Eficácia da Desvenlafaxina na Fadiga da Depressão Maior

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Referências Bibliogr

áficas

Visão de Especialista

Profa. Dra. Elisa Brietzke

CRM/SP: 128.292 | RQE: 26.304 Professora adjunta do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Optou-se pela introdução de medicação pelo nível de sofri-mento e comprometisofri-mento funcional causado pelos sintomas e pela presença de sintomas de depressão melancólica, especial-mente fadiga e perda de energia. Optou-se também pelo en-caminhamento para psicoterapia de orientação cognitivo-com-portamental, em razão do interesse de a paciente trabalhar aspectos relacionados a seu desempenho no trabalho. Quanto à escolha da medicação, a paciente solicitou que fosse escolhi-da substância que não causasse ganho de peso nem prejuízo na libido. Por isso, optou-se pela introdução de desvenlafaxina 50 mg pela manhã. Em quatro semanas, referiu boa tolerabili-dade e não teve nenhum efeito adverso significativo. A partir da terceira semana, F. notou melhora no humor e no nível de energia. Também constatou melhora dos fogachos.

No segundo mês, estava em remissão dos sintomas depres-sivos, porém ainda apresentava repercussões funcionais, não tendo o desempenho ocupacional restaurado. Após quatro me-ses de psicoterapia cognitivo-comportamental associada à des-venlafaxina, apresentou ótimo desempenho no trabalho, tendo sido reconhecida com um prêmio na empresa por seu empenho e liderança. Nesse mesmo período, reencontrou-se com um ami-go de juventude e decidiram começar a sair juntos nos finais de semana. Está bastante animada e disposta a iniciar um relacio-namento com ele.

VISÃO DO ESPECIALISTA

O tratamento de pacientes com TDM tem migrado, nos últimos dez anos, para que se leve em conta uma série de fatores na escolha medicamentosa, incluindo caracterís-ticas específicas da apresentação clínica. Postula-se que as particularidades clínicas correspondam também a altera-ções neurobiológicas específicas. Uma estratégia para lidar com a variabilidade interindividual no TDM é a abordagem RDoC (Research Domain Criteria) elaborada e promovida pelo National Institute of Health dos Estados Unidos1_{. Na}

população de pessoas com TDM, tal abordagem estabelece que é possível identificar dimensões psicopatológicas, como anedonia, sintomas somáticos ou alterações de sono. Cada paciente apresentará uma combinação única de alterações nesses domínios.

Uma tendência da literatura na área da depressão é identificar esses fenótipos dentro do conjunto de pacientes

com TDM, optando por medicações eficientes não só para reduzir sintomas depressivos globalmente, mas também para subgrupos de sintomas específicos. Por exemplo, entre os sintomas mais comuns de depressão, há fadi-ga e perda de energia. A fadifadi-ga é um sintoma nuclear do diagnóstico de TDM, sendo definida como um sintoma fí-sico de perda de energia. Porém, é mais do que isso, pois, além de significar níveis reduzidos de força física, con-tamina a experiência emocional e a mental do paciente. Por exemplo, a fadiga pode ser causa de dificuldades cogniti-vas, de perda de foco ou de redução da motivação e iniciativa.

Expressões físicas de fadiga seriam o cansaço e o retardo psicomotor e expressões mentais, o esgotamento e os can-saços intelectual, mental e emocional comumente relatados pelos pacientes. Pacientes com altos níveis de fadiga tendem a ter mais comprometimento funcional, com repercussões no trabalho, no estudo e em suas atividades. Além disso, a persistência da fadiga como sintoma residual no tratamento com antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) é um preditor de recaídas2_.

Ao analisar pacientes com TDM e fadiga importante, é sempre útil fazer uma avaliação clínica abrangente, incluindo fatores médicos gerais e medicações em uso. Por exemplo, em uma paciente em transição menopáusica, esse fator pode estar contribuindo para aumentar a fadiga dela. Algumas medicações psiquiátricas também podem ser causa de fadi-ga, como antidepressivos de efeito mais sedativo (por exem-plo, mirtazapina, antidepressivos tricíclicos) ou medicações usadas como hipnóticos ou ansiolíticos (por exemplo, clona-zepam, antipsicóticos atípicos).

Embora alguns colegas tenham o hábito de associar me-dicações para o tratamento de fadiga residual, como psi-coestimulantes, é sempre preferível encontrar uma única medicação que possa dar conta dos sintomas do paciente, restaurando seu funcionamento. O tratamento ótimo em mo-noterapia tende a ter menos efeitos adversos, menor custo e mais adesão.

Dentre as opções para o tratamento de pacientes com TDM e fadiga, a desvenlafaxina é útil, bem tolerada e efi-ciente em monoterapia, de fácil posologia e adesão. Postula--se que sua eficácia no tratamento de depressão com fadiga

fundamenta-se na maior atividade noradrenérgica dessa me-dicação mesmo em doses mais baixas (50 a 100 mg/dia). A fal-ta de atividade noradrenérgica significativa dos ISRSs justifica que a fadiga persista mesmo após melhora de outros domí-nios de psicopatologia, como o humor, a ansiedade e o sono. As vias noradrenérgicas no cérebro se originam no locus coeruleus e projetam-se para o córtex e as áreas do siste-ma límbico. Essas vias estão envolvidas principalmente na regulação da energia, da vigilância e da cognição. Postula-se que alguns sintomas da depressão possam ser mais relacio-nados às transmissões serotonérgica (por exemplo, reativi-dade do humor, ansiereativi-dade, alterações de apetite), dopami-nérgica (anedonia) e noradredopami-nérgica (por exemplo, energia e cognição).

Especificamente, quando há combinação do TDM com sintomas climatéricos na equação etiológica da depressão com fadiga, a desvenlafaxina também pode ser especialmen-te indicada. Isso porque há evidências de que pode aliviar sintomas vasomotores característicos da fase de transição menopáusica, sem expor a paciente aos riscos da terapia de reposição hormonal3_.

Por fim, deve-se ressaltar que embora a desvenlafaxina seja derivada da venlafaxina, ambas as medicações têm perfis farmacológicos distintos. Em comparação com a ati-vidade serotonérgica, a desvenlafaxina tem atiati-vidade no-radrenérgica três vezes maior que a da venlafaxina, o que a torna um fármaco único no arsenal terapêutico do mé-dico psiquiatra4_{. É medicação de boa tolerabilidade, com}

perfil favorável em termos de peso e preservação da libido. É especialmente indicada nos casos em que há presença de sintomas ligados a déficits de transmissão noradrenér-gica, como fadiga, em que consegue auxiliar os pacientes a melhorarem em uma gama maior de domínios da psi-copatologia depressiva, restaurando o funcionamento e a qualidade de vida.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, Heinssen R, Pine DS, Quinn K, et al. Research domain criteria (RDoC): toward a new classification framework for research on mental disorders. Am J Psychiatry. 2010;167(7):748-51. 2. Targum SD, Fava M. Fatigue as a residual symptom of depression. Innov Clin Neurosci. 2011;8(10):40-3. 3. Sun Z, Hao Y, Zhang M. Efficacy and safety of desvenlafaxine treatment for hot flashes associated with menopause: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Obstet Invest. 2013;75(4):255-62. 4. Naseeruddin R, Marwaha R. Desvenlafaxine. StatPearls. Treasure Island: StatPearls, 2019-2018 Nov 28.

Eficácia da

Desvenlafaxina

na Fadiga da

Depressão Maior

DESVE (succinato de desvenlafaxina monoidratado)

Indicação: transtorno depressivo maior.

Contraindicações:

hipersensibilidade

.

Reações adversas: hipercolesterolemia, alterações do

sono, dor de cabeça, tontura, xerostomia, hiperidrose,

alte-rações do apetite, síndrome de abstinência, altealte-rações de

humor e da libido, tremor, parestesia, distúrbios de

aten-ção, disgeusia, alterações da visão, hipertensão, fogachos,

alterações de batimentos cardíacos, gastrointestinais e de

peso, disfunção erétil, ejaculação tardia, fadiga, alterações

de exames laboratoriais.

Precauções: mania, glaucoma de ângulo fechado,

hiper-tensão arterial, predisposição a sangramentos, alteração

de comportamento, piora da depressão e ideação suicida,

gestantes, dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas:

inibidores da MAO

,

anticoagulantes, antidepressivos, antipsicóticos,

antago-nistas da dopamina e anestésicos de uso hospitalar.

Posologia: 50-200 mg/dia, VO.

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Caso Clínico

Artigo Comentado

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ARTIGO COMENTADO

Lam RW, Wajsbrot DB, Meier E, Pappadopulos E, Mackell JA, Boucher M. Effect of desvenlafaxine 50 mg and 100 mg on energy and lassitude in patients with major depressive disorder: a pooled analysis. J Psychopharmacol. 2017 Sep;31(9):1204-14.

O estudo comentado neste material aborda especificamente o efeito da desvenlafaxina em sintomas de perda de energia e fadiga na depressão. Fadiga e perda de energia são caracte-rísticas nucleares de um episódio depressivo maior e, por isso, fazem parte dos critérios diagnósticos de manuais de diagnós-tico e classificação, como o Manual diagnósdiagnós-tico e estatísdiagnós-tico de transtornos mentais, quinta edição (DSM-5). Além disso, a perda de energia é um dos sintomas residuais mais comuns em pacientes tratados com inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Isso provavelmente ocorre porque a perda de ener-gia própria da depressão está ligada a uma possível redução da atividade de vias noradrenérgicas. Por isso, medicações com efeito dual (serotonérgicos e noradrenérgicos) tendem a ser su-periores na melhora desse grupo de sintomas.

Para avaliar o efeito do incremento das atividades seroto-nérgica e noradreseroto-nérgica, os autores escolheram avaliar a efi-cácia da desvenlafaxina nos sintomas de fadiga em portadores de transtorno depressivo maior (TDM). O artigo retoma alguns conceitos fundamentais, por exemplo, explicando que a desven-lafaxina é um metabólito ativo da vendesven-lafaxina, sendo um anti-depressivo dual com mais atividade noradrenérgica comparado ao fármaco original.

A desvenlafaxina teve eficácia demonstrada para o tra-tamento de TDM e foi aprovada em doses a partir de 50 mg. Os objetivos do estudo foram: 1) comparar a mudança na gravi-dade dos sintomas de perda de energia e lassidão em pacientes com TDM durante tratamento com desvenlafaxina em doses de 50 e 100 mg/dia versus placebo; 2) verificar se a melhora preco-ce da perda de energia é um preditor de resposta; 3) avaliar os níveis de fadiga na baseline entre respondedores e remitentes; 4) avaliar níveis residuais de fadiga e desfechos funcionais na oitava semana.

Para isso, os autores fizeram uma revisão de todos os estu-dos da literatura avaliando o efeito da desvenlafaxina na fadiga em portadores de TDM. No total, foram encontrados nove es-tudos, todos de curta duração (máximo de 12 semanas). Todos os estudos foram multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados e com grupos paralelos. Em cada um, os pacien-tes foram aleatoriamente randomizados para receber placebo (ou duloxetina 60 mg/dia em um ensaio) ou uma dose fixa de desvenlafaxina. Apesar de as doses de desvenlafaxina incluí-das nesses ensaios variarem entre 10 mg e 400 mg/dia, ape-nas os dados dos braços de tratamento com placebo de 50 e 100 mg/dia de desvenlafaxina foram incluídos para análise. Essas duas doses de desvenlafaxina foram escolhidas porque a dose de 50 mg/dia é a inicial recomendada e a dose de 100 mg/dia, a dose máxima aprovada.

Quando avaliados coletivamente, os dados deste estudo indicam que tanto a melhora precoce no retardo psicomotor (semana 2) quanto o sintoma residual de perda de energia na semana 8 foram associados a prejuízos funcionais na semana 8. Tanto entre os respondedores quanto entre os pacientes que re-mitiram da depressão, o escore de retardo psicomotor na sema-na 8 foi significativamente menor com desvenlafaxisema-na (ambas as doses) do que com placebo. Desvenlafaxina 50 e 100 mg/dia foram significativamente associadas à melhora dos sintomas de energia e lassidão em pacientes com TDM e tanto a melhora inicial do nível de energia quanto menos déficits residuais de energia foram associados à melhora funcional.

Esse estudo é muito importante, pois mostra que a desven-lafaxina foi eficaz em melhorar os sintomas de perda de energia e de lassidão no TDM. Além disso, entre os pacientes que atingi-ram recuperação funcional, a dose de 100 mg foi levemente su-perior à de 50 mg em melhorar sintomas residuais. Verificou-se associação significativa entre a melhora precoce (semana 2) da perda de energia e fadiga e desfechos funcionais da depressão na semana 8. Esse estudo mostra que a presença e a intensi-dade da fadiga e da perda de energia na baseline e a melhora desse sintoma com o tratamento são preditores muito relevantes no tratamento. Este artigo corrobora a eficácia do bloqueio da recaptação de serotonina e noradrenalina nessa população de pacientes. Além disso, subsidia a escolha da desvenlafaxina no tratamento do TDM com presença de fadiga e perda de energia.

CASO CLÍNICO

IDENTIFICAÇÃO

F. M. D., 48 anos, sexo feminino, branca,

enge-nheira, divorciada, reside com as duas filhas.

MOTIVO DA CONSULTA

“depressão e desânimo”.

HISTÓRIA DA DOENÇA ATUAL

a paciente refere que desde o

início de sua transição para a menopausa (há seis meses), co-meçou a sentir-se com muito pouca energia, sempre cansada e deprimida, “para baixo”, irritável e ansiosa. Tem tido dificul-dade para manter a rotina de exercícios (ioga e academia duas vezes por semana), por não ter ânimo de fazer exercícios. Tem estado mais retraída socialmente. F. conta que costumava ir ao cinema com as amigas todas as sextas-feiras e, com frequência, organizava jantares em casa, atividades para as quais tem esta-do desmotivada. Tem insônia inicial e acorda pelo menos duas vezes à noite, a maioria das vezes em razão da ocorrência de fogachos. O apetite está aumentado e a paciente ganhou 3 kg em seis meses e, no momento, encontra-se com índice de massa corporal igual a 29. Refere baixa autoestima, a maior parte das vezes se sentindo “gorda” e “velha”. Diz que sua libido está prejudicada, mas fica envergonhada de aprofundar-se no tema, terminando a conversa com um “não está fácil pra ninguém”. Nega ideação suicida ou pensamentos de morte.

ANTECEDENTES PSIQUIÁTRICOS

paciente refere ter feito

psico-terapia pelo período de um ano durante a universidade “porque era muito ansiosa com as notas”. Aos 38 anos, um clínico ge-ral lhe prescreveu clonazepam 0,5 mg durante 30 dias, em um período em que estava se divorciando. Depois, não fez uso de mais nenhuma medicação, referindo que a ioga e a academia auxiliavam-na, de forma significativa, a controlar a ansiedade. Consome de um a dois cálices de vinho, duas vezes por semana. Nega uso de tabaco, Cannabis e outras substâncias psicoativas.

DOENÇAS MÉDICAS GERAIS

quatro cirurgias prévias sem

in-tercorrências (duas cesarianas, joanete e lipoaspiração no ab-dômen). Apneia obstrutiva do sono em tratamento com uso regular de CPAP. Intolerância a glúten, sem diagnóstico de doença celíaca.

HISTÓRIA FAMILIAR

sobrinho com transtorno do espectro

au-tista e pai com dependência de álcool.

PERFIL PSICOSSOCIAL

paciente trabalha em cargo de direção

de uma indústria alimentícia. Sempre teve bom desempenho no trabalho por ser uma pessoa com excelente capacidade de execução. Define-se como alguém extremamente organizada, que planeja e segue cronogramas, sendo capaz de definir prio-ridades nos projetos. Porém, com a ascensão no trabalho, tem sido deslocada para atividades mais estratégicas, para as quais se sente menos capaz e experiente. No momento, está sem ne-nhum relacionamento e diz ainda estar em recuperação de uma decepção amorosa ocorrida dois anos antes, quando descobriu que um parceiro de longa data estava tendo um relacionamen-to paralelo.

EXAME DO ESTADO MENTAL

paciente aparenta a idade

cro-nológica e apresentou-se com roupas apropriadas e higiene adequada. Manteve bom contato visual e sua atitude foi coo-perativa. Afeto hipomodulado e congruente com o conteúdo da fala. Chorou três vezes durante a entrevista. Atenção e memória estão clinicamente preservadas. Pensamento encon-tra-se levemente lentificado, com conteúdo de desesperança e pessimismo. Ausência de alterações de sensopercepção. Negou ideação suicida ou de heteroagressão.

DISCUSSÃO DIAGNÓSTICA

o conjunto de sintomas e os dados

do Exame de Estado Mental permitem fazer o diagnóstico de TDM __{episódio atual moderado. Um fator que pode estar}

con-tribuindo para o quadro atual inclui a presença de transição menopáusica.

CONDUTA E EVOLUÇÃO

a primeira medida no atendimento da

paciente foi solicitar exames laboratoriais básicos, incluindo provas de função tireóidea, provas de funções hepática e renal e eletrocardiograma, que retornaram dentro dos limites da nor-malidade. Discutiu-se o caso com ginecologista que contrain-dicou terapia de reposição hormonal em razão de a paciente ter história de câncer de mama na família. No momento da discussão da conduta com a paciente, ela manifestou preferir tratamento combinado (medicação associada à psicoterapia).