Radioterapia no câncer de pulmão
*HELOISADE ANDRADE CARVALHO1
É apresentada uma revisão sobre o papel da radioterapia no câncer de pulmão, com as inovações mais recentes. São destacadas as indicações da radioterapia pós-operatória, combinação da rádio e
quimioterapia, para os carcinomas de não-pequenas células. Recomendação para a irradiação profilática do crânio para os carcinomas de pequenas células e perspectivas da irradiação torácica. São
descritas também técnicas recentes e apresentado o resultado do “Consenso Brasileiro – Câncer de Pulmão – Radioterapia”. (J P n e u m o l 2 0 0 2 ;2 8 (6 ):3 4 5 -5 0 )
Radiotherapy in lun g can cer
A review of the role of radiotherapy in lun g can cer is presen ted, with the m ost recen t in n ovation s. In dication s for postoperative irradiation an d chem o-radiotherapy in n on -sm all cell lun g can cer are discussed. R ecom m en dation s are m ade for prophylactic cran ium irradiation an d perspectives of thoracic radiotherapy for sm all cell lun g can cer. R ecen t techn iques an d results of the “Brazilian
Con sen sus on Lun g Can cer – R adiotherapy” are also presen ted.
* Trabalho realizado no Serviço de Radioterapia do Instituto de Radio-logia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universi-dade de São Paulo (FMUSP).
1 . Médica Sup ervisora.
En d ereço p ara corresp on d ên cia – Serviço de Radioterapia – INRAD, HC-FMUSP, Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 2 5 5 – 0 5 4 0 3 -0 0 0 – São Paulo, SP. Tel.: (1 1 ) 3 0 6 9 -6 7 4 1 ; fax: (1 1 ) 3 8 8 5 -7 0 3 6 ; e-mail: hacarv@uninet.com.br
Re ce bido p ara p ublicação e m 1 8 / 9 / 0 2 . Ap ro vado , ap ó s re vi-s ã o , e m 2 8 / 1 0 / 0 2 .
S iglas e abreviat uras ut ilizadas n est e t rabalho
RT – Radioterapia QT – Quimioterapia 3 D – Tridimensional
CNPC – Carcinoma de não-pequenas células CPC – Carcinoma de pequenas células PET – Posit ron em ission t om ography
SPECT – S in gle posit ron em ission com put ed t om ography Descrit ores – Câncer de pulmão. Radioterapia.
Key words – Lung neoplasms. Radiotherapy.
Esta atualização tem o objetivo de apresentar onde es-tamos com relação às possibilidades de melhor controle local da doença com a radioterapia e que influência isso pode ter na sobrevida global dos pacientes com câncer de pulmão. Será dividida em duas partes principais: carci-nomas de não-pequenas células e de pequenas células, com referências às principais modificações estabelecidas na última década. Finalizando, será apresentada uma breve explicação das técnicas mais recentes de irradiação e suas indicações.
C
ARCINOMA DE NÃO-
PEQUENAS CÉLULASTRATAMENTO ADJ UVANTE (PÓS-OPERATÓRIO)
Pacientes que tiveram seu tumor de pulmão ressecado apresentam cerca de 6 0 a 8 0 % de probabilidades de cura, ou seja, quase a metade dos casos; de acordo com a apre-sentação inicial, evolui com recidiva local e/ ou metásta-ses a distância, o que vai limitar a sobrevida. Existem duas indicações principais da radioterapia adjuvante, com in-tuito de melhora do controle local: a presença de tumor
I
NTRODUÇÃOAp esar do modesto p rogresso que o tratamento do câncer de pulmão vem obtendo ao longo dos anos, na última década, algumas modificações chamaram a aten-ção.
residual após a cirurgia (margens comprometidas ou exí-guas) e profilaxia da recidiva em mediastino, em pacien-tes com linfonodos comprometidos.
Não existem controvérsias quanto à indicação de radio-terapia nos casos com doença residual após a cirurgia. Tanto margens comprometidas quanto linfonodos com-prometidos e não ressecados são situações claras em que o maior controle local pode melhorar a qualidade de vida e eventualmente a sobrevida desses pacientes(1 ).
A discussão intensifica-se, na profilaxia da recidiva lo-cal, em pacientes estadiados como N1 ou N2 cirúrgico. Teoricamente, se considerarmos a doença microscópica ou subclínica como um “santuário” para a disseminação linfática e hematogênica, a irradiação desses locais deve-ria aumentar tanto o controle local quanto a sobrevida. Entretanto, até o momento, não está estabelecido o pa-pel da radioterapia na melhora da sobrevida nesses ca-sos. Deve-se, portanto, balancear a relação custo/ benefí-cio na indicação do tratamento adjuvante.
Entre os fatores favoráveis à irradiação profilática das drenagens linfáticas podemos citar: cirurgia inadequada, com “amostragem” ganglionar apenas, extensão extra-capsular do tumor, linfonodos residuais comprometidos ou, ainda, comprometimento linfonodal maciço. Entre as contra-indicações para a radioterapia temos: os efeitos colaterais agudos e tardios do tratamento, com possibili-dade de complicações pulmonares e/ ou cardíacas, a in-tensificação desses efeitos pelo tratamento associado com quimioterapia e a necessidade de comparecimento diário do paciente ao hospital por cerca de cinco a seis sema-nas. A controvérsia persiste, pois nenhuma dessas indi-cações ou contra-indiindi-cações da irradiação interfere na sobrevida global.
Devido ao número restrito de pacientes e necessidade de tempo longo de seguimento, são poucos os estudos bem desenhados que tentaram responder a essa questão. Por esse mesmo motivo, foi realizada uma metanálise, publicada recentemente, para tentar elucidar alguns as-pectos(2 ).
Nesse estudo, foram selecionados apenas nove traba-lhos considerados elegíveis para a análise, incluindo 2 .1 2 8 pacientes: todos com ressecção completa do tumor de pulmão, em estádios I, II e IIIA, randomizados para rece-ber ou não radioterapia adjuvante, entre 1 9 6 5 e dezem-bro de 1 9 9 5 . A maioria dos pacientes era do sexo mas-culino, com carcinoma espinocelular estádio II ou III e bom estado de desempenho (perform an ce status). O se-guimento mediano variou de três a nove anos.
De maneira geral, a radioterapia pós-operatória não melhorou a sobrevida, chegando inclusive a apresentar um efeito adverso, com aumento de 2 1 % do risco de morte (risco absoluto de 7 % em dois anos). Este risco equivale-ria a uma redução da sobrevida global de 5 5 % para 4 8 %.
Quanto à sobrevida sem recidiva, também não se ob-servou benefício da irradiação, com aumento de 1 6 % do risco de recidiva local em relação aos casos só operados. Da mesma forma, a irradiação também não p rotegeu contra metástases a distância, apresentando os mesmos 1 6 % a mais de risco. O grupo irradiado apresentou piora da sobrevida global livre de doença de 5 0 % para 4 6 % em cinco anos.
Entretanto, quando se estratificaram os pacientes em subgrupos específicos – idade, sexo, histologia e estadia-mento – os resultados foram ligeiramente modificados. Houve detrimento da sobrevida apenas em pacientes ir-radiados nos estádios I e II. Quanto aos estadiados como III (N2 ), não foi possível demonstrar evidências de piora da sobrevida com a irradiação.
Como conclusão final dessa metanálise, ficou estabele-cido que, a princípio, não existe indicação para radiote-rapia adjuvante em pacientes operados, estádios I e II; entretanto, a irradiação nos estádios III (N2 ) deve ser con-siderada, principalmente pelo alto risco de recidiva local, apesar de não interferir na sobrevida.
Algumas considerações devem ser feitas a respeito do artigo. Em primeiro lugar, cerca de 1 / 3 dos pacientes eram do estádio I, no qual a irradiação pós-operatória sabidamente não traz nenhum benefício. Logicamente, as probabilidades de observar complicações da radiotera-pia nesse grupo de pacientes com prognóstico mais favo-rável é maior. Em segundo lugar, houve variações de do-ses e técnicas de tratamento, entre os estudos e ao longo do tempo. Apenas um deles utilizou tomografia compu-tadorizada no planejamento da radioterapia.
Atualmente, a moderna tecnologia permite minimizar os efeitos adversos da radioterapia. Num grupo em que o benefício do tratamento seria pequeno, a constatação de um detrimento na sobrevida com a radioterapia poderia ser esperada. Mesmo assim, conforme aponta uma publi-cação da Mayo Clin ic em 1 9 9 7 , um benefício potencial na sobrevida talvez possa ser oferecido aos pacientes com N2 , irradiados corretamente(3 ).
Recomenda-se, portanto, a irradiação pós-operatória do mediastino, nos casos N2 . Nos casos N1 , a radiotera-pia deve ser realizada apenas após avaliação individuali-zada dos riscos de cada paciente, e com técnica adequada.
TRATAMENTO DETUMORESIRRESSECÁVEIS
Atualmente, considera-se como tratamento padrão para os tumores de pulmão em estádio III (A ou B) o
combina-do de rádio (RT) e quimioterapia (QT). O que ainda não
Se a intenção for citorredução para posterior irradia-ção ou cirurgia, os esquemas neo-adjuvantes seriam mais recomendados. Por outro lado, as respostas das neopla-sias de pulmão de não-pequenas células à quimioterapia estão ao redor de 4 0 %. Corre-se o risco de tratar de cer-ca de metade dos pacientes sem obter respostas objeti-vas. Este argumento é favorável ao tratamento
concomi-tante. A QT atuaria como agente potencializador da RT,
sendo administrada em doses semanais. Nos esquemas “sanduíche”, a RT é intercalada entre os ciclos de QT, com
interrupção da mesma durante a RT.
Estudos comparando o tratamento seqüencial vs. con-comitante demonstram tendência de melhores resultados com o tratamento concomitante; entretanto, conclusões definitivas ainda não foram publicadas(4 -7 ).
Até o momento, os dados disponíveis não nos
permi-tem recomendar outro tipo de associação da RT com QT.
De qualquer forma, independentemente da seqüência uti-lizada, os resultados da associação RT e QT têm sido dis-cretamente superiores aos da RT exclusiva. A QT deve ser baseada em esquemas que utilizam cisplatina ou deriva-dos. A mortalidade é reduzida, com benefício absoluto na sobrevida global de 4 % e 2 %, em dois e cinco anos, res-pectivamente(8 ,9 ). É oportuno lembrar que os estudos que
foram publicados utilizaram esquemas de QT, doses,
volu-mes e técnicas de irradiação considerados não ideais atual-mente. A associação de novas drogas com a metodologia
mais apurada da RT ainda merece estudos mais dirigidos
para melhor definição do tratamento “ideal” com padro-nização adequada do mesmo.
Ainda hoje, os pacientes com CNPC de pulmão em
es-tádio III, sem condições clínicas para quimioterapia, de-vem receber radioterapia exclusiva.
C
ARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULASIRRADIAÇÃO PROFILÁTICADECRÂNIO
Durante muito tempo foi discutida a irradiação profilá-tica do sistema nervoso central para os carcinomas de
pequenas células do pulmão (CPC). Havia controvérsias
sobre o tema, pois, apesar da alta incidência de metásta-ses cerebrais, a sobrevida não era alterada com esse tra-tamento.
Argumentos contra a RT baseavam-se na alta
sensibili-dade dos CPC à irradiação e na descrição de casos com
alterações neurológicas provocadas pela RT. Seria mais
adequado realizar a radioterapia com as metástases já ins-taladas e clinicamente identificáveis.
O principal argumento a favor da radioterapia era a preservação da qualidade de vida, prevenindo a instala-ção de sintomas e seqüelas neurológicas pelas metástases cerebrais.
Os esquemas de radioterapia utilizados no início eram com dose/ fração elevada (3 Gy, por exemplo), o que au-menta a probabilidade de toxicidade tardia da irradiação cerebral. Entretanto, alguns estudos demonstraram que o rebaixamento mental já existia antes da irradiação, em avaliações feitas após a quimioterapia e antes da radiote-rapia(1 0 -1 2 ).
Finalmente, a tendência de aumento da sobrevida nos pacientes que receberam irradiação cerebral profilática foi confirmada por alguns autores(1 3 -1 5 ) e, atualmente, a
irradiação profilática do crânio em pacientes com CPC do
pulmão é considerada parte do tratamento padrão e deve ser realizada nos casos com doença limitada ao tórax, em remissão completa. Normalmente, não se recomenda a
RT do crânio concomitante à QT.
A dose da RT profilática de cérebro varia de 3 0 a 4 0 Gy (geralmente, 3 6 Gy), com fracionamento menor ou igual a 2 Gy/ dia, em três a quatro semanas.
RADIOTERAPIATORÁCICA
A RT torácica está indicada na consolidação da
respos-ta local, preferencialmente concomirespos-tante à QT. De
acor-do com a toxicidade acor-do tratamento associaacor-do, pode-se
retardar um pouco o início da RT torácica ou fazer um
tratamento seqüencial.
Existem vantagens em potencial, de acordo com Turri-si et al.(1 6 ), de melhora do controle local e sobrevida dos
pacientes com CPC utilizando a radioterapia
hiperfracio-nada. A princípio, haveria melhor preservação dos teci-dos normais e possibilidade de administrar teci-dose biologi-camente mais efetiva através da subdivisão do tratamento em duas frações diárias. A toxicidade aguda, no entanto, é mais elevada, especialmente nos tratamentos
concomitan-tes à QT. Outros estudos ainda são necessários para que
esse esquema seja instituído como padrão na RT dos CPC.
T
ÉCNICAS DERADIOTERAPIATRATAMENTOTRIDIMENSIONAL
Os resultados da radioterapia são dose-dependentes, isto é: quanto maior a dose no tumor, maior a probabili-dade de eliminá-lo. Entretanto, a sensibiliprobabili-dade à radiação dos tecidos normais circunvizinhos acaba tornando-se um fator dose-limitante. A nova tecnologia disponível procu-ra minimizar essas limitações, atprocu-ravés da maior preserva-ção dos tecidos normais, associada à possibilidade de in-cremento de dose no tumor.
A grande vantagem da RT-3 D é a possibilidade de
sobre-vida em cinco anos menor que 1 0 %(1 7 ,1 8 ). Para atingir
res-posta completa em tumores de pulmão maiores que 3 cm de diâmetro, doses além de 7 5 Gy seriam necessárias(1 9 ,2 0 ).
Como a grande maioria dos tumores irradiados é do está-dio III, provavelmente, esta é uma das causas das baixas taxas de controle local, mesmo com a combinação quí-mio/ radioterapia (controle local de apenas 1 6 %(2 1 )). Além
disso, existem evidências de uma relação entre o controle local e o desenvolvimento de metástases
hematogêni-cas(2 2 ,2 3 ). Para incrementar essa dose, escalonamento
gra-dual deve ser feito, até estabelecer o limite máximo de tolerância dos tecidos. Espera-se que, com o auxílio da
RT-3 D, maiores taxas de controle local sejam atingidas com a possibilidade de administrar, com segurança, doses aci-ma de 7 0 a 8 0 Gy e provável melhora na sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão.
Todos os pacientes podem beneficiar-se da RT-3 D;
en-tretanto, algumas indicações devem ser destacadas: • Pacientes com limitação da função pulmonar que con-tra-indique cirurgia e/ ou irradiação de grandes volumes de pulmão. Pacientes com tumores localizados (estádios I e II), sem condições clínicas ou recusa à cirurgia podem beneficiar-se da radioterapia(2 4 ). Nessas situações, devido
à limitação do próprio paciente, a RT-3 D tem mais valor que a convencional, no aspecto de preservação do pul-mão sadio.
• Na associação com cirurgia e/ ou quimioterapia, a
RT-3 D deve ser considerada. A combinação de
tratamen-tos aumenta a toxicidade terapêutica e a tentativa de mi-nimizar o efeito da radiação sobre os tecidos sadios pode aumentar a tolerância ao tratamento.
• A RT-3 D normalmente não é indicada em
tratamen-tos paliativos, devido à alta relação custo/ benefício. En-tretanto, pode ser particularmente útil na reirradiação de pacientes com perspectiva de vida maior que seis meses.
Os resultados preliminares da utilização de RT-3 D no
tratamento do câncer de pulmão parecem promissores. O escalonamento progressivo da dose pode aumentar o controle local. A sobrevida mediana tende a aumentar e, com ela, a sobrevida global(2 5 -2 7 ).
MÉTODOSAUXILIARES
Atualmente, exames de imagem direcionados aos as-pectos funcionais da neoplasia também têm auxiliado na identificação mais precisa do volume tumoral. A
tomo-grafia por emissão de pósitrons (PET) ou ainda a
tomografia computadorizada por emissão de um único próton (sin
-gle proton em ission com puted tom ography – SPECT), por exemplo, permitem identificar atividade metabólica aumentada das células neoplásicas em relação aos teci-dos normais. Há possibilidade de limitação teci-dos campos de irradiação com aumento da dose total sem aumento das complicações(2 8 -3 1 ).
BRAQUITERAPIA
A braquiterapia endobrônquica já tem papel estabele-cido na paliação de sintomas causados pela obstrução brônquica. Os resultados variam de 4 0 a 1 0 0 % de me-lhora de sintomas como tosse, dispnéia, hemoptise e in-fecções de repetição(3 2 -3 5 ). Como tratamento curativo, pode
ser utilizada para reforço de dose da RT externa ou ainda
de maneira exclusiva, em casos selecionados, iniciais, com lesão mucosa apenas(3 3 ,3 6 ).
A braquiterapia intersticial, realizada no intra-operató-rio, está indicada nos casos irressecáveis ou com mar-gens comprometidas. Apesar de ser uma técnica promis-sora, ainda são poucos os centros que a utilizam, pois ainda não está comprovada a sua superioridade em rela-ção à RT externa(3 7 ,3 8 ).
R
ESUMO DOC
ONSENSOB
RASILEIROEm 2 0 0 0 , foi realizada uma reunião, convocada pela
AMB (Associação Médica Brasileira), p ara definição do
consenso brasileiro para o tratamento do câncer de pul-mão. Participaram representantes de diversas áreas: pneu-mologistas, radiologistas, patologistas, cirurgiões toráci-cos, radioterapeutas e quimioterapeutas. Seguem, abaixo,
as recomendações do Consenso para a RT no câncer de
pulmão, ainda não publicadas.
CARCINOMADENÃO-PEQUENASCÉLULAS
Es tádio s I e II
Radioterapia apenas se não ressecados.
Es tádio s III
RT associada à QT e, em casos selecionados, cirurgia.
Es tádio s IV
RT paliativa apenas, do tórax e/ ou das metástases.
RT pó s -o pe rató ria
Margens comprometidas ou exíguas.
Linfonodos mediastinais comprometidos (N2 ).
Individualizar os casos com linfonodos hilares compro-metidos (N1 ).
CARCINOMADEPEQUENAS CÉLULAS
D o e nça lim itada
RT torácica, de preferência concomitante à
quimiotera-pia.
RT profilática do encéfalo após remissão completa.
D o e nça e xte ns a
DOSES
Dose mínima para doença microscópica ou subclínica: 4 5 a 5 0 Gy
Dose mínima para doença macroscópica ou residual: 6 0 a 6 6 Gy
Fracionamento: 1 ,8 a 2 Gy/ dia
Duração do tratamento: cinco a sete semanas. Sempre que possível, utilizar RT tridimensional.
R
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