PORTFÓLIO DE TESTES EM NEUROGENÉTICA. Genômica

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Genômica

PORTFÓLIO DE TESTES EM

NEUROGENÉTICA

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DIFERENCIAIS DO GRUPO FLEURY

INTEGRAÇÃO

Promove constante integração entre as diversas especialidades relacionadas à prática neurológica, o que contempla desde os testes bioquímicos e métodos gráficos até os mais complexos exames de imagem, incluindo os de Medicina Nuclear e, agora, a pesquisa genética. Para tanto, a Neurologia, no Grupo Fleury, conta com excelência, rigor técnico, moderna tecnologia e os mais avançados recursos dedicados a esses exames. CERTIFICAÇÕES

Possui as acreditações nacionais e internacionais mais importantes da área de Medicina Diagnóstica, como as certificações ISO 9001 e 14001, a do American College of Radiology (ACR), a do College of American Pathologists (CAP) e a do Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos (PALC), da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial (SBPC/ML). Além disso, atende a rigorosos controles de qualidade, como o Surveys and Anatomic Pathology Education Programs, do CAP, e da Proficiência em Ensaios Laboratoriais, da SBPC/ML.

Os avanços da ciência têm possibilitado o

uso de métodos analíticos cada vez mais

precisos na investigação de doenças causadas

por mutações genéticas. Nesse contexto, vem

ganhando destaque o diagnóstico laboratorial

de diversas síndromes hereditárias que

cursam com alterações neurológicas, a

exemplo de doenças neurodegenerativas e

neuromusculares, distúrbios do movimento,

epilepsias, quadros neurovasculares e

neuropatias periféricas, entre outras.

O presente guia apresenta o portfólio

do Grupo Fleury em Neurogenética,

que reúne uma ampla gama de testes

voltados justamente ao esclarecimento

dessas condições.

APRESENTAÇÃO

ASSESSORIA MÉDICA

Oferece assessoria médica especializada por meio de profissionais capacitados não só nas diferentes técnicas de exames laboratoriais, como também com sólida experiência na prática clínica, o que lhes possibilita auxiliar os colegas, sempre que necessário, na escolha dos testes solicitados, nas dúvidas em relação aos resultados e nas discussões dos casos mais complexos.

ALCANCE NACIONAL

Disponibiliza nacionalmente seu portfólio neurogenético, seja por meio de suas marcas regionais, presentes em cinco Estados e no Distrito Federal, seja por meio de seu site especializado em genômica (www.fleurygenomica.com.br). Grande parte desse portfólio está disponível para realização em amostras de saliva, de forma que pacientes de qualquer ponto do País podem ter acesso aos testes da plataforma com o uso de um kit de coleta enviado pelos Correios.



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1 DEMÊNCIAS

PORTFÓLIO DE TESTES EM

NEUROGENÉTICA

2 DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO

3 DOENÇAS CEREBROVASCULARES

4 DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR

5 DOENÇAS NEUROMUSCULARES

6 NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS

7 ATAXIAS

8 EPILEPSIAS

9 AUTISMO

10 OUTRAS SÍNDROMES NEUROLÓGICAS

+

OUTROS TESTES GENÉTICOS QUE AUXILIAM O DIAGNÓSTICO

DAS SÍNDROMES NEUROLÓGICAS HEREDITÁRIAS

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Doença de Alzheimer

1

DEMÊNCIAS

Forma mais comum de demência, responsável por 50% a 75% do total de casos, a doença de Alzheimer (DA) é definida como um quadro progressivo de deterioração da memória e de, pelo menos, outra função cognitiva, levando o paciente à perda da autonomia – desde que tenham sido excluídas outras causas de demência.

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE ALZHEIMER

GENES PESQUISADOS

PSEN2 PSEN1

APP

Resultados

Acompanhados por um laudo interpretativo.

Amostra

Sangue total ou saliva.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons dos três genes relacionados à DA de início precoce.

Gene Locus

cromossômico Idade de início dos sintomas (anos) Penetrância

APP 21q21.2 40 - 60 Completa

PSEN1 14q24.3 30 - 60 Completa

PSEN2 1q31-42 40 - 75 ∼ 95%

Adaptado de: Genet Med 2011; 13(6): 597-605.

Principais indicações

• Pacientes sintomáticos, após avaliação neurológica completa para DA, com história familiar positiva de DA autossômica dominante ou de início precoce.

• Indivíduos assintomáticos com história conhecida de familiar com mutação identificada em um dos três genes associados à DA de início precoce (sugere-se avaliação neurológica e neuropsiquiátrica concomitante).

Demência frontotemporal

Considerada a segunda causa mais comum de demência em pacientes com menos de 65 anos, a demência frontotemporal (DFT) responde por 5% a 15% de todos os casos da condição. Tem clínica heterogênea e caracteriza-se por alterações de personalidade e de comportamento, comprometimento da linguagem e da concentração e prejuízo de outras funções cognitivas, decorrentes de um processo degenerativo dos lobos frontal e temporal.

Gene Locus

cromossômico Idade de início dos sintomas (anos) Apresentação clínica principal

MAPT 17q21.31 45 - 65 ++

DFTvc APPA APPS PSP/DCB DNM/ELA

+ - ++

-GRN 17q21.31 35 - 89 +++ +++ - ++

-C9orf72 9p21.2 27 - 87 +++ ++ + + +++

TBK1 12q14.2 34 – 78

Na DFT, observa-se história familiar em 25% a 50% dos casos e, em cerca de 10% dos pacientes, identifica-se um padrão de herança autossômica dominante. Nesse cenário, os estudos genéticos podem detectar alguns genes associados à DFT monogênica, sendo o MAPT, o GRN e o C9orf72 os mais frequentes.

PAINEL GENÉTICO PARA DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL

MAPT GRN

C9orf72*

Resultados

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de quatro genes relacionados à DFT.

• Confirmação do quadro, já que a heterogeneidade clínica da DFT leva a um desafio diagnóstico.

• Casos sintomáticos suspeitos de DFT com história familiar sugestiva.

• Indivíduos assintomáticos que manifestem o desejo de realizar o teste após uma mutação ter sido previamente identificada em familiar acometido.

DFTvc = DFT variante comportamental; APPA = afasia progressiva primária agramática; APPS = afasia progressiva primária semântica; PPS/SCB: paralisia supranuclear progressiva/degeneração corticobasal; DNM/ELA: doença do neurônio motor/esclerose lateral amiotrófica. Adaptado de: Front Aging Neurosci 2015; 7: 171.

TBK1 *A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe.

Embora a grande maioria dos pacientes desenvolva sintomas clínicos após os 65 anos de idade, cerca de 2% a 10% dos indivíduos acometidos apresentam um quadro de início precoce. Esses casos podem estar associados a formas raras da DA de herança autossômica dominante, causados por mutações de alta penetrância em três principais genes: APP, PSEN1 e PSEN2.

Principais genes associados à doença de Alzheimer de início precoce

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Distonias

2

DISTÚRBIOS

DO MOVIMENTO

Distúrbios neurológicos do movimento, as distonias caracterizam-se por contrações musculares involuntárias, intermitentes ou sustentadas, que levam a movimentos ou posturas anormais e frequentemente repetitivos, em geral na forma de tremor ou torção. De acordo com a etiologia, são classificadas em hereditária, adquirida ou idiopática. Mais de 20 alterações monogênicas já foram identificadas nas distonias hereditárias e incluem tanto formas com padrão de herança autossômica dominante quanto formas autossômicas recessivas e ligadas ao X.

Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas

ANO3 11p14.3-p14.2 AD Distonia craniocervical com ou sem tremor dos membros superiores ATP1A3 19q13.2 AD Distonia parkinsoniana de início rápido e precoce

GCH1 14q22.2 AD Distonia progressiva responsiva à dopa, com variação diurna GNAL 18p11.21 AD Distonia predominantemente craniocervical

PRKRA 2q31.2 AR Distonia com parkinsonismo de início precoce. Sintomas orofaciais evidentes PRRT2 16p11.2 AD Discinesia paroxística cinesiogênica

SGCE 7q21.3 AD Distonia mioclônica que afeta frequentemente músculos proximais, geralmente com início na primeira ou segunda décadas de vida SLC2A1 1p34.2 AD Discinesia paroxística induzida pelo exercício, com ou sem epilepsia

SPR 2p13.2 AR Distonia generalizada de início precoce responsiva à dopa, frequentemente com hipotonia axial e outros sintomas neurológicos

TAF1 Xq13.1 Ligada ao X Distonia associada a parkinsonismo de início no adulto

TH 11p15.5 AR Distonia progressiva responsiva à dopa, com quadro rígido acinético THAP1 8p11.21 AD Distonia de torsão de início adulto, com envolvimento predominantemente

craniocervical e laríngeo

TOR1A 9q34.11 AD Distonia primária tipo torção, geralmente de início na infância TUBB4A 19p13.3 AD Distonia espasmódica de início no adulto

Principais genes associados às distonias

Adaptado de: Brain 2013; 136; 2017-2037. * Síndromes neurológicas complexas nas quais a distonia é uma característica

significativa, mas não necessariamente presente em todos os casos. AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.

Adaptado de: Brain 2013; 136; 2017-2037.

Alguns genes associados a distonias heredodegenerativas*

Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas

ARSA 22q13.33 AR Leucodistrofia metacromática: retardo mental, paralisia pseudobulbar e espasticidade

ATM 11q22.3 AR Ataxia-telangiectasia: ataxia, apraxia oculomotora, telangiectasia,

imunodeficiência

ATP7B 13q14.3 AR Doença de Wilson: parkinsonismo e tremores

GCDH 19p13.13 AR Acidemia glutárica tipo 1: macrocefalia, hipotonia axial, crises convulsivas,

parkinsonismo

PANK2 20p13 AR Neurodegeneração por acúmulo cerebral de ferro tipo 1: alterações de comportamento, parkinsonismo, retinopatia pigmentar

PLA2G6 22q13.1 AR Neurodegeneração por acúmulo cerebral de ferro tipo 2: parkinsonismo, sintomas piramidais, declínio cognitivo, ataxia cerebelar

SLC6A3 5p15.33 AR Síndrome de deficiência hereditária de dopamina: distúrbio do movimento, sintomas piramidais

TIMM8A Xq22.1 Ligada ao X Síndrome da distonia-surdez: perda auditiva progressiva, cegueira cortical,

espasticidade

WDR45 Xp11.23 Ligada ao X Encefalopatia da infância com neurodegeneração no adulto: atraso global do desenvolvimento, parkinsonismo e demência

PAINEL GENÉTICO PARA DISTONIAS

GENES PESQUISADOS ANO3

ADCY5 ARSA ATM ATP1A3

CACNA1B

ATP7B COL6A3 CP GCDH

GNAL

GCH1 KCNMA1 KCTD17 MRE11A

PARK2

PANK2 PCNA PLA2G6 PNKD

PRRT2

PRKRA RELN SGCE SLC2A1

SPR

SLC6A3 TAF1 TH THAP1

TOR1A

TIMM8A TUBB4A WDR45

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 34 genes relacionados às distonias.

Resultados

• Investigação de distonias presumidamente hereditárias em indivíduos sintomáticos, em especial dos casos de início precoce ou com história familiar positiva, excluídas as causas de distonia adquirida.

• Confirmação diagnóstica de síndromes específicas que cursam com distonia e diagnóstico diferencial de quadros mais complexos.

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Doença de Wilson

Condição rara, que afeta cerca de 1:30.000 indivíduos, a doença de Wilson (DW) está associada a um defeito no metabolismo do cobre, sobretudo com comprometimento hepático, neurológico e psiquiátrico em espectros variáveis. As principais manifestações clínicas relacionadas a esses sistemas incluem icterícia, hepatite autolimitada, crônica ou fulminante, distúrbios do movimento, como tremores, perda do controle motor fino e coreia, distonias, depressão e alteração de comportamento, entre outras.

A DW é de herança autossômica recessiva e está associada a mutações no gene ATP7B. O diagnóstico do quadro fica estabelecido pela combinação de sinais clínicos, como a presença do anel de Kayser-Fleischer na córnea, por achados bioquímicos e pela detecção de variantes patogênicas bialélicas no gene ATP7B.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons do gene ATP7B.

Resultados

• Confirmação diagnóstica da doença de Wilson em paciente com suspeita do quadro.

• Rastreamento de irmãos assintomáticos de um indivíduo afetado.

TESTE MOLECULAR

PARA DOENÇA DE WILSON

GENE PESQUISADO ATP7B

Demência e parkinsonismo

Devido à complexidade do quadro clínico, em muitos

casos os sintomas de demência se sobrepõem aos sinais de parkinsonismo, tornando o diagnóstico diferencial da condição específica um desafio. Ademais, sabe-se que, além das formas monogênicas dessa doença, outros genes podem estar associados como causa ou como fator de risco, com diferentes tipos de herança e graus de penetrância, mesmo em quadros tardios ou esporádicos. A esses fatores soma-se ainda a possibilidade de outras síndromes específicas mais raras que se apresentam com sintomas semelhantes.

É nesse contexto que entra o painel genético para pesquisa de demência e parkinsonismo, uma vez que inclui não somente os genes mais comuns associados ao Alzheimer e à DFT, como também uma gama de outros genes implicados nesse grupo de doenças.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 38 genes relacionados a demências e parkinsonismo.

Resultados

• Auxílio ao diagnóstico diferencial, especialmente diante de quadros mais complexos e atípicos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.

• Confirmação diagnóstica de síndromes específicas que cursam com sintomas neurológicos, incluindo quadros demenciais e/ou sinais de parkinsonismo.

GENES PESQUISADOS AAAS

A2M ACE APOE APP

ATP1A3 ATP13A2 C9orf72* CSF1R DCTN1 EIF4G1 DNMT1 FBXO7 GBA GCH1 HTRA2 GRN LRRK2 MAPT MPO PARK7 (DJ-1)

PARK2 PINK1 PLA2G6 POLG

PRNP

PRKRA PSEN1 PSEN2 SLC6A3

SNCB

SNCA TAF1 TH TREM2

UCHL1

TYROBP VPS35

PAINEL GENÉTICO PARA DEMÊNCIAS E PARKINSONISMO

*A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe.

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3

DOENÇAS CEREBROVASCULARES

Cadasil

A doença cerebral de pequenos vasos (DCPV) é uma importante causa de acidente vascular cerebral e prejuízo cognitivo. Apesar de suas formas esporádicas serem mais comuns, geralmente associadas à idade e à hipertensão, a DCPV pode também ter etiologia genética monogênica. Nesse grupo, a mais frequente é a Cadasil, do inglês, cerebral autosomal

dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy.

De herança autossômica dominante, a Cadasil caracteriza-se por um quadro precoce de múltiplos acidentes vasculares cerebrais e demência progressiva, em associação com sintomas como cefaleia, alterações psiquiátricas e crises convulsivas, entre outros.

A síndrome está relacionada a mutações no gene NOTCH3, presentes em mais de 95% dos pacientes com essa condição.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões

codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene NOTCH3.

Resultados

• Confirmação diagnóstica da Cadasil em paciente com quadro clínico sugestivo, com atenção para a história familiar.

• Aconselhamento genético da família de indivíduo afetado.

GENE PESQUISADO NOTCH3

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Acidente vascular cerebral hereditário /

hemiplegia hereditária

Assim como inúmeras outras doenças, o acidente vascular cerebral (AVC) tem uma etiologia complexa, com interação de múltiplos fatores genéticos e ambientais. Entretanto, em alguns casos, pode-se estabelecer um componente familiar para o quadro. Estudos vêm mostrando que uma história familiar positiva de AVC aumenta o risco do evento em cerca de 30%, sobretudo em indivíduos com menos de 70 anos. Entre as síndromes hereditárias que aumentam o risco de AVC estão, por exemplo, as doenças de pequenos vasos cerebrais, como a Cadasil, os quadros associados a mutações nos genes COL4A1 e COL4A2, que

codificam o colágeno tipo IV, a deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) e as síndromes epilépticas relacionadas a mutações nos genes POLG ou SLC2A1, entre outras. Ademais, a enxaqueca hemiplégica familiar, que se associa a mutações nos genes CACNA1A (tipo 1), ATP1A2 (tipo 2) e SCN1A (tipo 3), pode estar raramente relacionada a episódios de infarto cerebral.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de dez genes relacionados à suscetibilidade ao AVC.

Resultados

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, em especial se o evento for precoce e houver história familiar positiva.

• Diagnóstico diferencial entre as diversas síndromes de suscetibilidade à doença cerebrovascular.

GENES PESQUISADOS ATP1A2

PAINEL GENÉTICO PARA SUSCETIBILIDADE À DOENÇA CEREBROVASCULAR

ATP1A3 CACNA1A COL4A1 COL4A2

NOTCH3 OTC POLG SCN1A SLC2A1

Angioma cavernoso

As malformações cavernosas cerebrais (MCC), que podem ser esporádicas ou transmitidas por herança autossômica dominante, têm prevalência de 0,1% a 0,5% na população geral. Frequentemente se detectam tais lesões de forma acidental em exames de imagem realizados por outras indicações, embora elas possam constituir um foco ictal ou desencadear uma hemorragia cerebral.

Em relação às formas herdadas, três síndromes estão bem definidas:

➔ MCC tipo 1: causada por mutações no gene KRIT1;

➔ MCC tipo 2: causada por mutações no gene CCM2;

➔ MCC tipo 3: causada por mutações no gene PDCD10.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons dos três genes relacionados à forma autossômica dominante do angioma cavernoso.

GENES PESQUISADOS CCM2

Amostra

Resultados

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo e/ou achado suspeito em exames de imagem, com atenção para a história familiar.

KRIT1 PDCD10

PAINEL GENÉTICO

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4

DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR

Esclerose lateral amiotrófica

Com uma incidência estimada de 1:100.000 indivíduos, a esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, de prognóstico desfavorável, com comprometimento tanto dos neurônios motores superiores quanto dos inferiores, causando sintomas como fraqueza muscular, espasmos e câimbras, podendo evoluir para disfagia, disartria e insuficiência respiratória. Estima-se que cerca de 10% dos casos de ELA sejam familiais, com envolvimento de diversos genes com padrão de herança variável, sendo o C9orf72, o SOD1, o TARDPB e o FUS os mais frequentemente implicados.

Principais genes associados à patogênese da ELA

AD: autossômica dominante; AEC: ataxia espinocerebelar; AMP: atrofia muscular progressiva; AR: autossômica recessiva; CMT: Charcot-Marie-Tooth; DFT: demência frontotemporal; DP: doença de Parkinson; ELA: esclerose lateral amiotrófica; ELP: esclerose lateral primária; MCIDPDFT: miopatia com corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal; NMH: neuropatia motora hereditária; PEF: paraplegia espástica familiar.

Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas cromossômico

ALS2 2q33.1 AR ELA juvenil, ELP juvenil, PEF

ANG 14q11.2 AD/esporádica ELA, DP

CHCHD10 22q11.23 AD ELA, DFT, ataxia cerebelar, miopatia CHMP2B 3p11.2 AD ELA, ELA-DFT, DFT

C9orf72 9p21.2 AD ELA, ELA-DFT, DFT, parkinsonismo (raro), psicose

DAO 12q24.11 AD ELA

DCTN1 2p13.1 AD ELA, AMP, DFT, NMH VIIB, síndrome de Perry FIG4 6q21 AD/AR ELA, ELP, CMT4J, síndrome de Yunis-Varon

FUS 16p11.2 AD ELA, ELA juvenil, DFT

HNRNPA1 12q13.13 AD ELA, DFT, MCIDPDFT

HNRNPA2B1 7p15.2 AD ELA, DFT, MCIDPDFT

MATR3 5q31.2 AD ELA, miopatia distal tipo 2, ELA com miopatia OPTN 10p13 AD/AR ELA, glaucoma de ângulo aberto

PFN1 17p13.2 AD ELA

SETX 9q34.13 AD Início <25 anos, AEC1

SIGMAR1 9p13.1 AR ELA, DFT

SOD1 21q22.11 AD/AR/de novo ELA, DFT (rara), AMP SPG11 15q21.1 AR ELA juvenil, PEF

SQSTM1 5q35.3 AD ELA, DFT

TARDBP 1p36.22 AD/AR/de novo ELA, DFT, DP

TBK1 12q14.2 AD ELA

TUBA4A 2q35 AD ELA, ELA-DFT, DFT

UBQLN2 Xp11.21 Ligada ao X ELA, DFT

VAPB 20q13.32 AD ELA, AMP

VCP 9p13.3 AD ELA, ELA-DFT, DFT, MCIDPDFT

Adaptado de:

Neurol Clin. 2015; 33(4): 807-830.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 44 genes relacionados à esclerose lateral amiotrófica.

Resultados

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, especialmente com história familiar positiva.

• Auxílio ao diagnóstico diferencial, sobretudo diante de quadros mais complexos e atípicos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.

GENES PESQUISADOS ABHD12

ABCD1 ALS2 ANG ARHGEF28

CHCHD10

C9orf72* CHGB CHMP2B CRYM

DCTN1

DAO ERBB4 FIG4 FUS

HNRNPA1

GRN HNRNPA2B1 LUM MAPT

NEFH

MATR3 NEK1 OPTN PFN1

PSEN1

PRPH SETX SIGMAR1 SOD1

SPF20

SPG11 SQSTM1 TAF15 TARDBP

TREM2

TBK1 TRPM7

PAINEL GENÉTICO PARA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

TUBA4A UBQLN2 VAPB

UNC13A VCP VEGFA

*A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe médica.

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Genes mais frequentemente associados à paraplegia espástica familiar

Paraplegia espástica familiar

Formando um grupo heterogêneo de doenças herdadas, a paraplegia espástica familiar (PEF) caracteriza-se por degeneração retrógrada das fibras axonais corticoespinhais. O quadro clínico chave desses pacientes é a espasticidade dos membros inferiores, que, geralmente, se mostra mais proeminente que a fraqueza muscular, associado à hiper--reflexia tendinosa profunda. As formas mais complicadas podem cursar também com déficit cognitivo, atrofia cerebelar, polineuropatia, epilepsia, anormalidades esqueléticas e atrofia óptica, entre outras manifestações.

Até o momento, mais de 55 genes já foram identificados em associação com a doença, que pode apresentar tanto herança autossômica dominante ou recessiva quanto ligada ao X e mitocondrial.

Amostra

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 26 genes relacionados à paraplegia espástica familiar.

Resultados

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, especialmente se houver história familiar positiva.

• Auxílio ao diagnóstico diferencial, sobretudo diante de quadros mais complexos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.

GENES PESQUISADOS ACOX1

ABCD1 AP5Z1 ATL1 BSCL2

DSTYK

CYP7B1 FA2H KIF1A KIF5A

NIPA1

L1CAM OPA3 PLP1 REEP1

SLC16A2

RTN2 SLC33A1 SPAST SPG7(PGN)

SPG11 (KIAA1840) SPG20 SPG21 (ACP33) WASHC5

PAINEL GENÉTICO PARA PARAPLEGIA ESPÁSTICA FAMILIAR

ZFYVE26 ZFYVE27

Adaptado de: Exp Neurol 2014; 261: 518-539.

Gene Locus Tipo de Início dos Sintomas que podem estar associados cromossômico herança sintomas

AP5Z1 7p22.1 AR Vida adulta –

ATL1 14q22.1 AD Infância Atrofia muscular de membros inferiores, convulsões, ataxia, atrofia óptica, espasticidade de membros superiores, polineuropatia axonal sensitivo-motora, alteração cognitiva, comprometimento de nervos cranianos, deficiência intelectual

BSCL2 11q12.3 AD Adolescência Amiotrofia muscular dos pés e das mãos, doença do neurônio

motor inferior

CYP7B1 8q12.3 AR Variável Atrofia óptica, ataxia cerebelar, lesões de substância branca

FA2H 16q23.1 AR Infância Alterações cognitivas, epilepsia

KIF1A 2q37.3 AR Adolescência Polineuropatia sensitiva, alterações cerebelares, hipoacusia

KIF5A 12q13.3 AD Infância Amiotrofia distal das extremidades superiores, alterações cognitivas,

polineuropatia, disautonomia, parkinsonismo, surdez, retinopatia

pigmentar

L1CAM Xq28 Ligada ao X Infância Deficiência intelectual, afasia, marcha arrastada, polegares aduzidos,

hidrocefalia, agenesia de corpo caloso

NIPA1 15q11.2 AD Adolescência Epilepsia generalizada idiopática, disartria, polineuropatia, alterações

cognitivas, distonia facial, atrofia muscular das mãos, espasticidade de

membros superiores

OPA3 19q13.32 AR Infância Atrofia óptica, coreia, ataxia cerebelar, demência

PLP1 Xq22.2 Ligada ao X Variável Convulsões, deficiência intelectual, nistagmo, ataxia, polineuropatia

REEP1 2p11.2 AD Infância Polineuropatia, ataxia cerebelar, tremor, demência, amiotrofia muscular

das mãos

RTN2 19q13.32 AD Infância –

SLC16A2 Xq13.2 Ligada ao X Infância Deficiência intelectual, atrofia muscular, discinesia, nistagmo, ataxia

SLC33A1 3q25.31 AD Variável –

SPAST 2p22.3 AD Variável Alteração cognitiva, epilepsia, ataxia, psicose, espasticidade de membros

superiores, pés cavos, alterações de fossa posterior, polineuropatia,

tremores

SPG7 (PGN) 16q24.3 AR Variável Atrofia cerebelar, polineuropatia, atrofia óptica, paralisia supranuclear,

alterações cognitivas, escoliose

SPG11 15q21.1 AR Variável Atrofia cerebelar, polineuropatia, lesões da substância branca,

(KIAA1840) convulsões, alterações cognitivas, amiotrofia, parkinsonismo

SPG20 13q13.3 AR Infância Deficiência intelectual, disartria, espasticidade de membros superiores,

alterações cerebelares

SPG21 15q22.31 AR Infância Demência, lesões da substância branca, sintomas extrapiramidais

(ACP33)

WASHC5 8q24.13 AD Vida adulta –

ZFYVE26 14q24.1 AR Infância Retinopatia pigmentar, alterações cerebelares, polineuropatia, amiotrofia,

convulsões, deficiência intelectual

ZFYVE27 10q24.2 AD Vida adulta Pé equino

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5

DOENÇAS NEUROMUSCULARES

Distrofia muscular de Duchenne e Becker

Mutações no gene da distrofina, o DMD, localizado no cromossomo X, são as causas de duas das mais importantes doenças neuromusculares – a distrofia muscular de

Duchenne (DMD) e a distrofia muscular de Becker (DMB). Enquanto, na DMD, há deficiência da distrofina, na DMB, essa proteína é expressa de forma mutada.

A DMD se manifesta em meninos, ainda na infância, com um quadro típico de fraqueza muscular progressiva, que geralmente evolui para necessidade de usar cadeira de rodas antes dos 12 anos de idade, comprometendo também a musculatura respiratória e cardíaca. A DMB, por sua vez, apresenta um quadro clínico semelhante, mas variável em idade de início e gravidade dos sintomas.

O defeito molecular mais comum no gene DMD é a deleção de um ou mais éxons, que ocorre em 65% dos casos de DMD, seguida pelas duplicações, vistas em 6% a 10% dos pacientes. Os casos restantes usualmente decorrem de pequenas mutações ou pequenos rearranjos ou, ainda, mais raramente, de rearranjos complexos.

Dessa forma, para o diagnóstico genético desses quadros, recomenda-se uma análise quantitativa do gene DMD, teste que consegue detectar a alteração na maioria dos indivíduos acometidos, combinada com uma abordagem qualitativa. Entre os métodos quantitativos, o MLPA, sigla de multiplex

ligation-dependent probe amplification, é hoje o mais

amplamente usado. O teste analisa de forma simultânea os 79 éxons do gene DMD, identificando tanto as microdeleções quanto as microduplicações. Já o estudo qualitativo é

representado pelo sequenciamento de toda a região codificante do gene, a fim de detectar pequenas mutações.

Metodologia

Investigação da presença de microdeleções e microduplicações no gene DMD por MLPA, com sondas para os 79 éxons do gene.

GENE PESQUISADO DMD

Amostra: sangue total. Resultados

• MLPA: teste inicial de escolha para o diagnóstico das distrofias musculares de Duchenne e Becker, uma vez que é capaz de detectar cerca de 65% dos indivíduos acometidos.

• Sequenciamento: para o diagnóstico dos casos em que não foi possível encontrar alterações no gene pela técnica MLPA.

• Teste ampliado: pode ser usado também como teste diagnóstico inicial.

• Além da confirmação diagnóstica, a pesquisa genética permite estabelecer uma correlação entre genótipo e fenótipo, com melhor predição de prognóstico, e possibilita o aconselhamento genético da família.

TESTE MOLECULAR (MLPA)

PARA DISTROFIA MUSCULAR

DE DUCHENNE E BECKER

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene DMD.

SEQUENCIAMENTO DO GENE DMD

PARA DISTROFIA MUSCULAR

DE DUCHENNE E BECKER

Metodologia

• Investigação da presença de microdeleções e microduplicações no gene DMD por MLPA, com sondas para os 79 éxons do gene.

• Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene DMD.

ANÁLISE DO GENE DMD PARA

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

E BECKER – TESTE AMPLIADO

(12)

6

Doença de Charcot-Marie-Tooth

A neuropatia hereditária de Charcot-Marie-Tooth (CMT) contempla um grupo de distúrbios caracterizados por uma polineuropatia crônica motora e sensitiva, resultante do comprometimento dos nervos periféricos.

Os indivíduos acometidos geralmente apresentam uma neuropatia motora distal e simétrica, de progressão lenta, em braços e pernas, que causa fraqueza e atrofia muscular dos pés e das mãos, combinadas a uma perda de sensibilidade de graus variados e dos reflexos tendinosos. O diagnóstico baseia-se no quadro clínico e no exame físico neurológico, somados a

exames complementares, como a eletroneuromiografia. Nesse contexto, os testes genéticos auxiliam o médico na confirmação diagnóstica.

Classificação da doença de Charcot-Marie-Tooth e genes associados a cada tipo

Adaptado de: Gene Reviews.

Classificação % do total de Tipo de herança Caracterização Genes associados casos de CMT

CMT tipo 1 40-50% AD Neuropatia EGR2, LITAF, MPZ, NEFL, PMP22

desmielinizante

periférica

CMT tipo 2 10-15% AD Neuropatia axonal AARS, DNAJB2, DYNC1H1, GARS, GDAP1, HSPB1, (não desmielinizante) HSPB8, IGHMBP2, KIF1B, LMNA, LRSAM1, MARS,

periférica MED25, MFN2, MPZ, NEFL, RAB7A, TRPV4

Forma Rara AD Combinação de DNM2, GNB4, MPZ, YARS

intermediária neuropatia axonal

e desmielinizante

CMT tipo 4 Rara AR Combinação de EGR2, FGD4, FIG4, GDAP1, MTMR2, NDRG1, PRX,

neuropatia axonal SBF2, SH3TC2 e desmielinizante

CMT ligada 10-15% Ligada ao X Neuropatia axonal AIFM1, GJB1, PDK3, PRPS1

ao com alterações

X (CMTX1) secundárias da mielina

Amostra: sangue total ou saliva. Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 28 genes relacionados à doença de Charcot-Marie-Tooth.

Resultados

GENES PESQUISADOS DNM2

AARS DYNC1H1 EGR2 FGD4

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

GDAP1 GARS GJB1 HSPB1 HSPB8 LRSAM1 LMNA MED25 MFN2 MPZ NEFL NDRG1 PDK3 PMP22* PRPS1 SBF2 RAB7A SH3TC2 TRPV4 FIG4 LITAF MTMR2 PRX

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 59 genes relacionados à doença de Charcot-Marie-Tooth e quadros associados.

Resultados

GENES PESQUISADOS AIFM1

AARS ATL1 ATP7A BSCL2

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH ESTENDIDO*

DNAJB2

DHTKD1 DNM2 DNMT1 DYNC1H1

FGD4

FAM134B FIG4 GAN GARS

GNB4

GJB1 HINT1 HSPB1 HSPB8

INF2

IKBKAP KIF1A KIF1B

COX6A1 EGR2 GDAP1 IGHMBP2 KIF5A LITAF LRSAM1

LMNA MARS MED25 MFN2

NDRG1 MTMR2 NEFL NGF NTRK1 PMP22** PLEKHG5 PRPS1 PRX RAB7A SBF2 SBF1 SH3TC2 SLC12A6 SPTLC1 TRPV4 TRIM2 TTR WNK1 MPZ PDK3 REEP1 SPTLC2 YARS

NEUROPATIAS

HEREDITÁRIAS

*O painel estendido contempla genes associados à CMT e a outras doenças que cursam com sinais de neuropatia e que configuram importantes diagnósticos diferenciais.

** Este exame não contempla a avaliação de grandes deleções e duplicações no gene PMP22.

* Este exame não contempla a avaliação de grandes deleções e duplicações no gene PMP22.

(13)

Neuropatia motora hereditária

As neuropatias motoras hereditárias (NMH) compreendem um grupo heterogêneo de doenças que afetam predominantemente os neurônios motores do sistema nervoso periférico. Os indivíduos acometidos apresentam fraqueza muscular progressiva dos membros, distal, sem evidência de alterações sensitivas.

A etiologia genética das NHM é diversa e vários genes e loci associados já foram descritos, com diferentes tipos de herança envolvidos.

Principais genes associados às

neuropatias motoras hereditárias

Gene Locus Tipo de cromossômico herança ATP7A Xq21.1 Ligada ao X BSCL2 11q12.3 AD DCTN1 2p13.1 AD GARS 7p14.3 AD HSPB1 7q11.23 AD HSPB8 12q24.23 AD IGHMBP2 11q13.3 AR REEP1 2p11.2 AD SLC5A7 2q12.3 AD TRPV4 12q24.11 AD

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 15 genes relacionados à neuropatia motora hereditária.

Resultados

GENES PESQUISADOS BSCL2

ATP7A DCTN1 DNMT1 FIG4

PAINEL GENÉTICO PARA NEUROPATIA MOTORA HEREDITÁRIA

GARS

GAN HSPB1 HSPB8 IGHMBP2

REEP1

MEGF10 SETX SLC5A7 TRPV4

Neuropatia sensitiva hereditária

Algumas neuropatias axonais ocasionam

essencialmente sintomas sensitivos, sendo classificadas como neuropatias sensitivas hereditárias (NSH). A forma mais comum do quadro decorre de mutações no gene SPTLC1, mas outros genes já foram descritos em associação com a doença.

Principais genes associados às

neuropatias sensitivas hereditárias

Gene Locus Tipo de cromossômico herança ATL1 14q22.1 AD DNMT1 19p13.2 AD FAM134B 5p15.1 AR IKBKAP 9q31.3 AR KIF1A 2q37.3 AR NGF 1p13.2 AR NTRK1 1q23.1 AR SPTLC1 9q22.31 AD SPTLC2 14q24.3 AD WNK1 12p13.33 AR

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 11 genes relacionados à neuropatia sensitiva hereditária.

Resultados

GENES PESQUISADOS DNMT1

ATL1 FAM134B IKBKAP KIF1A

PAINEL GENÉTICO PARA NEUROPATIA SENSITIVA HEREDITÁRIA

NTRK1

NGF ACN9A SPTLC1 SPTLC2

WNK1 _{Principais indicações}

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Neuropatia periférica

sensível à compressão

Caracterizada por episódios recorrentes de neuropatia sensitivo-motora focal e indolor em um único nervo, geralmente desencadeados por pressão, a neuropatia periférica sensível à compressão tem, na maioria dos casos, herança autossômica dominante e deriva de uma deleção no gene PMP22.

Amostra: sangue total ou saliva. Metodologia: MLPA.

Resultados

GENE PESQUISADO PMP22

• Confirmação diagnóstica do quadro em paciente com sinais sugestivos, com atenção para a história familiar.

TESTE MOLECULAR PARA NEUROPATIA

PERIFÉRICA SENSÍVEL À COMPRESSÃO

Amiloidose familiar

Causada por deposição de substância amiloide nos tecidos, a amiloidose familiar caracteriza-se por uma neuropatia sensitivo-motora lentamente progressiva, associada a uma disfunção autonômica e a um comprometimento de múltiplos sistemas, que causa cardiomiopatia, nefropatia, opacidade vítrea e alterações do sistema nervoso central, entre outras manifestações. O TTR, de herança autossômica dominante, é o único gene identificado como causa da doença até o momento.

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene TTR.

Resultados

GENE PESQUISADO TTR

• Confirmação diagnóstica do quadro em paciente com sinais sugestivos, com atenção para a história familiar.

TESTE MOLECULAR

PARA AMILOIDOSE FAMILIAR

Outras neuropatias hereditárias,

incluindo a amiloidose familiar

As neuropatias hereditárias formam um grupo amplo e heterogêneo de doenças e também são sintomas de diferentes síndromes. Nesse contexto, além dos anteriormente citados, outros quadros podem apresentar sinais de neuropatia periférica e merecem ser investigados de acordo com a suspeita clínica.

Algumas síndromes clínicas que podem

cursar com sinais de neuropatia periférica

Síndrome Gene envolvido

ATP7A

Síndrome de Menkes

DNAJB2

Atrofia muscular espinal distal autossômica recessiva tipo 5

GAN

Neuropatia axonal gigante

GLA

Doença de Fabry

PLEKHG5

Atrofia muscular espinal distal autossômica recessiva tipo 4

SLC12A6

Agenesia de corpo caloso com neuropatia periférica

TFG

Neuropatia motora e sensitiva hereditária tipo Okinawa

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 11 genes relacionados a síndromes que cursam com neuropatia periférica, incluindo a amiloidose familiar.

Resultados

GENES PESQUISADOS BSCL2

ATP7A DNAJB2 GAN GLA

PAINEL GENÉTICO PARA OUTRAS NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS,

INCLUINDO A AMILOIDOSE FAMILIAR

PLEKHG5

IGHMBP2 REEP1 SLC12A6 TGF

TTR _{Principais indicações}

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo de uma síndrome específica englobada no painel.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos e não específicos que cursam com sintomas de neuropatia periférica.

• Aconselhamento genético da família de indivíduo afetado por doença causada por um gene pesquisado pelo painel.

(15)

7

Ataxia espinocerebelar

As ataxias espinocerebelares (AEC), ou ataxias cerebelares autossômicas dominantes, formam um grupo heterogêneo de doenças degenerativas caracterizadas por uma disfunção do cerebelo e do tronco cerebral. Todos os pacientes afetados exibem ataxia cerebelar associada a outros sintomas, como nistagmo, disartria, disdiadococinesia, neuropatia periférica, manifestações extrapiramidais e, em alguns casos, até comprometimento cognitivo e convulsões. Apesar da semelhança clínica, causas genéticas diversas estão relacionadas às ataxias

espinocerebelares, que são divididas em mais de 30 diferentes síndromes clínicas. Nesse cenário, as decorrentes de expansão da poliglutamina (expansão CAG) ocorrem com maior frequência, com destaque para os tipos 3, 1, 2 e 6, que são os mais prevalentes.

ATAXIAS

Genes associados aos tipos mais frequentes de ataxia espinocerebelar

Tipo Gene Locus Sintomas associados

cromossômico

AEC1 ATXN1 6p22.3 Sinais piramidais, neuropatia periférica, amiotrofia, oftalmoparesia, declínio cognitivo ocasional

AEC2 ATXN2 12q24.12 Sinais extrapiramidais, demência (rara), oftalmoplegia, neuropatia periférica, sinais piramidais

AEC3 ATXN3 14q32.12 Sinais piramidais e extrapiramidais, amiotrofia, exoftalmia, oftalmoparesia AEC6 CACNA1A 19p13.13 Ataxia cerebelar pura de início tardio, progressão muito lenta

AEC7 ATXN7 3p14.1 Distrofia macular pigmentar, oftalmoplegia, sinais piramidais e extrapiramidais

Adaptado de: Neurol Clin. 2013; 31 (4): 987-1007.

Amostra: sangue total. Metodologia

Análise de repetições CAG nos genes ATXN1, ATXN2, ATXN3,

ATXN7 e CACNA1A, feita por eletroforese capilar.

Resultados

Acompanhados por um laudo interpretativo. GENES PESQUISADOS

ATXN1

• Confirmação diagnóstica dos casos esporádicos ou em pacientes com história familiar positiva, mas sem etiologia genética definida.

PAINEL GENÉTICO PARA

ATAXIAS ESPINOCEREBELARES

ATXN2 ATXN3 CACNA1A

Ataxias hereditárias

Grupo de doenças de etiologia genética, as ataxias hereditárias (AH) decorrem de uma disfunção cerebelar, de comprometimento da medula espinhal, de alterações neurológicas periféricas ou de uma combinação desses fatores. Têm, como característica comum, um déficit progressivo da coordenação, com especial impacto na marcha, que se mostra com base alargada e instável. Em geral, também se observam nistagmo, alteração dos movimentos dos membros e disartria. Nas AH, a heterogeneidade genética é ampla e mutações em inúmeros genes, com diferentes tipos de herança, já foram estabelecidas como causa dos diferentes quadros. As ataxias

cerebelares autossômicas dominantes, ou ataxias espinocerebelares, têm prevalência estimada de 1-5:100.000, sendo os tipos 3, 1, 2 e 6 os mais frequentes. Já as AH autossômicas recessivas ocorrem em cerca de 3:100.000 indivíduos e as síndromes mais comuns incluem a ataxia de Friedreich, a ataxia-telangiectasia e a ataxia com apraxia oculomotora.

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ATAXIAS EPISÓDICAS

Principais genes associados às ataxias hereditárias

ATAXIAS CEREBELARES AUTOSSÔMICAS DOMINANTES

Classificação Gene Locus Características fenotípicas associadas

cromossômico

AEC1 ATXN1 6p22.3 Sinais piramidais, neuropatia periférica, amiotrofia, oftalmoparesia, declínio cognitivo ocasional

AEC2 ATXN2 12q24.12 Sinais extrapiramidais, demência (rara), oftalmoplegia, neuropatia periférica, sinais piramidais

AEC3 ATXN3 14q32.12 Sinais piramidais e extrapiramidais, amiotrofia, exoftalmia, oftalmoparesia

AEC5 SPTBN2 11q13.2 Início precoce, curso lento

AEC6 CACNA1A 19p13.13 Ataxia cerebelar pura de início tardio, progressão muito lenta

AEC11 TTBK2 15q15.2 Quadro geralmente leve

AEC13 KCNC3 19q13.33 Deficiência intelectual leve, baixa estatura AEC14 PRKCG 19q13.42 Mioclonias precoces de distribuição axial AEC15 ITPR1 3p26.1 Ataxia cerebelar pura, de progressão lenta

AEC19/22 KCND3 1p13.2 Progressão lenta, hiper-reflexia, mioclonias, comprometimento cognitivo (raro)

AEC23 PDYN 20p13 Disartria, movimentos oculares anormais

AEC27 FGF14 13q33.1 Tremor de início precoce, discinesia, déficits cognitivos AEC28 AFG3L2 18p11.21 Nistagmo, oftalmoparesia, ptose, hiper-reflexia

AEC34 ELOVL4 6q14.1 Alterações cutâneas

AEC35 TGM6 20p13 Hiper-reflexia

AEC42 CACNA1G 17q21.33 Sinais piramidais leves

AEC GRID2 4q22.1-q22.2 Raramente AD, descrita originalmente como AR, atraso cognitivo,

relacionada movimentos oculares anormais, perda auditiva

ao GRID2

Ataxia de ATP1A3 19q13.2 Atrofia cerebelar início rápido

Classificação Gene Locus Características fenotípicas associadas

cromossômico

AE1 KCNA1 12p13.32 AD, ataxia de marcha, mioquimia, crises com duração de segundos a minutos, induzidas por susto ou exercício, ausência de vertigem

AE2 CACNA1A 19p13.13 AD, ataxia de marcha, nistagmo, crises com duração de minutos a horas, induzidas por alteração postural, vertigem

AE6 SLC1A3 5p13.2 AD, convulsões, enxaqueca, início na infância

Síndrome ATP1A3 19q13.2 AD, ataxia cerebelar, arreflexia, pés cavos, atrofia óptica, perda auditiva

CAPOS neurossensorial, hemiplegia

AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.

(17)

Principais genes associados às ataxias hereditárias

ATAXIAS HEREDITÁRIAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS

Classificação Gene Locus Características fenotípicas associadas cromossômico

AEC-AR10 ANO10 3p22.1-p21.3 Nistagmo, fasciculações, espasticidade

Ataxia com APTX 9p21.1 Apraxia oculomotora, coreoatetose, deficiência intelectual leve,

apraxia hipoalbuminemia

oculomotora tipo 1

Ataxia- ATM 11q22.3 Telangiectasias, imunodeficiência, instabilidade cromossômica,

-telangiectasia suscetibilidade a neoplasias

AEC de início C10orf2 10q24.31 Neuropatia periférica, atetose, atrofia óptica, surdez, oftalmoplegia na infância

Xantomatose CYP27A1 2q35 Espessamento dos tendões, declínio cognitivo, distonia, catarata cerebrotendinosa

Ataxia de Friedreich FXN 9q21.11 Hiporreflexia, alterações sensitivas, cardiomiopatia Síndrome de PNPLA6 19p13.2 Perda visual, atraso na puberdade, espasticidade Boucher-Neuhäuser

Ataxia espástica de SACS 13q12.2 Espasticidade, neuropatia periférica Charlevoix-Saguenay

Ataxia com apraxia SETX 9q34.13 Apraxia oculomotora, atrofia cerebelar, neuropatia axonal

oculomotora tipo 2 sensitivo-motora

Síndrome SIL1 5q31.2 Deficiência intelectual, catarata, hipotonia, miopatia Marinesco-Sjögren

AEC-AR20 SNX14 6q14.3 Fácies grosseira, deficiência intelectual, perda auditiva, convulsões, escoliose

Ataxia cerebelar AR SYNE1 6q25.2 Doença do neurônio motor superior/inferior relacionada ao SYNE1

Ataxia com TTPA 8q12.3 Sintomas semelhantes à ataxia de Friedreich deficiência de

vitamina E

Síndrome Wolfram WFS1 4p16.1 Diabetes juvenil, atrofia óptica, perda auditiva

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Principais genes associados às ataxias hereditárias

ATAXIAS HEREDITÁRIAS COM HERANÇA LIGADA AO X

Ataxia e anemia ABCB7 Xq13.3 Início precoce sideroblástica ligada ao X

Doenças relacionadas CASK Xp11.4 Deficiência intelectual, microcefalia, hipotonia, hipoplasia ao CASK do nervo óptico

Síndrome de tremor/ FMR1 Xq27.3 Início adulto ataxia associada

ao X frágil

Hipoplasia cerebelar OPHN1 Xq12 Início na infância, hipotonia, atraso no desenvolvimento, convulsões com deficiência

intelectual ligada ao X

ATAXIAS ESPÁSTICAS

SPAX1 VAMP1 12p13.31 AD, início com espasticidade progressiva das pernas, ataxia de marcha SPAX2 KIF1C 17p13.2 AR, início na infância (frequente), tremor e dismetria

SPAX3 MARS2 2q33.1 AR, alterações da substância branca periventricular

Amostra: sangue total. Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 110 genes relacionados às ataxias hereditárias.

Resultados

Acompanhados por um laudo interpretativo. GENES PESQUISADOS

AAAS

PAINEL GENÉTICO PARA ATAXIAS HEREDITÁRIAS

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos e não específicos que cursam com ataxia.

ABCB7 ABHD12 ADCK3 AFG3L2

AMPD2 ANO10 AP1S2 APTX ARSA

ATCAY ATM ATP1A3 C10orf2 CA8 CACNA1A CACNA1G CAMTA1 CASK CHMP1A

CLN6 COX20 CP CWF19L1 CYP27A1

CYP2U1 DARS2 DDHD2 DNAJC5 DNMT1 EIF2B1 EIF2B2 EIF2B3 EIF2B4 EIF2B5 ELOVL4 EPM2A EXOSC3 FGF14 FLVCR1

FMR1 FOLR1 FXN GBA2 GFAP

GJC2 GOSR2 GRID2 GRM1 HEXA

HEXB ITPR1 KCNA1 KCNC3 KCND3

KCNJ10 KIF1C MARS2 MMACHC MRE11A

MTTP NHLRC1 NPC1 NPC2 OPHN1

PAX6 PDYN PEX16 PLA2G6 PMPCA

PNKP PNPLA6 POLG POLR3A PRKCG PRNP PRRT2 RARS2 RNF170 RNF216 SACS SAR1B SEPSECS SETX SIL1 SLC1A3 SLC2A1 SLC9A6 SNX14 SPG7 SPTBN2 SRD5A3 STUB1 SYNE1 TGM6 TMEM240 TPP1 TSEN2 TSEN54 TTBK2 TTC19 TTPA TUBB4A VAMP1 VLDLR

VRK1 WDR73 WDR81 WFS1 WWOX

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8

Epilepsias

Um dos distúrbios neurológicos mais comuns, as epilepsias são um grupo de doenças com etiologia, clínica e prognóstico heterogêneos, caracterizadas por crises convulsivas espontâneas e recorrentes. Cerca de 20% a 30% dos casos decorrem de condições adquiridas, como tumores, acidentes vasculares e traumas, enquanto os cerca de 70% a 80% restantes estão associados possivelmente a um ou mais fatores genéticos.

As epilepsias de origem genética podem estar associadas a alterações monogênicas, que incluem tanto casos familiais quanto aqueles relacionados a mutações de novo, e também a uma etiologia mais complexa, incluindo síndromes de microdeleção, microduplicação e polimorfismos de nucleotídeo único. Ademais, há quadros clínicos bem definidos nos quais a epilepsia é um dos sintomas principais, como a esclerose tuberosa, a síndrome de Rett e a síndrome de Angelman, entre outros. Estabelecer a base genética da epilepsia em um dado paciente tem importância não só para o diagnóstico, mas igualmente para ajudar o clínico na determinação do prognóstico, no aconselhamento genético da família e, em casos selecionados, especialmente os chamados de epilepsia acionável, nas decisões terapêuticas.

EPILEPSIAS

DI = deficiência intelectual

EAI = epilepsia de ausência da infância

EBIECT = epilepsia benigna da infância com espículas centrotemporais EE = encefalopatia epiléptica

EEI = encefalopatia epiléptica infantil

EEI-SS = encefalopatia epiléptica infantil com surto-supressão EENSS = encefalopatia epiléptica neonatal com surto-supressão EF = epilepsia focal

EFBI = epilepsia familiar benigna da infância EFFFV = epilepsia focal familiar com foco variável EGCF = epilepsia generalizada com convulsões febris EGG = epilepsia generalizada genética

EI = espasmos infantis

EMA = epilepsia mioclônica atônica

EMFI = epilepsia mioclônica familiar da infância EMJ = epilepsia mioclônica juvenil

EMP = epilepsia mioclônica progressiva ENFB = epilepsia neonatal familiar benigna

ENLFAD = epilepsia noturna do lobo frontal autossômica dominante EOCS = espícula-onda contínua durante o sono

EPAB = epilepsia parcial atípica benigna

EPMI = epilepsia com crises parciais migratórias da infância SD = síndrome de Dravet

SEA = síndrome do espectro autista SLG = síndrome de Lennox-Gastaut SLK = síndrome de Landau-Kleffner

SO = síndrome de Ohtahara Adaptado de: Genome Med. 2015; 7:91 e Semin Neurol. 2014; 34(3): 266-279.

Principais genes associados às epilepsias

Gene Locus Padrões fenotípicos

cromossômico Gene cromossômicoLocus Padrões fenotípicos ALDH7A1 5q23.2 EEI, EEI-SS, SO, epilepsia

dependente de piridoxina AMT 3p21.31 Encefalopatia por glicina

ARX Xp21.3 EEI, EEI-SS, SO, EI CDKL5 Xp22.13 EEI, EI, EEI-SS (raro) CERS1 19p13.11 EMP

CHD2 15q26.1 EEI, EE, SLG, SEA

CSTB 21q22.3 EMP – doença de

Unverricht-Lundborg

DEPDC5 22q12.2-q12.3 EFFFV, ENLFAD, EBIPCT

DNM1 9q34.11 EI, SLG

EEF1A2 20q13.33 EI, EEI, DI, SEA, microcefalia EPM2A 6q24.3 EMP – doença de Lafora GABRA1 5q34 SD, EI, EMJ, EAI, EGG GABRB3 15q12 EI, SLG

GAMT 19p13.3 EEI

GLDC 9p24.1 EM, encefalopatia por glicina GNAO1 16q13 SO, EI, EE

GRIN2A 16p13.2 SLK, EOCS, EBIPCT, EPAB, EE GRIN2B 12p13.1 EI, EF/DI, DI, SEA

HCN1 5p12 EEI KCNB1 20q13.13 EI KCNC1 11p15.1 EMP KCNQ2 20q13.33 ENFB, EEI, EE KCNQ3 8q24.22 ENFB KCNT1 9q24.3 EPMI, ENLFAD

NHLRC1 6p22.3 EMP – doença de Lafora PCDH19 Xq22.1 SD, epilepsia com DI

em mulheres

PLCB1 20p12.3 SO, EI, EPMI

PNKP 19q13.33 SO, EI, especialmente com microcefalia PNPO 17q21.32 EEI, EEI-SS, SO, epilepsia

dependente de piridoxina POLG 15q26.1 EEI, síndrome de Alpers PRICKLE1 12q12 EMP

PRRT2 16p11.2 EFBI, convulsões infantis com coreoatetose

QARS 3p21.31 EPMI

SCARB2 4q21.1 EMP

SCN1A 2q24.3 EGCF, SD, EPMI SCN2A 2q24.3 ENFB, EGCF, EEI, EEI-SS SCN8A 12q13.13 EE, EEI

SLC2A1 1p34.2 EEI, deficiência de GLUT1, crises de ausência de início precoce ou outras EGG, frequentemente com atraso no desenvolvimento SLC6A1 3p25.3 EMA

SLC13A5 17p13.1 EEI

SLC25A22 11p15.5 SO, EEI, EPMI SLC35A2 Xp21.3 EEI, EI

SPTAN1 9q34.11 SO, síndrome de West STXBP1 9q34.11 EEI, SO, especialmente se

distúrbio do movimento STX1B 16p11.2 EGCF

SYNGAP1 6p21.32 EE, DI, SEA

TBC1D24 16p13.3 EPMI, epilepsia mioclônica infantil, EF

(20)

Painéis genéticos para epilepsia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 23 genes relacionados às epilepsias classificadas como acionáveis.

Resultados

ADRA2B

PAINEL GENÉTICO PARA EPILEPSIA ACIONÁVEL

• À luz do conhecimento atual, há um crescente número de alterações genéticas nas epilepsias, para as quais uma identificação precisa impacta na escolha terapêutica.

• Confirmação diagnóstica em bebês e crianças com epilepsia ou espasmos, uma vez que o painel inclui genes associados com resposta terapêutica específica a determinada droga, favorecendo um tratamento mais individualizado e adequado.

ALDH7A1 FOLR1 GAMT GATM KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 MECP2 PCDH19

PNPO POLG PRRT2 QDPR SCN1A

SCN2A SCN8A SLC19A3 SLC2A1 SLC6A8 STXBP1 TSC1 TSC2

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 133 genes relacionados às epilepsias.

Resultados

ACY1

PAINEL GENÉTICO PARA EPILEPSIA AMPLIADO

Por incluir um conjunto abrangente de genes associados à atividade epiléptica, está indicado para pacientes com quadro epiléptico sem etiologia definida, independentemente da idade, com o objetivo de:

• Confirmação diagnóstica;

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos;

• Melhor determinação de prognóstico;

• Escolha terapêutica, em alguns casos;

• Aconselhamento genético da família.

ADSL ALG13 ALDH7A1 AMT ARHGEF15 ARHGEF9 ARX ASAH1 ATP13A2

ATP1A2 BRAF BRAT1 CASK CACNA1H CACNB4 CDKL5 CERS1 CHD2 CHRNA2

CHRNA4 CHRNB2 CLCN2 CLN3 CLN5

CLN6 CLN8 CNTNAP2 CPA6 CPT2

CSTB CTSD DEPDC5 DNAJC5 DNM1

DRD2 EFHC1 EPM2A FOLR1 FOXG1

GABRA1 GABRB3 GABRD GABRG2 GAMT

GBA GCSH GLDC GOSR2 GRIN1

GRIN2A GRIN2B GRN HCN1 HNRNPU

JRK KANSL1 KCNA1 KCNJ10 KCNMA1

KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 KCTD7 LGI1

LIAS MAPK10 MBD5 MECP2 MEF2C

MFSD8 MTHFR MOCS1 MOCS2 MTOR

NEDD4L NEU1 NHRLC1 NOL3 NRXN1

PCDH19 PLCB1 PNKP PNPO POLG

PPT1 PRICKLE1 PRICKLE2 PRRT2 QARS RBFOX1 RBFOX3 RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C

ROGDI SAMHD1 SCARB2 SCN1A SCN1B

SCN2A SCN3A SCN8A SCN9A SGCE

SLC2A1 SLC6A8 SLC9A6 SLC13A5 SLC19A3 SLC25A12 SLC25A22 SLC35A2 SMS SPTAN1

SRPX2 ST3GAL3 ST3GAL5 STXBP1 SUOX SYN1 SYNGAP1 SZT2 TBC1D24 TBCE

TCF4 TPP1 TREX1 TSC1 TSC2