FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ANA CAROLINA SANTOS LONDE
TRADUÇÃO E VALIDAÇÃO DO QUESTIONÁRIO DE ÍNDICE DE GRAVIDADE DA INTOLERÂNCIA AO METOTREXATO PARA O
PORTUGUÊS BRASILEIRO
CAMPINAS 2019
TRADUÇÃO E VALIDAÇÃO DO QUESTIONÁRIO DE ÍNDICE DE GRAVIDADE DA INTOLERÂNCIA AO METOTREXATO PARA O
PORTUGUÊS BRASILEIRO
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências, na área de Saúde da Criança e do Adolescente.
ORIENTADORA: Prof.ª Dr.ª Simone Appenzeller
ESTE TRABALHO CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA ANA CAROLINA SANTOS LONDE E ORIENTADA PELA PROF.ª DR.ª SIMONE APPENZELLER.
CAMPINAS 2019
Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Londe, Ana Carolina Santos,
L845t LonTradução e validação do questionário de índice de gravidade da
intolerância ao metotrexato para o português brasileiro / Ana Carolina Santos Londe. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.
LonOrientador: Simone Appenzeller.
LonDissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Lon1. Metotrexato. 2. Artrite juvenil. 3. Tradução. 4. Validação. I. Appenzeller, Simone, 1974-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Translation and validation of the methotrexate intolerance severity
score questionnaire for portuguese version in Brazil
Palavras-chave em inglês:
Methotrexate Arthritis, Juvenile Translation Validation
Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente Titulação: Mestra em Ciências
Banca examinadora:
Simone Appenzeller [Orientador] Cláudio Arnaldo Len
Manoel Barros Bértolo
Data de defesa: 18-10-2019
Programa de Pós-Graduação: Saúde da Criança e do Adolescente
Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a)
- ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0002-6503-8814 - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/7881357326841272
ANA CAROLINA SANTOS LONDE
ORIENTADOR: Simone Appenzeller
MEMBROS:
1. PROF.ª DR.ª Simone Appenzeller
2. PROF. DR. Cláudio Arnaldo Len
3. PROF. DR. Manoel Barros Bértolo
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
À minha doce mãe, Erilma
Londe, que em momentos
inoportunos da nossa vida,
mostrou o quanto o estudo
ainda sempre valeria a pena.
À Prof.ª Dr.ª Simone Appenzeller, pela orientação, sabedoria e oportunidade para que este trabalho fosse implementado.
Aos docentes da Disciplina de Reumatologia, em especial ao Prof. Dr. Manoel Bértolo, pela sua exímia coordenação.
Aos docentes Prof. Dr. Anibal Vercesi e Prof. Dr. Roger Castilho da Faculdade de Ciências Médicas, pelos quais não mediram esforços no início da minha jornada na UNICAMP e graduação.
Aos meus colegas e amigos da Faculdade de Ciências Médicas, particularmente ao Laboratório de Reumatologia, Clínica Médica e Núcleo de Medicina e Cirurgia Experimental pela execução deste e muitos outros trabalhos, tornando minha visão científica muito mais abrangente e inspiradora.
Aos meus grandes amigos que acompanham minha rotina, aos meus queridos amigos que compartilham a hora do cafézinho do corredor da FCM 09 e aos colegas dos plantões do Setor da Coleta e Microbiologia do Hospital de Clínicas da UNICAMP.
Ao Serviço de Arquivo Médico (SAM) e Ambulatório de Pediatria do HC, pelo empenho no recrutamento de pacientes e prontuários para este trabalho. Inclusive com direito a pipoca no dia de jogo da Copa do Mundo!!
Aos docentes, funcionários e alunos do programa de Pós-Graduação da Saúde da Criança e do Adolescente, pelos quais foram fundamentais para evolução e condução da minha formação acadêmica.
Ao departamento de Neurologia – FCM pelos ensinamentos estatísticos. Aos profissionais da limpeza e restaurante da UNICAMP.
Ao meu querido irmão, José Londe, por compartilhar sua inteligência.
Aos meus familiares, especialmente minha prima Soraia Silvéria, hoje em memória, seus ensinamentos sempre serviram de base para a minha graduação.
Ao Diego Alencar, em um belo e inesperado encontro, tornou meus dias amenos, divertidos e muito mais amorosos.
Aos docentes da Universidade São Francisco – campus Campinas, responsáveis pela minha formação.
Aos pacientes e familiares do Hospital de Clínicas, que contribuíram para esta pesquisa. A convivência com vocês nos tornam a sermos mais gratos à vida.
E a esta instituição, pelo qual minhas oportunidades perpetuam há 13 anos, do estágio a bolsista e atualmente, servidora. Orgulho de estar aqui, todos os dias.
Introdução: o questionário de Índice de Gravidade da Intolerância ao Metotrexato, o MISS, é um instrumento para avaliação de intolerantes e tolerantes ao metotrexato (MTX) em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ). Durante a terapia há relatos frequentes de descontinuação do MTX, um medicamento considerado de primeira escolha para o tratamento de AIJ, seja estabelecido por médicos ou por conduta própria do paciente. Objetivos: traduzir e validar o MISS para o português brasileiro e determinar a prevalência dessa intolerância ao medicamento na AIJ. Método: o MISS foi traduzido ao português do Brasil seguindo as “Diretrizes para o processo de adaptação transcultural de medidas de autorrelato”. O questionário é constituído por 4 domínios: dor de estômago, náusea, vômito e queixas comportamentais, com uma pontuação total de 0 – 36 pontos, definindo como intolerante com 6 pontos ou mais, sendo pelo menos 1 ponto nos sintomas antecipatórios e/ou associados e/ou
comportamentais. A análise estatística foi computada no SPSS®, versão 21. As propriedades psicométricas foram analisadas de acordo com os Padrões
Consensuais para a seleção de Instrumentos de Medição de Saúde, COSMIN, para isso foi utilizado a aceitabilidade; consistência interna pelo coeficiente alfa de
Cronbach; a reprodutibilidade avaliada pelo coeficiente Kappa e validade discriminante (curva ROC) comparado a um padrão-ouro. Resultados: foram
incluídos 144 indivíduos com AIJ em uso do MTX (via oral/parenteral) por no mínimo 3 meses, destes, 77 eram de crianças e 67 eram de adultos. 76 parentes de crianças também responderam ao MISS. Todos os participantes responderam ao questionário com menos de 5 minutos e sem dificuldade de compreensão. A consistência interna da MISS teve alfa de Cronbach considerado bom, com coeficiente de 0,88
(pacientes); as crianças com 0,89 e 0,85 aos adultos. Em relação aos familiares, o nosso alfa de Cronbach foi de 0,84. A reprodutibilidade entre o teste (40 pacientes) e o reteste realizado após 15 dias (36 pacientes) foi quase perfeita (kappa> 0,8). A confiabilidade entre pacientes e familiares foi quase perfeita (Kappa> 0,8), exceto dor de estômago (antecipatório com Kappa fraco = 0,30), dor de estômago por associação (Kappa = 0,54) e agito ao tomar MTX com Kappa 0,45; considerado moderado. O ponto de corte para 5 pontos mostrou uma melhor sensibilidade (84%) e especificidade (80%). Através dessa pontuação, observamos 86 (59,7%) pacientes intolerantes, tanto em crianças quanto em adultos. Conclusão: o MISS é uma
ferramenta viável e prática para a rotina clínica, mostrando uma boa detecção entre intolerante e tolerante no tratamento com MTX na AIJ. O questionário pode ser preenchido por crianças, adultos ou parentes sem discrepância.
Introduction: Methotrexate Intolerance Severity Score Questionnaire, MISS, is the tool in patients with juvenile idiophatic arthritis (JIA). During therapy, there are
frequent reports of discontinuation of MTX, a drug classified as an the first choice for the treatment of JIA, either by physicians or patient’s own conduct. Through the MTX Intolerance Severity Score questionnaire (MISS), we determinated the prevalence of MTX intolerance in JIA. Objectives: Translate and validate the MTX Intolerance Severity Score questionnaire (MISS) into Brazilian Portuguese. Methods: The MISS
was translated into Portuguese following the “Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures”. The MISS consists of 4 domains:
stomachache, nausea, vomiting, and behavioral complaints. Each domain includes three to four items, and for every item, four answers are possible: no complaints (0), mild complaints (1 point), moderate complaints (2 points), and severe complaints (3 points). The points are summed to give a total score from 0 to 36. MTX intolerance is defined by a score of 6 or more, with at least 1 point in the anticipatory and/or
associated and/or behavioral symptoms. Statiscal analysis was performed on the SPSS®, version 21. The psychometric properties were analysed according with the Consesus based Standards for the selection of health Measurement Instruments, COSMIN, so we used acceptability for each item; internal consistency using Cronbach’s alpha coefficient; reproducibility assessed by Kappa coefficient and discriminant validity (ROC curve) compared with a gold-standard. Results: We included 144 subjects with JIA in use for least 3 months of MTX (oral/parenteral), of these, 77 were child group and 67 were adults. 76 relatives of children also
responded to MISS. All the subjects answered the MISS with less than 5 minutes and with no difficult of understanding it. The internal consistency of MISS had a Cronbach’s alpha considered good, with coefficient 0.88 (patients); child group was 0.89 and 0.85 to adult patients. Regarding relatives, our Cronbach’s was 0.84
(relatives). The reproducibility between the test (40 patients) and the retest done after 15 days (36 patients) was almost perfect (kappa> 0.8). Reliability between patients and families was almost perfect (kappa> 0.8), except stomachache (anticipatory with a weak kappa = 0.30), stomachache by association (kappa= 0.54) and restless when taking MTX with kappa 0.45; considered moderate kappa. A cut-off score of 5
showed the best sensitivity (84%) and specificity (80%). Using this cut-off, we observed 86 (59.7%) patients intolerant, both in children and adults. Conclusion: MISS is a viable and practical tool for the routine clinical, showing a good detection between intolerant and tolerant in MTX treatment in JIA. The questionnaire can be completed by children, adults or relatives with no discrepancy.
ACR – American College of Rheumatology AIJ – Artrite idiopática juvenil
ANA – Anticorpos antinucleares AR – Artrite reumatoide
CEP – Comitê de Ética em Pesquisa
COSMIN – Consensus based Standards for the selection of health Measurement Instrumen
DMARDs – Drogas anti-reumáticas modificadoras da doença DP – Desvio padrão
EULAR – European League against Rheumatism HC – Hospital de Clínicas
HLA – Human leukocyte antigen IgM –Imunoglobulina M
IL – Interleucina
ILAR – European League against Rheumatism MTX – Metotrexato
MISS – Methotrexate Intolerance Severity Score HLA – Antígeno leucocitário humano
TNF – Fator de necrose tumoral
PTN22 – Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 FAN – Fator anti-núcleo
FCM – Faculdade de Ciências Médicas ROC – Receiver Operating Characteristic SNP – Polimorfismo Único de Nucleotídeos SPSS – Statiscal Package for Social Science TALE – Termo de assentimento livre e esclarecido TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido UNICAMP – Universidade Estadual de Campinas
1. INTRODUÇÃO ... 12 1.1 Definição ... 12 1.2 Classificação ... 12 1.3 Epidemiologia ... 13 1.4 Etipatogênese ... 15 1.5 Manifestações clínicas ... 15 1.5.1 Sistêmica ... 15 1.5.2 Oligoarticular ... 16 1.5.3 Poliarticular ... 16 1.5.4 Psoriática ... 16 1.5.5 Entesite ... 17 1.5.6 Indiferenciada ... 17 1.6 Tratamento ... 17 1.6.1 Farmacoterapia – DMARDs ... 18 1.6.1.1 Metotrexato ... 19
1.6.1.2 Reações adversas ao metotrexato ... 20
1.6.1.3 Efeitos psicológicos ao metotrexato ... 20
1.7 MISS: Índice da Gravidade de Intolerância ao MTX ... 22
2. OBJETIVOS ... 23 2.1 Geral ... 23 2.2 Específicos ... 23 3. MÉTODOS ... 23 3.1 Desenho do estudo ... 23 3.2 Seleção de pacientes ... 23 3.2.1 Inclusão de pacientes ... 23 3.2.2 Exclusão de pacientes ... 24 3.3 Aspectos Éticos ... 24
3.5.1 Tradução e Adaptação transcultural ... 24
3.5.2 Validação e análise de dados ... 27
4. RESULTADOS ... 29 5. DISCUSSÃO ... 46 6. CONCLUSÃO ... 48 7. REFERÊNCIA ... 49 8. APÊNDICE ... 58 9. ANEXOS ... 60
1. INTRODUÇÃO
1.1 Definição
Descrita em 1946 como uma variedade de poliartrite crônica com febre irregular (1), a artrite idiopática juvenil (AIJ) é uma doença inflamatória com evolução e aspectos imunológicos distintos, apresentando como um fator comum a artrite persistente por mais de 6 semanas em pacientes antes dos 16 anos de idade (2).
1.2 Classificação
A primeira classificação para artrite em crianças foi mencionada em 1977 (3). Em 1997, A Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR) definiu tanto a classificação quanto o termo para AIJ no intuito de substituir os termos já pré-existentes como artrite crônica infantil, da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) e artrite reumatoide juvenil, do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) (4). Posteriormente, em 2001, os critérios foram revisados (5) (QUADRO 1). De acordo com o ILAR, critérios como: fator reumatoide positivo, manifestação sistêmica, número de articulações, distribuição das articulações acometidas e psoríase no paciente ou familiar de primeiro grau classificam-se a AIJ em:
Sistêmica Oligoarticular Poliarticular Psoriática Entesite Indiferenciada
*Petty et al, 2001 (5).
**Exclusões: a: psoríase no paciente ou em parente do primeiro grau; b: artrite em menino HLA-B27+, após os 6 anos de idade; c: espondilite anquilosante, artrite relacionada a entesite, sacroileíte com doença intestinal inflamatória, síndrome de Reiter ou uveíte anterior aguda, ou presença de qualquer uma das manifestações descritas em um parente de primeiro grau; d: presença de fator reumatoide IgM em pelo menos duas ocasiões com intervalo de três meses; presença de AIJ sistêmica no paciente; e: presença de AIJ sistêmica no paciente.
e
1.3 Epidemiologia
Dados epidemiológicos abordam como a doença reumática autoimune mais comum na infância (6). A real frequência da AIJ ainda não é conhecida, pois há uma ampla variabilidade em estimar a incidência e prevalência. Estudos mostram que essa diversidade acontece pela falta de Quadro 1. Classificação das Artrites Idiopáticas Juvenis segundo a Liga Internacional de Associações para o Reumatistimo (ILAR)*
Categoria ILAR Definição Exclusão
Sistêmica Artrite em uma ou mais articulações acompanhada ou precedida por febre de duração mínima de duas semanas e acompanhada por pelo menos uma das manifestações: – exantema evanescente (não fixo);
– adenomegalia generalizada; hepato e/ou esplenomegalia; – serosite
a, b, c, d
Oligoarticular Artrite em 1-4 articulações nos 6 meses iniciais
Persistente: ≤4 articulações durante todo o curso da doença Estendida: ≥4 articulações após os 6 primeiros meses
a, b, c, d, e
Poliartrite FR - Artrite em >4 articulações dentro dos primeiros 6 meses a, b, c, d, e Poliartrite FR+ Artrite em >4 articulações dentro dos primeiros 6 meses a, b, c, e Psoriática Artrite e psoríase, ou artrite e pelo menos dois dos seguintes
critérios: dactilite; sulcos ou depressões ungueais
ou onicólise; ou psoríase em um parente de primeiro grau
b, c, d, e
Entesite Artrite e/ou entesite acompanhada de pelo menos dois critérios: história de dor na articulação sacro-ilíaca; HLA-B27+; início da artrite em menino após os 6 anos de idade; uveíte anterior aguda sintomática; história de espondilite anquilosante, artrite relacionada a entesite, sacroileíte com doença intestinal inflamatória, síndrome de Reiter ou uveíte anterior aguda em um parente de primeiro grau.
a, d, e
Indiferenciada Não preenche critérios para categorias ou para duas ou mais categorias acima
concordância na nomenclatura da doença, dificuldades no diagnóstico conciso, falta do paciente em aceder ao tratamento e pela escassez de reumatologistas pediátricos (6, 7).
A taxa de incidência para AIJ varia entre 0,008 a 0,226 para 1.000 crianças anualmente e a prevalência é de 0,07 a 4,01 para 1.000 crianças (8-10).
Na população europeia, a incidência relatada é de 1,6 a 23 e a prevalência de 3,8 a 400/100.000 pessoas (11). Neste mesmo estudo, quando comparado ao sexo, a incidência e prevalência foram maiores em meninas (10 [9,4-10,7] e 19,4 [18,3-20,6]/100.000), do que meninos (5,7 [5,3-6,2] e 11,0 [10,2-11,9]/100.000).
Um estudo realizado na Turquia reportou uma prevalência de artrite em crianças de 64 em 100.000 habitantes (12). Já dados australianos, obtiveram prevalência de 400 em 100.000 habitantes (13).
Em relação aos subtipos da AIJ, a mais predominantemente observada foi a forma oligoarticular em descendentes europeus, enquanto que em norte-americanos negros e nativos foram menos propensos a essa forma e mais relatados à poliartrite com fator reumatoide positivo (14).
Há poucos estudos epidemiológicos na AIJ no Brasil, em um estudo recente na cidade de São Paulo mostraram uma prevalência da doença de 196/100.000 crianças (15). Referindo aos subtipos, a mais frequente relatada foi a oligoarticular em Belo Horizonte e em São Paulo, respectivamente, com 34,7% de 72 pacientes utilizando critérios pelo ILAR e 52% de 100 casos utilizando critérios do ACR (16,17).
1.4 Etiopatogênese
Fatores genéticos e ambientais têm sido atribuídos como causa e patogênese e embora estes, possam influenciar no percurso da AIJ e em indivíduos suscetíveis, suas implicações na etiologia ainda permanecem pouco compreendidas (18). Subtipos de AIJ têm particularidades clínicas e laboratoriais variáveis, podendo refletir em diversos mecanismos imunopatogênicos, tornando a AIJ uma doença heterogênea (7).
Infecções, juntamente com estresse e trauma, são estimuladores importantes para fatores etiológicos (19). Entre os vírus implicados na etiologia da AIJ estão o Epstein-Barr, o parvovírus B19, os vírus da influenza, rubéola e herpes simples. Níveis aumentados do Fator inibitório de macrófagos, o MIF, desencadeiam resposta inflamatória exacerbada, ativando mediadores pró-inflamatórios como IL-1, IL-6 e TNF- alfa. Assim, os marcadores de fase aguda como a proteína C reativa (PCR) e a taxa de sedimentação de eritrócitos (VHS) aumentam, acarretando em aumento do líquido sinovial nas articulações (7, 18). A Inflamação sinovial (sinovite) é caracterizada por hipertrofia das vilosidades e hiperemia do tecido subsinovial; outros achados presentes também no líquido sinovial foram: hipergamaglobulina, anticorpos antinucleares, fator reumatoide e imunocomplexos (20, 21).
O antígeno leucocitário humano (HLA) B27 e os outros alelos são os fatores genéticos mais comumente mencionados na literatura (22). Também há estudos com associação aos genes não-HLA, como as proteínas PTPN2 e PTPN22 e análise de polimorfismo único de nucleotídeos, os SNPs na AIJ (23).
Recentes estudos relatam sobre a microbiota intestinal como fator relevante de doenças autoimunes (24).
1.5 Manifestações clínicas
O quadro clínico da AIJ é classificado de acordo com os critérios do ILAR e consiste em sete tipos diferentes de artropatias da infância (QUADRO 1) (3-5):
1.5.1 Sistêmica
Entre os subtipos de AIJ, a sistêmica é a forma que mais compromete o crescimento, acometendo ambos os sexos sem disparidade e em qualquer momento da infância (24).
podendo ser acompanhada de outras manifestações sistêmicas: exantema eritematoso, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia ou serosite. Avaliação laboratorial pode revelar leucocitose, trombocitose, anemia, hepatite e hiperferritinemia. Rara positividade ao FAN e ausência de fator reumatoide. A uveíte nestes casos é muito incomum. A síndrome de ativação de macrófagos (SAM) é incomum e o desencadeamento disso pode ser por infecções e alteração da farmacoterapia. As características clínicas abrangem insuficiência hepática, coagulopatia com hemorragia ou trombofilia, encefalopatia e fatalidade em até 22% dos pacientes (19, 25).
1.5.2 Oligoarticular
Subtipo mais comum de AIJ e geralmente incide em pacientes do sexo feminino com menos de seis anos de idade. Apresentam um quadro de artrite em quatro ou menos articulações nos primeiros seis meses da doença, além de sintomas como eritema, dor intensa e comprometimento do quadril. Quando este subtipo acomete até 4 articulações durante a sua evolução, é classificada como persistente. Se após os seis primeiros meses de doença, a criança apresentar artrite em cinco ou mais articulações será classificada como estendida (19, 25). O FAN positivo está presente em até 85% dos pacientes e FR não é visto neste subtipo. Até 50% dos casos com FAN positivo constituem um fator de risco para o desenvolvimento de uveíte anterior crônica e se não tratadas, podem evoluir para sequelas que variam desde sinéquias posteriores até catarata, glaucoma e cegueira, ressaltando o exame oftalmológico como rotina (26).
1.5.3 Poliarticular
Comparando a outros subtipos, a poliarticular é a que possui pior prognóstico (27). Há envolvimento articular simétrico com cinco ou mais articulações nos primeiros 6 meses, também podendo estar presente a fadiga, anorexia, perda de peso, anemia e febre baixa e a uveíte anterior é incomum. A poliarticular é subdividida em fator reumatoide (FR) positivo e negativo, equivalente em 5 a 10% das AIJ com FR+ e em 20 a 40% com FR-. O FR é
considerado marcador de doença e de prognóstico na AIJ, caracterizando pacientes com doença grave, mais erosiva e limitante, com maior frequência de nódulos subcutâneos e vasculites (25,27).
1.5.4 Psoriática
Definida pela artrite juntamente com uma erupção psoriática ou duas das seguintes manifestações: dactilite, onicólise e psoríase em parente de primeiro grau. O envolvimento articular geralmente ocorre alguns anos antes do desenvolvimento de manifestações cutâneas (18). O ANA é encontrado em títulos baixos ou moderados em uma proporção significativa de pacientes (28).
1.5.5 Entesite
A doença é tipicamente vista entre os homens, após os seis anos de idade, caracterizando por negatividade ao FR/ANA e com achados de entesopatia e artrite assimétrica das extremidades inferiores. A positividade para o HLA B27 é relatada em 65-80% dos pacientes (6). Dados da literatura mostram que o tratamento ineficaz na infância leva à progressão da doença e ao desenvolvimento de espondilite anquilosante observada em adultos.
1.5.6 Indiferenciada
Várias sugestões de revisão dos critérios de exclusão foram avaliadas para diminuir o número de pacientes que se enquadram nessa categoria, alguns dos quais foram incorporados na segunda revisão dos critérios do ILAR. Nesse grupo devem ser classificados aqueles pacientes que não preencheram os critérios de inclusão paranenhum dos tipos anteriores ou aqueles que preenchem critérios de inclusão para mais de um tipo. Critérios de inclusão e exclusão estão descritos no Quadro 1.
1.6 Tratamento
Um diagnóstico tardio e um tratamento não adequado podem acometer as articulações em dano articular permanente, com limitação em longo prazo e deficiência, afetando na falha do crescimento de uma criança (29). O tratamento da AIJ visa diminuir a atividade da doença, prevenir a ocorrência de dano irreversível nas articulações, no alívio da dor e ampliar qualidade de vida ao paciente, variando de acordo com o estágio, atividade e a gravidade da doença (30-32).
Tratamento sem intervenção farmacológica: psicossocial, atividade de manejo físico, fisioterapia e uso de dispositivos ortóticos.
Tratamento com intervenção farmacológica: anti-inflamatórios não esteroides, corticoides e drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs).
1.6.1 Farmacoterapia - Drogas antirreumáticas modificadoras da doença
Drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs) são medicamentos com a função anti-inflamatória e imunossupressora, utilizadas no tratamento de doenças reumáticas para prevenir e/ou controlar a progressão da mesma (33). DMARD é um agente que diferem quanto à estrutura química, mecanismos cinéticos e dinâmicos, além de estar associado a toxicidades graves, tornando essencial uma monitoração controlada (34, 35). O DMARD é classificado em: Sintéticos (Convencional e Alvo) e Biológicos (36), listados no Quadro 2 para AIJ (7).
Quadro 2. DMARDs utilizados no tratamento da Artrite Idiopática Juvenil
DMARDs Classificação Mecanismo de ação
Adalimumabe Biológico Inibidores anti-TNF Etarnecepte Golimumabe* Infliximabe
Quadro 2. DMARDs utilizados no tratamento da Artrite Idiopática Juvenil (continuação)
Ciclosporina
Sintético
Inibe a calcineurina
Leflunomida Inibe a DHODH
Metotrexato Inibe a DHFR
Sulfassalazina Inibe a DHPS
Tofacininibe** Alvo Inibe a JAK 1, 2 e STAT 1
DHODH: enzima diidroorotato desidrogenase; DHFR: enzima dihidrofolato redutase; DHPS: enzima dihidropteroato sintase; JAK: janus quinase; STAT: ativador de transcrição. *Golimumabe: atualmente em estudo clínico de fase III na AIJ. **Tofacitinibe: atualmente sendo empregado para o tratamento na artrite reumatoide, o tofacitinibe está em estudo clínico de fase III para o uso terapêutico na AIJ (7).
1.6.1.1 Metotrexato
Sintetizado nos anos de 1940 como um antineoplásico, o metotrexato (MTX) obteve suas primeiras publicações como atividade terapêutica em atrite e psoríase no ano de 1951 (37, 38). Em 1990, o MTX foi considerado um DMARD de primeira escolha no tratamento para atrite, devido a sua efetividade em induzir remissão e aos benefícios de custo e segurança, podendo ser empregado em monoterapia ou em combinações com outros DMARDs (37, 39).
O MTX é um antimetabólito, análogo do ácido fólico, utilizado no tratamento de diversas doenças como neoplasias, artrite reumatoide, psoríase severa e outras condições clínicas (40).
O mecanismo de ação do MTX na artrite ainda não é totalmente esclarecido, todavia, a literatura relata associação com sua via metabólica. O MTX é um análogo do ácido fólico que quando transportado para dentro da célula através do transportador de folato reduzido (SLC19A1) sofre ação enzimática e se converte em poliglutamatos de MTX (MTX-PG). Os MTX-PG atuam como inibidores de diversas enzimas-chave; dentre elas a timidilato sintase, afetando a síntese de pirimidina; a dihidrofolato redutase, resultando
na depleção parcial dos co-fatores de tetraidrofolato inibindo a síntese de folato; e 5-aminoimidazol-4-carboxamida transformilase ribonucleotídeo, interferindo na síntese de purinas. A inibição dessas enzimas gera o acúmulo intracelular de adenosina, que é um potente mediador inflamatório tendo ação sobre a inflamação das articulações em pacientes com AR (7, 41).
A dose padrão recomendada de MTX na AIJ é de 15 – 20 mg/m2/semana, podendo o médico aumentar essa dose para 1mg/kg, até no máximo 30 mg por semana (42). Não houve vantagem adicional em administrar doses mais altas até 30 mg / m2 por semana (43). O MTX apresenta absorção oral por dose-dependente, os níveis de pico sérico são alcançados em 1 a 2 horas, em doses ≤ 30 mg/m2
é bem absorvido tendo uma biodisponibilidade de aproximadamente 60%, a presença de alimento retarda sua absorção e reduz o pico de concentração sérica. Já por via parenteral é completamente absorvido, apresentando pico de concentração sérica entre 30 e 60 minutos.
Estudos comprovam o efeito positivo do MTX em retardar o curso da doença com melhora clínica e funcional (44), seu uso geralmente é efetivo, cerca de 70% das crianças apresentam resposta ao tratamento, podendo alguns entrar em remissão prolongada (7, 45-46), todavia, existem aqueles que não respondem a farmacoterapia, sendo então recomendado o emprego de outra classe como, por exemplo, os agentes biológicos (41).
A resposta ao tratamento com o MTX é uma característica complexa que envolve combinações genéticas e fatores ambientais, nas quais a identificação clínica ou preditores genéticos da resposta ao fármaco seria uma estratégia benéfica no tratamento da AIJ (41).
1.6.1.2 Reações adversas ao metotrexato
As reações adversas mais relatadas na literatura e descritas em bula médica do MTX estão relacionadas ao sistema gastrointestinal e a hepatotoxicidade, dentre as mais frequentes são náuseas, vômitos e desconforto abdominal (47), sendo recomendado o monitoramento de transaminases, função renal e hemograma (33, 48).
Efeitos adversos graves, como hepatotoxicidade e supressão da medula óssea, são raros e geralmente transitórios se o MTX for interrompido
(48). No entanto, os efeitos adversos gastrointestinais que incluem náuseas, vômitos, dor abdominal ou diarreia são comuns durante a terapia (46, 49). A suplementação com ácido fólico é uma das estratégias para tratar e prevenir o desenvolvimento desses efeitos adversos (50-52). Porém mesmo com uso concomitante deste suplemento, muitos pacientes permanecem com os efeitos adversos gastrointestinais após a ingestão do MTX e mesmo, aqueles com a inclusão de profilaxia por antieméticos (53).
1.6.1.3 Efeitos psicológicos ao metotrexato na AIJ
Tratamentos com quimioterápicos relatam uma frequência de 30% em reações adversas a náusea e vômito antecipatórios. Divergente de estudos oncológicos, esse problema permaneceu pouco elucidado em pacientes com AIJ em uso de MTX (54).
De acordo com Murrary em 2002, um determinado grupo de pacientes com AIJ apresentavam náusea antecipatória ao uso de MTX (49). Em 2005, Brunner e colaboradores desenvolveram e validaram um questionário, Escala de Sintomas Gastrointestinais para Crianças (GISSSK), do inglês “Gastrointestinal Symptom Scale for Kids”, no intuito de avaliar os efeitos gastrointestinais em crianças com AIJ em uso de MTX (55). Foram encontrados 58% dos respondedores com presenças destas reações adversas, mas não associaram aos sintomas comportamentais.
Em 2007, Van der meer et al realizou um dos primeiros estudos com intervenção através da terapia psicológica em pacientes com AIJ pelos quais mantinham os efeitos psicológicos ao uso de MTX, como antecipação ao medicamento e queixas de ansiedade (56). Em 2011, Bulatovick et al desenvolveram e validaram um questionário chamado de Pontuação da Gravidade, o MISS, do Inglês ˝MTX Intolerance Severity Score˝, para verificar tolerantes e intolerantes ao uso deste medicamento na AIJ em relação aos sintomas como antecipatórios, associativos e comportamentais frente à droga (54).
Reações adversas, adicionalmente com sintomas comportamentais, podem progredir para recusa e descontinuação prematura de um medicamento se não detectado e discutido em tempo hábil (53).
1.7 MISS: Índice da Gravidade de Intolerância ao MTX
O MISS foi elaborado por dois médicos e um psicólogo, com participação de quatro centros universitários na Holanda pelos quais possuíam unidades em reumatologia pediátrica. O questionário foi validado em pacientes com AIJ de acordo com os critérios do ILAR, entre 2 – 18 anos, determinando a capacidade do questionário em discriminar pacientes com e sem intolerância ao MTX, conforme estabelecido pelo padrão ouro (54).
A opinião médica se houve a presença ou ausência de intolerância ao MTX foi considerada como padrão-ouro e assistida durante uma consulta no ambulatório. O médico indicou a intolerância caso o paciente e/ou os familiares confirmavam os seguintes sintomas: presença de eventos gastrointestinais antes e depois da ingestão de MTX e se havia persistência deste desses sintomas dias após a ingestão de MTX. O médico estava cego em relação aos resultados do questionário e os pacientes foram cegos em relação à opinião do médico.
A versão final do MISS consistiu por 4 domínios: dor de estômago, náusea, vômito e queixas comportamentais, com uma pontuação total de 0 – 36 pontos, definindo como intolerante com 6 pontos ou mais, com pelo menos 1 ponto nos sintomas antecipatórios e/ou associados e/ou comportamentais.
Em 2017, o MISS foi adaptado culturalmente e validado pela primeira vez em outra língua nativa, o francês, demonstrando ser uma ferramenta de fácil adaptação transcultural e eficaz na percepção de intolerantes e tolerantes ao tratamento com MTX na AIJ (57).
Ambos os estudos, incluíram pacientes em uso de MTX oral ou parenteral com no mínimo três meses de uso do medicamento. Aqueles com histórico de não adesão à farmacoterapia foram excluídos (54, 57).
2. OBJETIVOS
2.1 Geral
Traduzir e validar o questionário de Índice de Gravidade da Intolerância ao Metotrexato para o português brasileiro na AIJ.
2.2 Específicos
Traduzir o questionário MISS para língua portuguesa.
Validar o questionário MISS para língua portuguesa.
Determinar a frequência de intolerantes ao MTX de acordo com o MISS na AIJ.
3. MÉTODO
3.1 Desenho do estudo
Trata-se de um estudo transversal, observacional, aberto.
3.2 Seleção dos Pacientes
Foram selecionados pacientes com AIJ e seus respectivos familiares e/ou acompanhantes em seguimento no Ambulatório de Reumatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas – UNICAMP.
3.2.1 Critérios de Inclusão
Pacientes com diagnóstico de AIJ, seguindo os critérios do ILAR
Pacientes em uso do metotrexato por no mínimo 3 meses, ambas as formas farmacêuticas (oral/parenteral)
Familiares ou responsáveis pelo paciente e com conhecimento do tratamento do paciente
3.2.2 Critérios de Exclusão
Pacientes que não mantiveram adesão ao tratamento
Pacientes que não concordarem em participar da pesquisa e não assinarem TALE e TCLE
3.3 Aspectos Éticos
Este estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas – UNICAMP, parecer nº 3440979 (ANEXO 1). Todos os participantes foram previamente informados e assinaram o termo de assentimento livre e esclarecido aos menores de idade (TALE) (ANEXOS 2, 3) e termo de consentimento livre e esclarecido aos maiores de idade e seus responsáveis (TCLE) (ANEXOS 4, 5).
3.4 Coleta e Dados demográficos
Foram incluídos neste estudo pacientes e seus respectivos familiares e/ou acompanhantes entre agosto de 2017 a junho de 2018. Por meio de prontuários médicos, obtivemos dados clínicos como: sexo, subtipo da AIJ, idade de início da doença, tempo de uso do MTX e via de administração (oral ou parenteral). A avaliação médica de intolerância ao MTX (foi adquirida no momento em que o questionário era aplicado).
3.5 Procedimentos
3.5.1 Tradução e adaptação transcultural
O MISS foi traduzido para o português brasileiro baseando nas diretrizes do "Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures" (58) (FIGURA 1) (APÊNDICE 1, 2).
Preparação: O autor do MISS (versão orginial) foi contatado inicialmente para consentimento e uso do questionário no Brasil (ANEXO 6).
Figura 1. Fluxograma do processo de tradução e adaptação do questionário MISS*. *adaptado Rejano-Campo et al. Health and Quality of Life Outcomes (2017) (59).
Etapa I (tradução inicial): constituída por dois tradutores nativos do português brasileiro e com perfis diferentes (um familiarizado com a terminologia médica e o contexto do questionário; seguinte sem formação médica), ambos fluentes na língua inglesa. Nesta etapa, foram formuladas duas traduções independentes, denominadas em T1 e T2;
Etapa II (Síntese das traduções): as versões T1 e T2 foram analisadas mutuamente pelos dois tradutores e outro terceiro avalista, arguindo e reformulando em consenso para a tradução da versão síntese (T12);
Etapa III (retrotradução): a versão T12 foi retrotraduzida (BT1 e BT2) por dois tradutores cuja língua materna é o inglês, os dois tradutores (um familiarizado com a terminologia médica e o contexto do questionário, o outro sem formação médica), ambos traduziram o questionário de forma independente. Estes tradutores ainda foram cegos do questionário original no intuito de obter significados inesperados dos itens do questionário T-12;
Etapa IV (Harmonização): a assiduidade do comitê de especialistas neste processo é consolidar todas as versões do questionário e desenvolver o que seria considerada a versão pré-final do MISS para teste na população alvo. Um painel, contendo dez falantes nativos de português (tradutores e médicos), definiu a versão pré-final. O material disposto aos tradutores inclui: o questionário original e cada tradução (T1, T2, T12, BT1, BT2). Eles analisaram permitindo a equivalência transcultural (semântica, idiomática, experimental e conceitual) entre os instrumentos (QUADRO 3). Para as questões cognitivas: foram solicitados a dez falantes nativos de português (médicos, pacientes e leigos) que determinassem a clareza de cada item do questionário final em português. Após a etapa concluída, repassamos ao autor do questionário original do MISS para aprovação (ANEXO 7).
Etapa V (Teste e reteste da versão em Português): o questionário foi preenchido por crianças com AIJ em uso de MTX. O primeiro teste foi seguido de um reteste (nova pesquisa após um intervalo de 15 dias).
Quadro 3. Etapa IV de tradução e adaptação: Harmonização*
Equivalência Abordagem
Semântica Avaliação gramatical e de vocabulário.
Idiomática Expressões coloquiais são difíceis de serem traduzidas. Um exemplo clássico é a expressão ˝I am blue˝, que significa estar deprimido.
Experimental Termos utilizados devem ser coerentes com a rotina e experiência vivenciada pela população de interesse. Mesmo que seja traduzível, determinadas tarefas podem não ser presenciadas em diferentes países.
Conceitual Muitas vezes, as palavras têm diferentes conceitos e significados entre culturas.
*adaptado Beaton et al. Spine (2000) (58).
3.5.2 Validação do instrumento e análise de Dados
Após a etapa de tradução e adaptação cultural do MISS, as análises de dados foram computadas no software estatístico SPSS®, versão 21.
Dados demográficos e clínicos: média e dispersão (desvio-padrão)
Dados psicométricos do MISS: foram analisadas de acordo com as Normas Consensuais para a Seleção de Instrumentos de Medida de Saúde (COSMIN) (60) analisando: a aceitabilidade, a consistência interna total e por cada item pelo coeficiente alfa de Cronbach (α ≥ 0,9 é excelente, 0,9> α ≥ 0,8 bom, 0,8> α ≥ 0,7 aceitável, 0,7> α ≥ 0,6 questionável, 0,6> α ≥ 0,5 ruim, 0,5 <α inaceitável), a reprodutibilidade entre teste e reteste mensurados pelo coeficiente Kappa (κ foi considerado ruim <0,2, fraco 0,2-0,4; moderado 0,4-0,6; substancial 0,6-0,8); ou quase perfeito> 0,8). Para a validade de critério do MISS, foi estimado o poder discriminatório por meio da curva Receiver Operating Characteristic (ROC) com intervalo de confiança maior que 70% em comparação ao padrão-ouro (opinião clínica). A pontuação de corte foi
determinada por este parâmetro, sendo avaliado concordância entre pontos de cortes já estabelecidos e validados nas versões do MISS.
4. RESULTADOS
Os resultados deste estudo foram apresentados em manuscrito e posteriormente, o mesmo será submetido para publicação.
Research Article
CROSS-CULTURAL ADAPTATION AND VALIDATION OF THE METHOTREXATE INTOLERANCE SEVERITY SCORE QUESTIONNAIRE FOR BRAZILIAN VERSION IN JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
Ana Carolina Londe1,2, Nico Wulffraat3, Roberto Marini2, Simone Appenzeller2.
1
MSc student of School of Medical Sciences, Univesity of Campinas, Campinas, Brazil
2
Rheumatology Unit-Department of Medicine, School of Medical Sciences, University of Campinas, Brazil
3
Department of Pediatric Rheumatology, Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
Corresponding author: Simone Appenzeller
Department of Rheumatology, University of Campinas,
Cidade Universitária Zeferino Vaz, Campinas, SP 13083-888, Brazil Tel. +55 193521-7886
e-mail address: appenzel@unicamp.br
Statistical analyses conducted by: Ana Carolina Londe, MSc student, Department of Rheumatology, Unicamp.
Author Contributions
Study concept and design: ACL, NW, RM and SA. Data acquisition and analyses: ACL and SA. Manuscript drafting/revision: ACL, NW, RM and SA
ABSTRACT
Background: Methotrexate Intolerance Severity Score Questionnaire, MISS, is the tool in patients with juvenile idiophatic arthritis (JIA). During therapy, there are frequent reports of discontinuation of MTX, a drug classified as an the first choice for the treatment of JIA, either by physicians or patient’s own conduct. Objectives: Translate and validate the MTX Intolerance Severity Score
questionnaire (MISS) to Portuguese of Brazil. Methods: The MISS was translated into Portuguese following the “Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures”. The MISS consists of 4 domains: stomachache, nausea, vomiting, and behavioral complaints. The new version was tested on patients with JIA and relatives, both on the same day. The psychometric properties were analyzed according to the Consensus based Standards for the Selection of Health Measurement Instruments (COSMIN), analyzing acceptability for each item; internal consistency using Cronbach’s alpha coefficient and reproducibility assessed by Kappa. We plot the ROC curve to evaluate the discriminant validity of the MISS compared to gold
standard (clinical interview). Results: We included 144 subjects with JIA in use for least 3 months of MTX (oral/parenteral), of these, 77 were child group and 67 were adults. 76 relatives of children also responded to MISS. All the subjects answered the MISS with less than 5 minutes and with no difficult of understanding it. The internal consistency of MISS had a Cronbach’s
considered good, with coefficient 0.88 (patients); 0.84 (relatives); child group was 0.89 and 0.85 to adult patients. The reproducibility between the test (40 patients) and the retest done after 15 days (36 patients) was almost perfect (kappa> 0.8). Reliability between patients and families was almost perfect (kappa> 0.8), except stomachache (anticipatory with a weak kappa = 0.30), stomachache by association and restless when taking MTX, both with kappa 0.54; considered moderate kappa. A cut-off scores of 5 showed the best sensitivity (84%) and specificity (80%). Using this cut-off, we observed 86 (59.7%) patients intolerant, both in children and adults. Conclusion: MISS is a viable and practical tool for the routine clinical, showing a good detection
between intolerant and tolerant in MTX treatment in JIA. The questionnaire can be completed by children, adults or relatives with no discrepancy.
Keywords: juvenile idiopathic arthritis; methotrexate; intolerance; questionnaire
validation.
INTRODUCTION
Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic inflammatory disease, with distinct evolution and immunological aspects, having as common factor the presence of persistent arthritis for more than 6 weeks in patients before 16 years of age (1). Synthesized in the 1940s as an antineoplastic, methotrexate (MTX) had its first publications as a therapeutic activity for arthritis and psoriasis in the year of 1951 (2,3). In 1990, MTX was considered the first-choice disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) used for the management for arthritis worldwide, because its efficacy in inducing disease remission, cost and safety, and can be used as monotherapy or in combination with other DMARDs (4). MTX is
immunomodulatory and anti-inflammatory actions are believed to be mediated through release of endogenous adenosine, especially locally at the site of inflammation (5). It is common be reported adverse effects about this drug, even in low-dose to rheumatology diseases. Serious adverse effects, such as hepatotoxicity and bone marrow suppression, are rare and usually transient if the MTX is interrupted. But when we discuss about gastrointestinal events, for example: nausea, vomiting or abdominal pain is very frequent in patients that use the MTX. van der Meer et al, in 2007, mentioned about psychological side effects of MTX treatment in JIA, the study obtained that six of ten children were nauseous before taking MTX (6). In 2011, Bulatovic et al developed and validated a questionnaire about MTX Intolerance Severity Score (MISS), the authors included 4 domains: stomachache, nausea, vomiting, and behavioral complaints (7). Behavioral symptoms contained restlessness, crying, irritability and refusal to MTX. Each domain includes three to four items, and for every item, four answers are possible: no complaints (0), mild complaints (1 point), moderate complaints (2 points), and severe complaints (3 points) regarding presence of a symptom upon, anticipatory, associative of take MTX. The points are summed to give a total score from 0 to 36, consequently MISSdefines MTX-intolerantpatient by the presence of at least 6 out of 36 pointswith at least
1 point on anticipatory and/or associativeand/or behavioral symptoms.
Interestingly, interventions (6) or behavioral comportments (7) for anticipatory or association nausea have only been studied in adult and pediatric cancer
patients undergoing chemotherapy, in cases of other diseases with the use of MTX, studies are very limited. The MISS has been used in a number of studies with JIA and RA patients (8-14), but the only study translated and validated was the French language (15). Besides children, this study included parents for the first time. The aim of this study was to translate and validate the MTX
Intolerance Severity Score questionnaire (MISS) to Portuguese of Brazil in 3 groups: children (up 17 years), adults (over 18 years old) and relatives of children. Through the questionnaire, the intolerant and tolerant to MTX in patients with JIA was determinate.
MATERIAL AND METHODS
A cross-sectional design was employed. From August 2017 until June 2018, we included consecutive JIA patients and their relatives followed at the pediatric rheumatology unit. Inclusion criteria were diagnosis of JIA according to ILAR criteria and treatment with MTX (dose between 5 and 25 mg/m2/week) for at least 3 months, either oral or parenteral MTX. Patient’s age was organized into two groups: up to 17 (child group) and over 18 years old (adult group).
Demographic and clinical characteristics were collected through medical charts, we collected sex, JIA subtype, and age at disease onset, time of MTX use and MTX route of administration (oral or parenteral). The ethics committee at our institution approved this study, and informed written consent was obtained from each subject and/or legal guardian.
Translation and transcultural adaptation
The MISS was translated into Portuguese following the Guidelines for the
process of cross-cultural adaptation of self-report measures (Fig.1) (16-17): Preparation: The lead author of the MISS questionnaire was initially contacted and approved.
Fig.1 Flowchart the process of translation and adaption of the MISS.
*adapted Rejano-Campo et al. Health and Quality of Life Outcomes (2017) 15: 30.
– Step I (Initial translation): there were two native translators to Portuguese
with different profiles (one familiar with the medical terminology and context of the questionnaire, the other with no medical background), both fluent in English tongue. They produced the two independent translations.
– Step II (Synthesis of The Translations): a synthesis of these translations was made with translators, so we had the two translated versions (T1 and T2) and after, we produced one common translation (T12).
– Step III (Back translation): the version T12 was then back-translated (BT1
and BT2) by two translators whose mother tongue is English, the two translators (one familiar with the medical terminology and context of the questionnaire, the other with no medical background), both translated the questionnaire independently.
– Step IV (Harmonization): a panel of ten native Portuguese speakers
(translators and doctors) defined the pre-final version of the questionnaire. The material at the disposal includes the original questionnaire and each translation (T1, T2, T12, BT1, BT2). They analyzed allowing crosscultural equivalence, so we worked on semantic, idiomatic, experimental and conceptual aspects. For the cognitive debriefing: we had ten native Portuguese speakers (doctors, patients, and naive) was asked to determine the clarity of each item of the final questionnaire in Portuguese.
– Step V (Test and retest of the Portuguese version): the questionnaire was
completed by children with JIA. The first test was followed by a retest (resurvey after a 15-day interval).
Statistical analysis
The data analysis was performed on the SPSS® statiscal software, version 21. The COSMIN reporting standards were applied to the psychometric issues (18). We evaluated the properties: internal consistency using Cronbach’s alpha coefficient, reproducibility (test-retest) and reliability between children and relatives by Kappa. We plot the ROC curve to evaluate the discriminate validity of the MISS compared to gold standard and cutoff score was determined. Gold standard was based clinical interview and more symptoms of adverse events of MTX recorded in medical charts.
RESULTS
We included 144 subjects with JIA in use for least 3 months of MTX, of these, 77 were child group and 67 were adults (Table 1). 76 relatives of children also responded to MISS.
Table 1. Demographic and clinical characteristics JIA
Patients Total sample Child group Adult group n
Female Male
Median age
Age at onset disease
Administration of MTX - Parenteral - Oral Duration of MTX 144 77 67 105 (72.9) 39 (27.1) 18.3 ±8.7years 6.57 ±3.95years 118 (81) 26 (19) 4.87 ±3.48 56 21 12.0 ±3.4years 4.12 ±3.0years - - 3.62 ±2.4* 49 18 23.3 ±7.2years 8.75 ±4.4years - - 5.33±4.1years
MTX=methotrexate, JIA=juvenile idiophatic arthritis. Values expressed as n (%) or mean ± SD.
Cross-cultural adaptation
We found minor difficulties to translate the MISS, nevertheless translators perceived more difficult how to describe “several hours to 1 day before taking MTX”. We need minor transcultural adaptation to Portuguese about score of original version, before 0 (no symptoms), 1 point (mild symptoms), 2 point (moderate symptoms) and 3 (severe symptoms); for to Brazilian version, we worked with score: 0 (no symptoms), 1 point (sometimes), 2 point (moderate) and 3 (always). These words belong to the daily the vocabulary of patients with low and higher levels of education.
Psychometric measurements of the MISS were done in the second stage of the study and following the properties of COSMIN (18).
Acceptability: Patient and relatives required less than 5 minutes to response the questionnaire. Of 144 patients, we used 40 for the test and after 15 days, we repeat with 36 patients (less than 1% of missing data). We didn’t use test and retest in adult group.
Internal consistency: Cronbach’s alpha showed a good test in patients,
ranging from 0.87 to 0.88 (Table 2). Regarding inter-item correlations were good, diversifying from 0.4 to 0.6, except some items (Table 3). About the groups, children’s test obtained from 0.87 to 0.89 and adults ranged from 0.83 to 0.85. The relatives also resulted a good coefficient with 0.84.
Table 2. Internal consistency of the Portuguese-version MISS Item Item Total-correlation Cronbach’s alpha 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0.57 0.45 0.56 0.67 0.64 0.74 0.56 0.45 0.62 0.51 0.65 0.72 0.87 0.88 0.88 0.87 0.87 0.87 0.88 0.88 0.87 0.88 0.87 0.87
MISS questionnaire – 12 items: 1= I have a stomachache after taking MTX; 2= I have a stomachache a day before taking MTX; 3= I have stomachache when thinking MTX; 4= I have nauseous after taking MTX; 5= I have nauseous a day before taking MTX; 6= I have nauseous when thinking of MTX; 7= I vomit after taking MTX; 8= I vomit a day before taking MTX; 9= I feel restlees when taking MTX; 10= I cry when taking MTX; 11= I feel irritable when taking MTX; 12= I refuse to take MTX.
Table 3. Inter-item correlations of Portuguese-version MISS
MISS questionnaire-12 items: 1= I have a stomachache after taking MTX; 2= I have a stomachache a day before taking MTX; 3= I have stomachache when thinking MTX; 4= I have nauseous after taking MTX; 5= I have nauseous a day before taking MTX; 6= I have nauseous when thinking of MTX; 7= I vomit after taking MTX; 8= I vomit a day before taking MTX; 9= I feel restlees when taking MTX; 10= I cry when taking MTX; 11= I feel irritable when taking MTX; 12= I refuse to take MTX. The poor correlations are in italic and the hight correlations are bold.
Test-retest reproducibility: Reproducibility was assessed in 40 JIA patients
and after 15 days, we can repeat in 36 subjects. The concordance to both, test and retest, was almost perfect with kappa ranging from 0.54 to 1, item restless with kappa 0.54 and vomiting with kappa 1; other items with results between from 0.67 to 0.84. In both test and retest, patients used the same route of MTX administration.
Relatives-Child reliability: The concordance between relatives and child was
almost perfect, with kappa ranging from 0.66 to 0.96, except some items (Table 4). Item 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 1 2 0.40 1 3 0.54 0.59 1 4 0.56 0.52 0,60 1 1 5 0.39 0.57 0.63 0.42 6 0.42 0.46 0.69 0.64 0.55 1 7 0.38 0.31 0.34 0.51 0.50 0.38 1 8 0.24 0.28 0.20 0.18 0.39 0.26 0.43 1 9 0.37 0.22 0.34 0.42 0.37 0.39 0.32 0.32 1 10 0.16 0.16 0.29 0.26 0.32 0.28 0.41 0.50 0.43 1 11 0.30 0.23 0.38 0.43 0.40 0.43 0.30 0.34 0.69 0.57 1 12 0.46 0.27 0.43 0.51 0.49 0.50 0.42 0.31 0.60 0.49 0.65 1
Table 4. Child-relatives reliability of the Portuguese-version MISS
MISS questionnaire-12 items: 1= I have a stomachache after taking MTX; 2= I have a stomachache a day before taking MTX; 3= I have stomachache when thinking MTX; 4= I have nauseous after taking MTX; 5= I have nauseous a day before taking MTX; 6= I have nauseous when thinking of MTX; 7= I vomit after taking MTX; 8= I vomit a day before taking MTX; 9= I feel restlees when taking MTX; 10= I cry when taking MTX; 11= I feel irritable when taking MTX; 12= I refuse to take MTX.
Criterion Validity: We plot the ROC curve and result was 0.90 (95% CI 0.85 –
0.94) (Fig.2). Table 5 shows sensitivity and specificity for the scores between 2 and 11 points. We found a cutoff score of 5 denoted the best sensitivity (84% ICC 72.9-89.9) and specificity (80% ICC 70.6-91.4) for the MISS. Child group resulted 0.89 (95% CI 0.80 – 0.95) (Fig.3), cutoff score was 5 best sensitivity (82%) and specificity (79%) and finally in adults, our ROC curve was 0.90 (95% CI 0.81 – 0.96) (Fig.4) and cutoff score was 6 best sensitivity (82%) and specificity (86%). Regarding cutoff MISS score 5 and 6, we found a good concordance between both completions, with a kappa 0.73 and 0.79, respectively. However, our kappa of cutoff 3 was 0.58, meaning a moderate coefficient.
Item Kappa Percent agreement (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0.66 0.50 0.66 0.83 0.86 0.84 0.96 0.81 0.45 0.90 0.54 0.80 82 79 84 91 90 96 95 94 89 90 89 95
0
20
40
60
80
100
Roc curve
0
40
80
100-Specificity
S
e
n
s
iti
v
ity
Figure 2. Sensitivity and Specificity of the Portuguese-version MISS
in the total sample. AUC= 0.90 (95% CI 0.85 – 0.94). The Roc curve plotting MTX intolerance with the questionnaire against gold-standard clinical interview was showed cut-off 5.
0
20
40
60
80
100
Roc child curve
0
40
80
100-Specificity
S
e
n
s
iti
v
ity
Figure 3. Sensitivity and Specificity of the Portuguese-version MISS
in the chilndren. AUC= 0.89 (95% CI 0.80 – 0.95). The Roc curve plotting MTX intolerance with the questionnaire against gold-standard clinical interview was showed cut-off 5.
0
20
40
60
80
100
Roc adult curve
0
40
80
100-Specificity
S
e
n
s
iti
v
ity
Figure 4. Sensitivity and Specificity of the Portuguese-version MISS
in the adults. AUC = 0.90 (95% CI 0.81 – 0.96). The Roc curve plotting MTX intolerance with the questionnaire against gold-standard clinical interview was showed cut-off 6.
Table 5. Sensitivity and Specificity for cutoff scores (2-11 points) on the MISS Cutoff Score Sensitivity Specificity
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 98 96 95 84 71 66 63 58 50 40 50 64 68 80 87 91 93 95 96 98
MISS results: We found 86 intolerant patients (59.7%) and 58 tolerant patients
(40.3%) of MTX with cutoff 5 points. In intolerants, the median score MISS was 12.82 points SD±5.47, whereas tolerants were 2.42 points SD±1.75. The median score MISS for these both groups were 6.0 points SD±6.5 in 144 subjects (Fig. 5).
0
5
10
15
20
25
30
35
MISS score
Figure 5. Frequency of total MISS score. The MISS score is 0 to 36 points.
DISCUSSION
The original version MISS was in English. Many studies have been used in this questionnaire on JIA and RA with low-dose of methotrexate therapy (8-14), but to data, the only research that translated and validated the version another language was French. Our study translated and adapted the MISS to Brazilian Portuguese and then, we obtained the psychometric properties of the
Portuguese version according with COSMIN.
We found no difficulties to translate and adapted, it was necessary adjustments of how to measure the scores about the items, because in our population it is a more colloquial form and accordingly, easier to understand. The original MISS and French version applied in patients, respectively, between 2 and 18 and up to 22 years old. Additionally, French evaluated the MISS in relatives. So, in Brazil, we shared the questionnaire in 3 groups: relatives, child up to 17 and adult over 18 years old. Both children and their relatives spent approximately 5
minutes to complete the questionnaire. In adults, we observed the same situation, showing a good acceptability.
Comparing with the literature data (17-20) and including the original and French version, psychometric values of the Portuguese MISS were similar. Internal consistency was almost perfect in all the groups. Reproducibility was almost perfect for the items in the test-retest, except about being restless ((κ = 0.54,
considered moderate). Reliability in children-relatives was almost perfect, except to item stomachache with association (κ = 0.54, considered moderate) and anticipatory (κ = 0.30, considered weak) and restless when taking MTX (κ = 0.45). The French version also found similar findings about stomachache by anticipatory (κ = 0.33) and restless (κ = 0.40) in 26 children-parents pairs. We included 76 children-parents pairs to evaluate these possible discrepancies in the French tool, but we found the similar results. There are not reproducibility in test-retest or in parents and their children in original version of MISS. During the fill of the questionnaire, parents reported some difficulties to estimate if their child had complained of stomachache by anticipation and association when taking MTX. Although, the item for nausea by anticipatory and association was considerable evident and noted by parents. Parents and children also observed the item of anticipatory vomiting, equally. Perhaps, this is explained because the presence of nausea and vomiting is higher when comparing stomachache by MTX.
A cutoff score 5 yielded for children and relatives the best sensitivity and specificity, in adults, we obtained a cutoff 6 to discriminate intolerants and tolerant with low dose in MTX therapy. Original version found a cutoff 5 and 6 equal in 86 patients in the validation cohort, but there were no with a score of 5 in this group. If considered total sample (220 subjects) used in Brazil, our cutoff remain with 5 points. Frech version found a cutoff 3 and 6 with a good
concordance to discriminate tolerance and intolerance, but in our population, our kappa of cutoff 3 was 0.58, meaning a moderate coefficient. Regarding cutoff MISS score 5 and 6, we found a good concordance between both completions, with a kappa 0.73 and 0.79, respectively.
Original version either Brazil version used MTX intolerance by the physician as a gold standard, while French version used visual analogue scale (VAS).
Studies that used the MISS tool to assess intolerance of MTX in JIA and RA, used cutoff with 6 points.
MTX intolerance has a significant conduct on discontinuation of MTX, a careful history of patient is essential to identify adverse effects and increasing
adherence when we have a long-term therapies.
CONCLUSION
- The instrument was translated and culturally adapted into the Portuguese language following by guidelines recommended.
- The Portuguese version demonstrated a satisfactory psychometric
properties and similar to those of the original English and French version. - The MISS can be used to determinate the prevalence MTX intolerance in
children and adults with JIA and no discrepancy between children and their relatives.
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