medicamentos existentes e a implantação de novos sistemas de liberação na tecnologia farmacêutica, englobam a qualidade e desempenho das formas farmacêuticas (FALCARE, 2006).
Algumas formas farmacêuticas sólidas são destinadas à pronta liberação do fármaco, no entanto outras são formuladas para uma liberação lenta e gradual, controlando a velocidade de absorção durante um determinado período de tempo (ANSEL et al., 2007; LORDI, 2001).
A principal proposta desses sistemas é aumentar a segurança do produto farmacêutico e estender a sua ação farmacológica (FALCARE, 2006).
Esses comprimidos caracterizam-se por diminuir a liberação do fármaco quando incorporados em polímeros, que promovem a lenta dissolução do fármaco através do intumescimento ou erosão da camada externa do fármaco (LOPES, COSTA, LOBO, 2000).
Desta forma este trabalho tem como objetivo rever e descrever as principais vantagens, desvantagens e formas de obtenção de comprimidos de liberação controlada.
1. Liberação controlada
A extensão e velocidade com as quais um fármaco é absorvido podem ser alteradas por diversos fatores fisiológicos e físico-químicos relacionados ao próprio fármaco. A biodisponibilidade também pode ser influenciada devido a fatores ligados a formulação e a forma farmacêutica. Portanto, cada vez mais estão sendo projetadas formas farmacêuticas para modular a liberação e absorção de fármacos (BAEZA, 1995; COLLETT; MORETON, 2005).
As formas farmacêuticas de liberação convencional, como cápsulas e comprimidos, estão sendo substituídas por sistemas de liberação controlada, ou seja, quando se deseja obter uma resposta farmacológica constante e evitar ocorrências de picos e vales no perfil da curva de concentração do fármaco na corrente sanguínea (OJOE, 2003; RODRIGUES, SILVA, 2005).
No início da década de 50 as preparações farmacêuticas com propriedades de liberação controlada foram introduzidas com o propósito de manter níveis constantes da concentração do fármaco no plasma em função do tempo após a sua administração. Uns dos primeiros produtos disponível no mercado com o sistema de liberação controlada foi o Dexemedrine Spansule®, fabricado pela Smith Kline & French (ANSEL et al., 2007; COLLETT; MORETON, 2005; LORDI, 2001).
Segundo a farmacopéia dos Estados Unidos XXV (The United States Pharmacopeia), os sistemas de liberação controlada são aqueles que possuem características de liberação da droga em relação ao tempo e/ou localização, para atingir um objetivo terapêutico que não é possível obter com formas convencionais e reconhece apenas dois tipos a liberação estendida e a liberação retardada. Outras literaturas apresentam classificações adicionais como: liberação sustentada, liberação prolongada e liberação repetida.
2. Sistemas de liberação controlada
Para se referir a tecnologia utilizada para levar o medicamento a um local determinado do organismo, onde o princípio ativo deve ser liberado e absorvido, utiliza-se uma variedade de expressões para descrever esses sistemas, como liberação retardada, repetida, prolongada, sustentada, controlada e modificada (ANSEL et al., 2007; COLLETT; MORETON, 2005).
Perfis de Liberação “in vivo”
1 2
3
4
5
Figura 1: Perfis plasmáticos em diferentes condições de administração (VEIGA, 1988). 1- Liberação convencional 2- Liberação sustentada 3- Liberação retardada 4- Liberação repetida 5- Liberação prolongada
2.1 Liberação convencional ou clássica
guais e bucais (ANSEL et al., 2007; COLLETT; ORETON, 2005; VEIGA, 1988).
.2 Liberação sustentada
do rmaco, por um tempo estendido (COLLETT; MORETON, 2005; LORDI, 2001).
.3 Liberação retardada
inistração e a detecção do fármaco na corrente
verniz, acetoftalato de celulose, ntre outros (ANSEL et al., 2007; SOARES, 1992).
Destina-se a liberar o fármaco, de modo que seja absorvido completamente e com rapidez pelo organismo, caracterizado pela formação de um pico plasmático. São representados pelos comprimidos mais comuns, como os desintegráveis, mastigáveis, efervescentes, sublin
M
2
Sistemas de liberação sustentada caracterizam-se por manter constante a concentração plasmática do fármaco por um período, geralmente, de 8 a 12 horas, intervalo de tempo maior que a forma convencional. Há uma prévia liberação de fármaco, suficiente para disponibilizar a dose terapêutica logo após a administração e subseqüente a sustentação do efeito, através da liberação gradual e contínua fá
2
As formas de liberação retardada prolongam o período de latência, ou seja, o intervalo de tempo entre a adm
sanguínea (MARANHO, 2000).
Dentre os objetivos da liberação retardada estão: (1) proteger a mucosa gástrica da ação irritante do fármaco; (2) proteger o fármaco da destruição pelo suco gástrico; (3) proteger fármacos melhor absorvidos em regiões definidas do intestino. Essas formas, que podem ser comprimidos ou cápsulas, geralmente, apresentam revestimentos gastro-resistentes, ou seja, revestimentos que permitem a passagem intacta do fármaco pelo estomago, portanto são denominadas de cápsulas ou comprimidos de “revestimento entérico”. O revestimento é formado por um material cujo pH é dependente como ácidos graxos, ceras,
2.4 Liberação repetida
SEL et
l., 2007; COLLETT; MORETON, 2005; MARANHO, 2000; OJOE, 2003).
.5 Liberação prolongada
SEL et al., 2007; OLLETT; MORETON, 2005; MARANHO, 2000; VEIGA, 1988).
Inicialmente nas formas de ação repetida, ocorre a liberação de uma dose individual logo após a sua administração, que se apresenta na camada mais externa do comprimido, e uma segunda ou terceira doses liberadas de 4 a 6 horas após a ingestão. Essas formas possibilitam a manutenção do efeito terapêutico por um maior período de tempo em relação a forma convencional, substituindo uma nova administração do fármaco. Essas formulações são adequadas para fármacos que atuam em doses baixas, cuja absorção é regular e a excreção é rápida (AN
a
2
No sistema de liberação prolongada, são disponibilizadas duas doses do fármaco, a primeira, chamada de dose inicial de liberação imediata, necessária para produzir o efeito farmacológico desejado sem causar danos ao organismo. A segunda, chamada dose de manutenção, é liberada de modo gradual, com a finalidade de prolongar a extensão da resposta farmacológica (AN
3. Vantagens
Os sistemas de liberação controlada requerem uma administração menos freqüente do medicamento que as formas convencionais, portanto pacientes que precisam ingerir uma ou duas unidades de dose por dia tem menos chances de esquecer uma dose do que quando tomam a medicação três ou quatro vezes ao dia. Além disso, proporcionam uma cobertura durante todo o dia (terapia continuada) e diminuem a necessidade do paciente interromper o sono durante a madrugada, quando as concentrações do fármaco no plasma começam a reduzir, para tomar uma dose do medicamento e ainda, pode diminuir o custo diário para o usuário devido a menor freqüência de administrações (ANSEL et al., 2007).
Concentraç
ão do fármaco no
sangue
Figura 2: Curvas hipotéticas de nível-tempo do fármaco no sangue, para uma forma farmacêutica sólida convencional e um produto com liberação controlada (ANSEL et
al., 2007).
Outra vantagem da forma farmacêutica de liberação controlada é de se administrar um quantidade menor de fármaco para produzir o mesmo efeito terapêutico que numa forma farmacêutica convencional de maior dose. Também evita oscilações do fármaco na corrente sanguínea, chamados de “picos e vales” onde se elimina as concentrações tóxicas e sub-terapêuticas, controlando a velocidade de liberação do fármaco (ANSEL et al., 2007; LORDI, 2001; OJOE, 2003).
Estas formas farmacêuticas também possuem boa margem de segurança com que o efeito é alcançado no paciente em relação às formas farmacêuticas comuns. Ainda, reduzem a gravidade e aparecimento dos efeitos adversos
gastrintestinais produzidos pelos fármacos irritantes administrados nas formas tradicionais, como por exemplo, cloreto de potássio (ANSEL et al., 2007; BAUER et
al., 1998; COLLETT; MORETON, 2005).
Possui a possibilidade de separar fisicamente os componentes incompatíveis da formulação, pode melhorar a estabilidade de alguns fármacos e proteger o princípio ativo dos fluidos digestivos através da formação de uma camada protetora (OJOE, 2003).
Quadro 1: Vantagens do sistema de liberação de fármacos com velocidade controlada com relação às formas farmacêuticas convencionais
Vantagens Explicações Redução das flutuações da concentração do fármaco
Controlando-se a velocidade de liberação do fármaco, os “picos e depressões” das concentrações sanguíneas ou séricas do fármaco são eliminados.
Redução na freqüência da dose Maior conveniência e
cooperação do paciente
Os produtos com velocidade controlada liberam mais que uma única dose de medicação e assim, são ingeridos com menos freqüência.
Com a menor freqüência de administração de doses, o paciente tem menos probabilidade de esquecer uma dose. Há também maior conveniência para o
paciente com medicação diurna e noturna, e no controle da doença crônica. Redução dos efeitos
colaterais
Como raramente ocorrem picos de concentração do fármaco no sangue superior à variação terapêutica do medicamento, e também na variação tóxica,
os efeitos colaterais são verificados com menos freqüência.
Redução de custos de atendimento de
saúde, isto é, economia
Embora o custo inicial do sistema de liberação de fármacos com velocidade controlada seja mais elevado que o das formas farmacêuticas convencionais, o
custo médio do tratamento em períodos prolongados pode ser bem menor. Com a menor freqüência das doses, o benefício terapêutico ampliado e os efeitos colaterais reduzidos, o tempo dispensado pelos profissionais de saúde
no atendimento, administração e monitorização dos pacientes fica reduzido.
4. Desvantagens
4.1 Fatores Fisiológicos variáveis
Os fatores fisiológicos variáveis como pH gastrointestinal, atividades enzimáticas, velocidade do trânsito gástrico e intestinal e a gravidade da doença, podem influenciar a biodisponibilidade do fármaco, portanto, o alcance e manutenção da ação prolongada dependem do controle desses fatores (COLLETT; MORETON, 2005; LANGER; WISE, 1984).
4.2 Alojamento em lugares inadequados
Os fármacos de liberação controlada tendem a permanecerem intactos, podendo ficar alojados ao longo do trato gastrintestinal. Caso isso ocorra, uma irritação da mucosa pode aparecer devido a uma alta concentração de fármaco naquela região. Os produtos que são formulados para desintegrar-se no trato gastrintestinal são menos sujeitos a causarem esse problema (ANSEL et al., 2007; COLLETT; MORETON, 2005; LANGER; WISE, 1984).
4.3 Tipos de fármacos adequados para o sistema de liberação controlada
Existem restrições para a fabricação de alguns tipos de medicamentos em formulações de liberação controlada, por exemplo, fármacos com meia-vida de uma hora ou menos, pois a alta velocidade de eliminação faz com que a dose para se garantir 8 a 12 horas seja extremamente grande e com uma dose grande o tamanho físico da forma farmacêutica seria de difícil deglutição. Outra restrição são medicamentos que possuem regiões específicas de absorção no sistema gastrintestinal (COLLETT; MORETON, 2005; LORDI, 2001).
Portanto, são bons candidatos para possuírem o sistema de liberação controlada, fármacos que possui meia-vida de 4 a 6 horas e que são bem absorvidos em todas as regiões do trato gastrintestinal (OJOE, 2003).
Quadro 2: Características de fármacos que tornam inadequados para serem incluídos em formas de liberação controlada
Características Farmácos
Não ser absorvido eficazmente no intestino Riboflavina, sais ferrosos Absorvido e excretado rapidamente. Meia-vida
biológica reduzida (< 1h) Penicilina G, furosemida Meia-vida biológica prolongada (> 12hs) Diazepam, fenitoína
Doses necessárias elevadas (> 1g) Sulfonamidas Ação acumulada e efeitos colaterais indesejados;
fármacos com baixo índice terapêutico Fenobarbital, digitoxina Dosagem precisa para cada doente Anticoagulantes, cardioglicosídeos
Fonte: LORDI, 2001.
4.4 Superdosagem
Os fármacos de liberação controlada possuem uma quantidade maior do fármaco em comparação à dose administrada na forma convencional. Se o medicamento não for produzido de maneira segura e correta, existe a possibilidade que o fármaco contido nele seja liberado de uma só vez (dose dumping) ou em um intervalo curto de tempo, levando assim a superdosagem. Devido a esse risco, fármacos muitos potentes não são indicados para esse tipo de forma farmacêutica (BAUER et al., 1998; LORDI, 2001).
4.5 Custos
Essas formulações custam mais por dose unitária em relação às formas convencionais contendo o mesmo fármaco devido ao tipo de matéria-prima utilizada para o seu desenvolvimento, por outro lado a redução das doses diárias poderá reduzir os gastos em tratamentos longos (COLLETT; MORETON, 2005; OJOE, 2003).
5. Propriedades físico-químicas dos comprimidos de liberação controlada
As propriedades físico-químicas do fármaco e dos excipientes condicionam a velocidade de liberação dos fármacos a partir das formas farmacêuticas e o seu transporte através das membranas fisiológicas, portanto uma ótima administração da substância ativa no local de ação depende das variáveis da formulação e das biológicas (LORDI, 2001).
As propriedades físico-químicas, como a solubilidade, estabilidade, o pKa, coeficiente de partição (permeabilidade) e o tipo de sal, podem influenciar na escolha da forma farmacêutica, na resposta farmacêutica e devem ser consideradas para o sucesso do sistema de liberação do fármaco (COLLETT; MORETON, 2005).
5.1 Solubilidade
Para que um fármaco possa ser incorporado a uma forma farmacêutica de liberação controlada, não deve apresentar valores extremos de solubilidade em água. ERIKSEN (1970 apud ZARONI, 2006, p. 20) indica que os fármacos de solubilidades extremas, seja muito fraca ou elevada, são maus candidatos a esse tipo de sistema farmacêutico.
No entanto, a solubilidade de um fármaco pode ser modificada, como fizeram VENTOURAS e BURI (1978 apud ZARONI, 2006, p. 22) e RUTZ-COUDRAY et al. (1979 apud ZARONI, 2006, p. 22), utilizando alguns artifícios técnicos, viabilizando a utilização de fármacos com variadas solubilidades nas formas farmacêuticas de liberação controlada.
5.2 Coeficiente de partição água/óleo
O coeficiente de partição água/óleo de um fármaco revela a sua afinidade pelos meios lipídicos, influenciando na sua absorção, distribuição e eliminação. Quanto menor for o tempo de penetração e travessia das membranas, maior atividade do fármaco. Os fármacos com valores do coeficiente de partição extremos, alto ou baixo, não são adequados para as formas farmacêuticas de liberação controlada (ANSEL et al., 2007; LONGER; ROBINSON, 1995; VEIGA, 1988).
5.3 Grau de ionização - pKa
O pKa é o parâmetro que indica o grau de ionização de uma substância e está diretamente ligado ao pH do meio em que esta se encontra. Sabe-se que a fração não ionizada é a mais facilmente absorvida e que uma vez conhecido o valor do pKa de um fármaco é possível prever a sua absorção (VEIGA, 1988; ZARONI, 2006).
5.4 Estabilidade
A estabilidade do fármaco nos fluidos biológicos e aos diferentes pHs do trato intestinal, enzimas e a flora microbiana normal é essencial para garantir a absorção das quantidades corretas, caso haja problemas um revestimento especial pode ser implantado (NIES, 2000; NÖEL, 2004).
É necessário que o princípio ativo não reaja com os excipientes da forma farmacêutica, ou seja, deve haver compatibilidade entre ambos (COLLETT; MORETON, 2005).
6. Propriedades farmacocinéticas dos comprimidos de liberação controlada
As propriedades farmacocinéticas quantificam a absorção, a sua distribuição, metabolização e excreção de um fármaco, usando estas informações para prever os efeitos e alterações da dose, regime posológico, via de administração e estado fisiológico do fármaco (CABRAL, 2004; ZARONI, 2006).
Os fármacos que são absorvidos em locais específicos do trato intestinal não devem ser implantados e administrados em uma forma farmacêutica de liberação controlada, pois grande parte destes são liberados em regiões onde não há absorção, resultando num processo de absorção não confiável. O correto é que o fármaco seja absorvido ao longo do trato gastrintestinal, de uma maneira uniforme, para que a duração da resposta farmacológica seja estendida (LOPES, COSTA, LOBO, 2000).
O tempo de meia-vida biológica é outro fator importante em relação ao fármaco, o ideal é que não seja nem muito curta e nem longa (OJOE, 2003).
No caso de fármacos com meia-vida inferior a duas horas há necessidade de aumentar a sua concentração na formulação para garantir os níveis plasmáticos desejados, porém qualquer falha no sistema de liberação poderá liberar quantidades excessivas do fármaco no organismo de forma tóxica e fatal. Por outro lado para fármacos de meia-vida longa, maior do que dez horas, não há necessidade da implantação de um sistema de liberação controlada, pois a meia-vida do fármaco já se encontra elevada, a não ser que se faça um planejamento para que seja administrada uma única dose e os níveis plasmáticos sejam mantidos (NÖEL, 2004; OJOE, 2003).
7. Métodos de formulações
As formulações de sistemas de liberação controlada podem ser classificadas como: (1) sistema reservatório, (2) sistema de bomba osmótica e (3) sistema matricial; ou classificados como: (1) hidrofílicas, (2) lipofílicos e (3) inertes, dependendo dos adjuvantes farmacêuticos utilizados.
Um princípio básico governa os sistemas citados acima.
Em uma solução, a difusão de fármaco ocorre de uma região de alta concentração para uma de baixa. Essa diferença de concentração é a força motriz para a difusão de fármaco para fora do sistema. A água difunde para o interior do sistema de forma análoga. Existe uma abundância de água no meio circundante, e o sistema deve permitir a entrada dela. O interior do sistema, normalmente, possui no início um conteúdo de água. (COLLETT; MORETON, 2005, p. 305).
7.1 Componentes principais de um sistema de liberação controlada
• Fármaco
• Agentes controladores da liberação • Modificadores de matriz ou membrana
• Solubilizantes, modificadores de pH e densidade (se necessário) • Lubrificantes e promotores de fluxo
• Revestimentos complementares
Esses tipos de componentes são geralmente iguais para todas as formulações de formas farmacêuticas orais de liberação controlada, independentemente de fabricantes. As diferenças consistem nos adjuvantes (Tabela 3), técnicas de fabricação e função farmacológica (COLLETT; MORETON, 2005).
Quadro 3: Adjuvantes adequados para formas farmacêuticas de liberação modificada, categorizados como inertes, lipídicos ou hidrofílicos.
Adjuvantes inertes
Fosfato dibásico de cálcio Etilcelulose Copolímeros de metacrilato Poliamida Polietileno Acetato de polivinila Adjuvantes lipídicos Cera de carnaúba Álcool cetílico
Óleos vegetais hidrogenados Ceras microcristalinas Mono e triglicerídeos Monoestearato de PEG PEG Adjuvantes hidrofílicos Alginatos Carbopol Gelatina Hidroxipropilcelulose Hidroxipropilmetilcelulose Metilcelulose
Fonte: COLLETT; MORETON, 2005.
7.2 Sistema reservatório
Neste tipo de sistema o fármaco é recoberto por uma membrana polimérica que regula a taxa de liberação do fármaco para o exterior, de forma que uma parte do fármaco pode ser incorporada na camada de revestimento para possibilitar a liberação de uma primeira dose (ANSEL et al., 2007; CHIEN, 1992).
O fármaco também pode ser incorporado em pequenas unidades esféricas ou na forma de grânulos que serão revestidos por uma membrana polimérica. Essas unidades podem ser comprimidas ou acondicionadas em cápsulas possibilitando um ajuste fácil das doses. A quantidade de fármaco liberada depende da solubilidade, área, espessura e porosidade da membrana (ANSEL et al., 2007; COLLETT; MORETON, 2005).
No sistema reservatório, o revestimento deve ser insolúvel nos fluidos gástricos, ser permeável à água e o fármaco ser resistente para possibilitar e facilitar a expansão do núcleo. Os materiais mais utilizados para a composição do revestimento são polímeros plásticos insolúveis, agentes modificadores de filme, plastificantes e corantes (MARANHO, 2000; RODRIGUES; SILVA, 2005).
Os polímeros insolúveis podem ser de origem natural, derivados de celulose (metil ou etilcelulose, hidroxipropilcelulose), copolímeros do ácido metacrílico (Eudragit®) e álcool polivinílico, entre outros (MARANHO, 2000).
Os agentes modificadores de filme, representados pela lactose, trietanolamina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicois sólidos e citrato de magnésio, removem a película de revestimento na presença de fluidos biológicos, por dissolução ou digestão e agem também aumentando a porosidade da membrana (OJOE, 2003).
Os plastificantes dão maior flexibilidade ao revestimento e garantem uma camada mais lisa e uniforme, como o citrato de trietila, triacetina e derivados da celulose de baixa viscosidade (COLLETT; MORETON, 2005; MARANHO, 2000).
Figura 3: Representação esquemática do sistema reservatório. (FIALHO; CUNHA, 2007).
7.3 Sistema de bomba osmótica
O fármaco é revestido por uma membrana semipermeável que contém um pequeno orifício para a difusão da água, esta água dissolve o fármaco, resultando numa diferença de pressão osmótica. Com a entrada da água e a dissolução do fármaco, a pressão osmótica força a saída da solução pelo orifício. Os materiais utilizados são: álcool polivinílico, acetato de celulose, entre outros (OJOE, 2003).
Figura 4: Esquema de um sistema de liberação por bomba osmótica. Adaptado de THEEUWES et al., 1993.
7.4 Sistema matricial
A utilização de sistemas matriciais constituídos por diversos tipos de polímeros é uma opção interessante, sendo um dos mais empregados para o desenvolvimento de uma formulação oral de liberação modificada devido às vantagens ligadas a estes sistemas: versatilidade, eficácia, baixo custo e produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais. Além disso, a utilização de sistemas matriciais permite a incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos. Do ponto de vista tecnológico, um sistema matricial pode ser definido como sistema que controla a liberação da(s) substância(s) ativa(s), molecularmente dispersa(s) ou dissolvida(s) num suporte resistente à desintegração (polímero ou agente formador da matriz) (LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
Nos sistemas farmacêuticos matriciais o fármaco está incluído num sistema formado por cadeias de uma ou mais substâncias químicas polimerizadas, que funcionam como agentes moduladores da liberação. Quando em contato com o fluido gástrico, o fármaco dissolve-se e difunde-se para o exterior a partir das camadas superficiais. Esse processo progride para o interior da matriz lentamente, uma vez que as camadas externas já foram degradadas (LOPES, COSTA, LOBO, 2005; OJOE, 2003).
Figura 5: Representação esquemática do sistema matricial (FIALHO; CUNHA, 2007).
Segundo Lordi (2001), os materiais que podem ser utilizados para a formulação de comprimidos matriciais dividem-se em três grupos:
• Matrizes hidrofílicas
• Matrizes insolúveis em água e erodíveis (matrizes lipofílicas) • Matrizes insolúveis e inertes
7.4.1 Matrizes hidrofílicas
Em geral, essa matriz compreende uma mistura comprimida de uma fármaco com um polímero hidrofílico entumescível em água. Os sistemas são capazes de sofrer entumescimento, seguido da erosão do gel formado e dissolução em meio aquoso. Com a erosão do gel ocorre a formação de mini-canais, possibilitando que as moléculas do fármaco nas partes mais internas da matriz sejam solubilizadas e liberadas (COLLETT; MORETON, 2005; OJOE, 2003).
Os principais agentes formadores das matrizes hidrofílicas (colóides hidrofílicos) são: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose, alginatos, goma xantana, combinações de goma xantana e goma de alfarroba e carbopol (LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
7.4.1.1 Princípio do delineamento
O sistema matricial hidrofílico compreende uma mistura de fármaco, colóide hidrofílico, modificador de liberação, lubrificante e/ou deslizante. Em contato com a água, os componentes intumescem e formam uma camada de matriz hidratada, onde esta irá controlar a difusão de água para interior da matriz. A difusão do fármaco pela camada da matriz hidratada controla a velocidade de liberação (CABRAL, 2004; LOPES, COSTA, LOBO, 2005; ZARONI, 2006).
7.4.1.2 Mecanismo de liberação de fármaco
A velocidade de liberação do fármaco em comprimidos matriciais constituídos à base de polímeros hidrofílicos é condicionada por um ou mais dos mecanismos cinéticos citados abaixo (CABRAL, 2004; LOPES, COSTA, LOBO, 2005):
• Transporte do meio de dissolução para a matriz polimérica;
• Intumescimento do polímero com formação de uma camada de gel; • Difusão do fármaco através da camada de polímero intumescido; • Erosão do polímero intumescido.
A etapa de liberação de fármaco através de matrizes hidrofílicas é composta de diversas fases representadas na Figura 6.
Figura 6: Alterações observadas nos sistemas matriciais hidrofílicos que intumescem e sofrem erosão: 1) matriz no estado seco; 2) início da hidratação e intumescimento da matriz; 3 e 4) aumento da hidratação e intumescimento da matriz, diminuição do núcleo seco e início da erosão das cadeias poliméricas; 5) aumento da erosão das cadeias poliméricas; 6) separação das cadeias poliméricas com a liberação rápida do fármaco restante. (LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
As matrizes hidrofílicas (1), quando entram em contato com o fluido gástrico ou com meio de dissolução, absorvem a água através dos mini-canais da matriz. Após a hidratação, ocorre a liberação imediata do fármaco existente na superfície do comprimido, havendo o intumescimento das cadeias poliméricas, formando-se uma camada gelatinosa do polímero (estado maleável) à volta do núcleo seco do comprimido (2). A água continua a penetrar na matriz, mas agora a camada gelificada vai se formando, e a medida que o núcleo seco fica hidratado, a camada gelificada vai sofrendo erosão (3 e 4). Quando a penetração da camada gelificada atinge um valor crítico, as cadeias começam a separar, a taxa de hidratação diminui em relação à taxa erosão (5). Com o aumento da distância das cadeias ocorre a desintegração total do sistema (6) (LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
7.4.1.3 Tipos de matrizes hidrofílicas
7.4.1.3.1 Géis verdadeiros
Estes sistemas interagem na presença de água para formação de uma estrutura polimérica de ligações cruzadas, que são ligações químicas ou físicas baseadas em pontes de hidrogênio, estas pontes concedem limites ao gel e limitam a mobilidade da cadeia (COLLETT; MORETON, 2005; SOARES, 1992).
Figura 7: Representação de uma matriz “verdadeira” de gel (COLLETT; MORETON, 2005).
7.4.1.3.2 Matrizes viscosas
Alguns sistemas matriciais formam soluções viscosas, ou seja, na presença de água forma-se uma matriz na qual a viscosidade aumentada já resulta em um simples embaraço das cadeias poliméricas, sem que haja a ligação cruzadas. As cadeias movem-se uma em relação à outra sem limitações de mobilidade e o fármaco espalha-se de uma forma contínua dentro do sistema (COLLETT; MORETON, 2005, SOARES, 1992).
Figura 8: Representação de uma matriz “viscolizada” (COLLETT; MORETON, 2005).
Quadro 4: Comparação de diferentes tipos de matriz hidrocolóide.
Géis verdadeiros Matrizes viscosas
A via de difusão é pela fase contínua nos interstícios do gel
A via de difusão ocorre pela fase contínua que se encontra entre as cadeias poliméricas
adjacentes As ligações cruzadas são mais ou menos “fixas”
após o gel ter sido formado Não existem ligações cruzadas “fixas” A viscosidade bruta do gel é derivada da
estrutura das cadeias poliméricas de ligação cruzada com contribuição da fase contínua
A viscosidade bruta está relacionada ao embaraço de cadeias poliméricas adjacentes, que são livres para mover-se no interior da fase
contínua A viscosidade bruta geralmente não se
correlaciona bem com a difusão
A viscosidade bruta pode correlacionar-se com a difusão
A difusão no gel correlaciona-se com a “microviscosidade”
Fonte: COLLETT; MORETON, 2005.
7.4.1.4 Vantagens dos sistemas matriciais hidrofílicos
• Representam uma concepção simples; • As matérias-primas são baratas, em geral; • Incorporam grande quantidade de fármacos;
• São fáceis de obter por compressão direta, granulação úmida ou compactação • Permite obter diferentes tipos de perfil de liberação.
(CABRAL, 2004; LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
7.4.1.5 Desvantagens dos sistemas matriciais hidrofílicos
• A penetração da água pela matriz e a difusão do fármaco dissolvido pela matriz hidratada;
• Se caso a camada externa da matriz sofrer erosão, irá afetar o perfil de liberação; • Requer uniformidade dos lotes fornecidos das substâncias utilizadas para formação da matriz, de outros componentes e de parâmetro do processo;
• Exigência de polímeros que controlem a velocidade de liberação ideal para diferentes fármacos.
(CABRAL, 2004; LOPES, COSTA, LOBO, 2005).
7.4.2 Sistemas matriciais lipofílicos
Neste sistema, o fármaco será disperso em uma matriz fundida ou dissolvida em solvente orgânico, depois é solidificada por resfriamento, granulada e comprimida. No caso das matrizes lipofílicas, a biodisponibilidade do fármaco pode ser modificada pela adição de diluentes como a lactose, substituindo parte do polímero da formulação (OJOE, 2003).
Os principais constituintes são basicamente a mistura de cera de carnaúba, álcool estearílico, polietilenoglicol, óleo de rícino hidrogenado, monoestearato de polietilenoglicol, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, metil e etilcelulose e triglicérides. São materiais insolúveis em água e susceptíveis a erosão. (ZARONI, 2006).
7.4.2.1 Princípio do delineamento
O sistema matricial lipofílico compreende numa mistura de fármaco, um formador de matriz de cera, agente formador de canal, solubilizante e/ou deslizante e um lubrificante. Quando o fármaco é colocado em uma matriz hidrofóbica, esta fica intacta durante todo o processo de liberação, que depende do meio aquoso para dissolver o agente formador de canal, o qual sofre o processo de erosão, formando uma matriz porosa. A substância ativa dissolve-se no meio aquoso e difunde para fora da matriz pelos capilares (COLLETT; MORETON, 2005).
7.4.3 Sistemas matriciais inertes
Um sistema de matrizes inertes é aquele no qual o fármaco é incorporado em um polímero inerte, não solúvel nos fluidos gastrintestinais (OJOE, 2003).
São constituídas por polímeros insolúveis, que originam estruturas porosas, mantendo a mesma superfície ao longo da dissolução. Os comprimidos preparados com esta matriz não se alteram ao longo do trato gastrintestinal, sendo eliminados
intactos. Segundo Doelker Salomon (1980 apud LOPES, COSTA, LOBO, 2005, p. 34), a dissolução do fármaco verifica-se após a entrada do líquido nos poros, seguindo a etapa de dissolução do fármaco dissolvido nos mini-canais (canalículos).
Figura 9: Etapas de liberação dos fármacos em sistemas matriciais inertes a)penetração do líquido de dissolução nos poros do sistema matricial b) difusão lentas pelos canalículos do fármaco dissolvido até o exterior
8. Polímeros utilizados na preparação de formas farmacêuticas de liberação controlada
Os polímeros são os excipientes mais utilizados na tecnologia farmacêutica, devido as suas diversas aplicações nos sistemas de liberação de fármacos. A escolha depende de vários fatores relacionados às propriedades dos princípios-ativos, dos polímeros e dos demais excipientes da formulação (ZARONI, 2006).
Segundo Pillai e Panchagnulla (2001 apud OLIVEIRA e LIMA, 2006, p. 30), os polímeros são uma das classes mais versáteis e tem mudado o cotidiano com importantes aplicações em diversas áreas como: engenharia e medicina. A junção dos polímeros com as ciências farmacêuticas levou a um grande avanço para a inovação no “design” e desenvolvimento de novos sistemas de liberação de fármacos.
Um sistema de liberação de fármacos por via oral pode ser planejado e desenvolvido através da modificação das propriedades dos polímeros para formar, por exemplo, um sistema de liberação controlada (OLIVEIRA; LIMA, 2006).
Em relação às propriedades, dois critérios devem ser levados em conta na elaboração de uma formulação. As características químicas não devem comprometer a ação dos princípios ativos e as características físicas devem ser resistentes e reprodutíveis a cada lote. Para a elaboração de um sistema de liberação de fármaco outras propriedades devem ser levadas em conta como: permeabilidade, hidrofilicidade, lubrificação, lisura, adesão e solubilidade (RIOS, 2005).
Os materiais mais comuns, utilizados em sistemas de liberação controlada, incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose (EC), polivinilpirrolidona (PVP), ésteres poliacrílicos, entre outros (ZHU, 2002).
8.1 Polímeros derivados da celulose
Os polímeros celulósicos apresentam uma ampla aplicação na indústria farmacêutica, pois além da vantagem de serem fáceis para compressão e solúveis em água ou solventes orgânicos, eles não alteram as condições de liberação do fármaco. Além de exercerem a ação de formadores de filmes de revestimento, aglutinantes, espessantes, colóides e suspensores (OJOE, 2003; HANDBOOK..., 1994).
A celulose é definida como um polímero linear, constituído por uma seqüência de glicoses interligadas pelas ligações glicosídicas, apresentando pontos reativos representados pelas funções hidroxilas (BAUER et al., 1998).
Figura 10: Fórmula estrutural da celulose. (OLIVEIRA; LIMA, 2006).
Quadro 5: Principais polímeros derivados da celulose
Polímero Substituinte R’ Substituinte R
Metilcelulose H CH3
Hidroxipropilmetilcelulose CH3 CH2CH(OH)CH3
Etilcelulose H CH2CH3
Hidroxipropilcelulose CH2CH(OH)CH3 CH2CH(OH)CH3
Hidroxietilcelulose CH2CH2OH CH2CH2OH
Carboximetilcelulose sódica OCH2CH2OONa OCH2CH2OONa
Fonte: OJOE, 2003.
Os derivados da celulose apresentam uma ampla aplicação na indústria farmacêutica, como aglutinantes, no revestimento de comprimidos e como
moduladores da liberação na preparação de comprimidos de liberação controlada (LORDI, 2001).
8.1.1 Metilcelulose
Este polímero possui estrutura parecida com a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), portanto possui propriedades semelhantes ao HPMC. É obtida através da celulose previamente tratada em meio alcalino com cloreto de metileno e, posteriormente, com óxido de etileno (LORDI, 2001).
8.1.2 Etilcelulose (EC)
A etilcelulose é um polímero inerte e insolúvel em água. Obtido pela reação da celulose alcalinizada com cloreto de etila sob elevadas temperaturas e pressão. É um polímero extensivamente usado como veículo em diversas formulações farmacêuticas como material de revestimento para grânulos e comprimidos, na preparação de microcápsulas e microesferas, e como filme e material para formação de matriz nos sistemas de liberação controlada (OJOE, 2003).
8.1.3 Hidroxiproprilmetilcelulose (HPMC)
A hidroxipropilmetilcelulose é um polímero semi-sintético derivado da celulose. Há mais de 50 anos é um componente do sistema de matriz hidrofílica da liberação controlada de fármacos, pois quando em contato com a água o polímero se hidrata, formando uma camada que funciona como barreira, evitando a entrada de água para o interior do comprimido. Em comparação aos outros polímeros quanto a barreira formada, a HPMC apresenta uma barreira mais firme e rígida quanto aos outros derivados da celulose (MARANHO, 2000).
A sua utilização deve-se também, a outras características, como a natureza atóxica e não iônica do polímero, assim não apresentando problemas com compatibilidade, a capacidade de incorporar elevadas quantidades de substâncias ativas e a possibilidade de fabricação de comprimidos por compressão direta, apresentando boas características de compressão, sem a necessidade de granulação (OLIVEIRA; LIMA, 2006).
Segundo a USP XXV, dos vários tipos HPMC, os mais utilizados, são os que apresentam viscosidade elevada para preparar sistemas matriciais de intumescimento – HPMC 2208, HPMC 2906 e HPMC 2910.
Os diferentes tipos de hidroxipropilmetilcelulose são caracterizados por variações no grau de substituição dos grupos hidroxipropoxila e metoxila e graus de polimerização, que são responsáveis pelas propriedades relacionadas à rapidez de hidratação e viscosidade, respectivamente (OJOE, 2003).
8.1.4 Hidroxipropilcelulose (HPC)
A HPC possui alta solubilidade em meio gastrintestinal, em solventes orgânicos polares e solúvel em água (temperatura abaixo de 40ºC). Este polímero é mais adequado para sub-revestimentos e geralmente é utilizado com outros polímeros para melhorar as suas características (LORDI, 2001).
8.1.5 Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na)
É um polímero aniônico facilmente dispersível em água, porém, praticamente insolúvel na maioria dos solventes orgânicos, como acetona, etanol, éter e tolueno. Sua obtenção se dá através da reação da celulose sódica com o sal do ácido monocloroacético. Possui problemas de incompatibilidades com goma xantana, ácidos fortes, sais de cálcio e outros metais como, alumínio, mercúrio e zinco (MARANHO, 2000).
8.2 Polímeros acrílicos e metacrílicos
Os polímeros derivados do ácido metacrílico, ou polimetacrilatos são representados, quimicamente, pela formula descrita na Figura 11.
Figura 11: Representação esquemática da fórmula estrutural geral dos polímeros do ácido metacrílico (OJOE, 2003).
O emprego destes polímeros na área farmacêutica vem sendo difundido devido as grandes variedades de copolímeros que podem ser obtidos através de combinações, originando derivados com propriedades bem distintas (FERREIRA, 2006).
Os metacrilatos se diferenciam dos acrilatos pela substituição do hidrogênio por um grupo metila, esse grupo proporciona estabilidade, dureza e rigidez ao polímeros. A ausência do grupo metila, que conferem características hidrofóbicas nos derivados acrílicos, resultam em maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrilatos (FERREIRA, 2006; OJOE, 2003).
Os metacrilatos são denominados comercialmente de Eudragit®, tem sido desenvolvido para serem utilizados em diferentes etapas da obtenção de formas farmacêuticas, trazendo diversas vantagens: (1) revestimento de todos os tipos de formulações sólidas convencionais; (2) preparações de pellets; (3) obtenção de comprimidos de liberação controlada por matrizes (FERREIRA, 2006).
Quadro 6: Características dos principais tipos de Eudragit® comercializados
Nome Comercial Tipo Características de solubilidade e permeabilidade
Eudragit® E Copolímero aminoalquilmetacrilato
Solúvel em suco gástrico até pH 5,0. Em pH > 5,0 intumescem e tornam-se
permeáveis. Eudragit® L100 Copolímeros do ácido
metacrílico Tipo A
Solúveis nos fluidos gástricos com pH > 6,0
Eudragit® L100-55 Copolímeros do ácido metacrílico Tipo C
Solúveis nos fluidos gástricos em pH a partir de 5,5
Eudragit® L30D
Eudragit® S Copolímeros do ácido
metacrílico Tipo B Solúvel em pH acima de 7,0 Eudragit® RL Copolímero metacrilato
de amônio Tipo A Filme de alta permeabilidade Eudragit® RS Copolímero metacrilato
de amônio Tipo B Filme de baixa permeabilidade Eudragit® NE Dispersão polimérica Filme de média permeabilidade
Fonte: FERREIRA, 2006.
Os tipos de Eudragit® mais utilizados em sistemas de liberação de fármacos são: (1) Eudragit® RL, pode ser usado em formulações que necessitam da liberação retardada do fármaco, independente do pH gastrintestinal; (2) Eudragit® RS e NE, utilizado como formador de matrizes para liberação controlada de fármaco (FREIRE
et al., 2006).
8.3 Polímeros derivados vilínicos
Os polímeros vilínicos são obtidos através de monômeros vilínicos, quando estes possuem esqueleto inicial igual a C=C, o que lembra o radical vinila (ROCHA, 1999).
8.3.1 Polivinilpirrolidona (PVP)
É um polímero sintético, atóxico e solúvel em água, fluidos gastrintestinal e solventes orgânicos. Devido a sua hidrofilicidade e a facilidade de utilização é bastante usado na área farmacêutica para prolongar a ação de fármacos (ROCHA, 1999).
Figura 12: Estrutura da polivinilpirrolidona (VELILLA, 2002).
8.4 Outros polímeros
8.4.1 Polietilenoglicol (PEG)
Os PEG’s são obtidos pela reação entre o etilenoglicol e o óxido de etileno na presença de hidróxido de sódio á temperatura e pressão elevadas. (LORDI, 2001).
Figura 13: Estrutura do PEG (LORDI, 2001).
Conclusão
Pode-se concluir que o uso da tecnologia de liberação controlada de fármacos tem se tornado muito importante nos últimos anos devido as suas inúmeras vantagens como, a possibilidade de reduzir a freqüência das administrações, melhorar a estabilidade de certos fármacos, diminuir os efeitos colaterais, aumentar a adesão do paciente ao tratamento e entre outras.
As suas principais formas de obtenção são classificadas em sistema matricial, sistema reservatório e sistema de bomba osmótica, onde cada um deles irá liberar o fármaco de forma diferente, usando polímeros específicos e adequados.
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