CENTRO DE CIÊNCIAS FÍSICAS E MATEMÁTICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Alex Ricardo Schneider
CALCOGENO-FUNCIONALIZAÇÃO DE OLEFINAS POR
N-CLOROSUCCINIMIDA, SEM SOLVENTES À TEMPERATURA AMBIENTE
Florianópolis – SC 2020
CALCOGENO-FUNCIONALIZAÇÃO DE OLEFINAS POR
N-CLOROSUCCINIMIDA, SEM SOLVENTES À TEMPERATURA AMBIENTE
Dissertação submetida ao Programa de Pós-graduação em Química da Universidade Federal de Santa Catarina para a obtenção do Grau de Mestre em Química.
Orientador: Prof. Dr. Antonio Luiz Braga Co-orientador: Dra. Sumbal Saba
Florianópolis 2020
Ficha de identificação da obra elaborada pelo autor,
através do Programa de Geração Automática da Biblioteca Universitária da UFSC.
Schneider, Alex Ricardo
CALCOGENO-FUNCIONALIZAÇÃO DE OLEFINAS POR N
CLOROSUCCINIMIDA, SEM SOLVENTES À TEMPERATURA AMBIENTE / Alex Ricardo Schneider ; orientador, Antonio Luiz Braga, coorientadora, Sumbal Saba, 2020.
75 p.
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas,
Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2020. Inclui referências.
1. Química. 2. Selênio. 3. Síntese. 4. Química verde. I. Braga, Antonio Luiz. II. Saba, Sumbal. III. Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Química. IV. Título.
CLOROSUCCINIMIDA, SEM SOLVENTES À TEMPERATURA AMBIENTE
O presente trabalho em nível de Mestrado foi avaliado e aprovado por banca examinadora composta pelos seguintes membros:
Prof. Dr. Antonio Carlos Joussef Universidade Federal de Santa Catarina
Profa. Dr. Patrícia Akemi Tuzimoto IFSC – Jaraguá do sul
Prof. Dr. Fábio Zazyki Galetto Universidade Federal de Santa Catarina
Certificamos que esta é a versão original e final do trabalho de conclusão que foi julgado adequado para obtenção do título de mestre em química obtido pelo
Programa de pós-graduação em química.
____________________________ Coordenação do Programa de Pós-Graduação
____________________________ Prof. Dr. Antonio Luiz Braga
Orientador
Florianópolis, 2020. Documento assinado digitalmente Antonio Luiz Braga
Data: 17/04/2020 14:30:41-0300 CPF: 920.406.598-20
Marcus Cesar Mandolesi Sa: 05306896855
I am approving this document Florianopolis/SC
2020-04-17 15:47:04
Marcus Cesar Mandolesi Sa: 05306896855
Primeiramente gostaria de agradecer a minha família, em especial aos meus avós Ivanir Pandini Coppini e Olindo Francisco Coppini por toda a educação, paciência, amor e carinho durante todos esses anos. Aos meus amigos, pois sem eles não teria forças pra seguir em frente, seja na vida acadêmica ou fora dela. Gostaria de poder citar o nome de todos, mas me conhecendo bem sei que esqueceria algum e isso me incomodaria. Portanto se ao ler isso você se considera meu amigo, meu muito obrigado.
Durante minha rotina acadêmica pude ter a honra de conhecer pessoas maravilhosas com quem tenho contato até hoje e muitas delas eu sei que vou levar para a vida toda. Aos meus professores, em especial o meu orientador Professor Braga, que sempre tiveram muita paciência para me aturar e sempre me colocaram no caminho correto mesmo que ele fosse difícil. Muito obrigado.
Não posso deixar de agradecer imensamente aos colegas e amigos que fiz no laboratório 304 do departamento de química da UFSC. Sem vocês meus dias seriam, sem dúvida, muito mais difíceis. Foi uma satisfação enorme passar todos esses anos dividindo experiências e momentos marcantes com vocês.
A todos os funcionários que trabalham na UFSC que pude conhecer em todos esses anos e que de alguma forma facilitaram minha vida, fica aqui meu agradecimento.
Gostaria também de agradecer imensamente aos órgãos de fomento por todo o auxílio financeiro: CNPq, CAPES, FAPESC. Este período de 2019 está sendo nebuloso para toda a pesquisa no Brasil, mas eu tenho fé de que poderemos sair bem de toda essa confusão. Torço todos os dias para que as pessoas que ainda tem dúvidas, para que olhem para a ciência e possam entender que sem ela nosso país está fadado a ficar ainda pior do que já está.
Por fim não tenho palavras suficientes para expressar minha gratidão pela Universidade Federal de Santa Catarina que me ofereceu toda a infraestrutura suficiente para que eu chegasse onde cheguei hoje.
Neste trabalho foi desenvolvida uma nova metodologia sintética para a calcogenação-funcionalização de olefinas utilizando processos ambientalmente mais apropriados, de acordo com os princípios da química verde. A metodologia envolve a reação de uma olefina com dicalcogenetos orgânicos, N-clorosuccinimida (NCS), na presença de um nucleófilo de oxigênio ou nitrogênio, levando à obtenção de β-oxi-selenetos ou β-oxi-sulfetos, respectivamente. A reação é realizada à temperatura ambiente e, de um modo geral, fornece bons rendimentos dos produtos desejados. Demonstrou-se, também, a abrangência da reação utilizando vários tipos de olefinas, de dicalcogenetos orgânicos, como também de nucleófilos. Essa reação permitiu, ainda o uso de olefina funcionalizada contida em um produto natural com atividade biológica, o lapachol. Esse processo levou à preparação da lapachona funcionalizada com o grupamento selenofenila.
Palavras-Chaves: calcogenação, organoselênio eletrofílico, química verde, N-Clorosuccinimida
functionalization of olefins using more environmentally appropriate processes, according to the principles of green chemistry. The methodology involves the reaction of an olefin with organic dicalcogenides, N-chlorosuccinimide (NCS), in the presence of an oxygen or nitrogen nucleophile, leading to the obtention of oxyselenides or β-oxysulfides, respectively. The reaction is carried out at room temperature and generally provides good yields of the desired products. The scope of the reaction has been demonstrated using various types of olefins, organic dicalcogenides and nucleophiles. This reaction also allowed the use of functionalized olefins with internal nucleophiles, present in a natural product, lapachol, leading to the functionalized product containing the selenophenyl moiety (seleno-lapachone).
Keywords: chalcogenation/functionalization, electrophilic organoselenium, green chemistry, N-Clorosuccinimide
Esquema 2: Proposta de calcogenação de olefinas...13
Esquema 3: β-eliminação de bromo acetais...17
Esquema 4: Síntese de selenetos de diorganoíla não-simétricos...17
Esquema 5: Hidrocalcogenação de acetilenos por irradiação de micro-ondas...17
Esquema 6: Oxidação de ligação carbono-carbono...18
Esquema 7: Intermediário selenônio controlando a regiosseletividade dos produtos...18
Esquema 8: Reação da espécie eletrofílica de selênio com álcoois quirais...19
Esquema 9: Funcionalização de alcenos via CAN...19
Esquema 10: Utilização de persulfato de amônio como oxidante...19
Esquema 11: Selenilação de alcenos via N-arilselenosacarina...20
Esquema 12: Selenilação de alcenos via PhI e AcOH...20
Esquema 13: Hidroxisulfenilação de alcenos usando cobre como catalisador...21
Esquema 14: Síntese de β-metóxi-calcogenetos via micro-ondas...21
Esquema 15: Selenilação de olefinas via eletroquímica...21
Esquema 16: Selenilação de alcenos via ácido de Lewis...22
Esquema 17: Selenilação e reação de Friedel-Crafts em alcenos...22
Esquema 18: Selenoalcoxilação promovida por luz visível...23
Esquema 19: Alcóxicalcogenação de olefinas via utilização de zeólitas...23
Esquema 20: “Supereletrófilo” como reagente para alcoxiselenilação de alcenos...24
Esquema 21: Oxone® promovendo selenilação de alcenos...24
Esquema 22: Purificação enantiomérica através de lipases...24
Esquema 23: Esquema reacional de calcogenação/funcionalização de uma olefina...25
Esquema 24: Condições iniciais da reação de calcogenação de olefinas...26
Esquema 25: Otimização da quantidade, em mmol, do disseleneto de difenila...28
Esquema 26: Reação otimizada para obtenção das β-óxicalcogenetos...28
Esquema 27: Variação de dicalcogenetos de diorganoíla...29
Esquema 28: Variação dos nucleófilos de oxigenados...30
Esquema 32: Tiolação a partir de NXS...36
Esquema 33: Sulfonilação de estireno via NXS...36
Esquema 34: Testes com outros reagentes...37
DMF Dimetil formamida
EPA do inglês, Environmental Protection Agency
GPx enzima glutationa peroxidase
mCPBA Ácido metacloroperbenzóico
MO micro-ondas NBS n-bromosuccinimida NCS n-clorosuccinimida NFSI n-fluorbenzenosulfonamida NIS n-iodosuccinimida NPSP n-fenilselenoftalimida NXS n-halosuccinimida PIFA (bis(trifluoracetoxy)iodo)benzeno TMSCl cloreto de trimetilsilano
Figura 1: Sítio ativo da enzima glutationa peroxidase...10
Figura 2: Representação da estrutura do Ebselen...10
Figura 3: Aminoácidos contendo enxofre...11
Figura 4: Fármacos biologicamente ativos contendo enxofre...12
Figura 5: Representação da N-halosuccinimida...26
Figura 6: Espectro de RMN de ¹H do composto 3a em CDCl3 a 200 MHz...33
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 14
2.1 COMPOSTOS ORGÂNICOS DE SELÊNIO E ENXOFRE ... 14
2.2 QUÍMICA VERDE ... 14
2.3 REAÇÕES SEM SOLVENTE ... 16
2.4 FUNCIONALIZAÇÃO DE OLEFINAS: FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO CARBONO-CALCOGÊNIO ... 18
3 OBJETIVOS ... 25
3.1 OBJETIVOS GERAIS ... 25
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 25
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 26
4.1 OTIMIZAÇÃO DOS PARÂMETROS REACIONAIS ... 26
4.2 ESTUDO PARA A ESCOLHA DO OXIDANTE ... 26
4.3 OTIMIZAÇÃO DA QUANTIDADE DO NUCLEÓFILO DE OXIGÊNIO ... 27
4.4 OTIMIZAÇÃO DA QUANTIDADE DE DISSELENETO DE DIFENILA ... 27
4.5 ESCOPO REACIONAL ... 28
4.6 REAÇÕES COM DIFERENTES NUCLEÓFILOS E FONTES DE CALCOGÊNIOS ... 36
5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ... 38
6 MATERIAIS E MÉTODOS ... 39
7 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ... 40
7.1.1 Procedimento geral de preparação dos β-alcóxi-calcogenetos ... 40
7.1.2 Procedimento geral de preparação dos disselenetos de arila ... 40
7.1.2.2 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenilseleno)etano 3a. ... 41
7.1.2.3 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-metilfenilseleno)etano 3b. ... 41
7.1.2.4 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-metilfenilseleno)etano 3c. ... 42
7.1.2.5 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-naftilseleno)etano 3d. ... 42
7.1.2.6 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-metóxifenilseleno)etano 3e. ... 42
7.1.2.7 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-metóxifenilseleno)etano 3f. ... 42
7.1.2.8 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(selenobutil)etano 3g. ... 43
7.1.2.9 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenilseleno-3-triflúormetil)etano 3h. ... 43
7.1.2.10 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenil-4-flúor-seleno)etano 3i. ... 43
7.1.2.11 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-cloro-fenil-seleno)etano 3j. ... 44
7.1.2.12 Preparação do 1-etóxi-1-fenil-2-(4-metilfeniltio)-etano 4a. ... 44
7.1.2.13 Preparação do 1-etóxi-1-fenil-2-fenilselenoetano 5a. ... 44
7.1.2.14 Preparação do 1-fenil-1-isopropóxi-2-fenilselenoetano 5b. ... 44
7.1.2.18 Preparação do 1-metóxi-1-(4-metil)-fenil-2-fenilselenoetano 6a... 46
7.1.2.19 Preparação do 1-metóxi-1-(4-cloro)fenil-2-fenilselenoetano 6b. ... 46
7.1.2.20 Preparação do 1-metóxi-1-(4-clorometileno)fenil-2-fenilselenoetano 6c. ... 46
7.1.2.21 Preparação do 1-metóxi-1-(4-bromo)fenil-2-fenilselenoetano 6d. ... 46
7.1.2.22 Preparação do 1-metóxi-1-(2-piridina)-2-fenilselenoetano 6e. ... 47
7.1.2.23 Preparação do 3-(fenilselenil)-2,2-(dimetil)3,4,4a,10b-tetraidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona 7a. ... 47
Referências ... 48
1 INTRODUÇÃO
O elemento químico selênio foi originalmente descoberto pelo químico sueco Jöns Jacob Berzelius em meados de 1817, em uma preparação de ácido sulfúrico, onde ele analisou o resíduo restante da reação e notou que havia algo semelhante com o elemento já descoberto e conhecido, o telúrio. Mais tarde ele veio a concluir que se tratava de um novo elemento, que possuía propriedades parecidas com o telúrio. Raramente achado na natureza em sua forma elementar, o selênio pode substituir parcialmente o enxofre em alguns minérios e seus isótopos mais comuns são aqueles com massa de 74, 76, 77, 78, 80 e 82, sendo o 80Se e 78Se os mais abundantes. Atualmente sabe-se que o selênio é um micronutriente importante na alimentação humana, sendo a dose de ingestão diária recomendada pela OMS (Organização Mundial da Saúde) de 55 µg para uma pessoa adulta. Existem diversos alimentos que são considerados boas fontes desse micronutriente, tais como farinha de trigo, ovos, feijão e, principalmente, a castanha-do-Pará, conhecida também como castanha do Brasil (BOYD, 2011).
A química biológica dos compostos organosselênio começou a emergir, com avanços importantes em meados da década de 70, quando duas enzimas (formato desidrogenase e glicina redutase) foram descritas contendo selênio em suas estruturas (MUGESH; MONT; SIES, 2001). Na mesma época, o átomo de selênio foi encontrado em organismos vivos, na forma de selenocisteína (Sec) na família das Glutationa Peroxidases (GPx), como mostrado na Figura 1. Essa classe de selenoenzimas atua no combate às espécies reativas de oxigênio (EROs), que são geradas devido ao estresse oxidativo celular e que geralmente estão associadas ao surgimento de doenças como o mal Alzheimer, mal Parkinson e o câncer (BRAGA et al., 2005). É importante citar também a recente e inédita descoberta de que a selenocisteína foi encontrada no reino fungi em nove espécies de fungos (MARIOTTI et al., 2019). Sendo assim as seleno proteínas são agora, oficialmente, encontradas em todos os reinos da biologia.
Com estas descobertas, a química de compostos organosselênio se tornou um alvo interessante, de modo que inúmeras metodologias sintéticas vêm sendo desenvolvidas visando à preparação de moléculas bioativas contendo selênio (NOGUEIRA; ZENI; ROCHA, 2004). Diferentes estratégias têm sido adotadas, principalmente aquelas que partem do disseleneto de diarila, principalmente o de difenila, pois são moléculas de fácil preparação e muito estáveis na presença de ar atmosférico. Vale a pena ressaltar que, a partir de disselenetos de diarila ou dissulfetos de diarila, é possível gerar espécies nucleofílicas (ArY-
)
, eletrofílicas (ArY+)ou radicalares (ArY●) de calcogênio dependendo das condições empregadas. Essas
espécies podem ser introduzidas em moléculas orgânicas de interesse, por processos radicalares, nucleofílicos ou eletrofílicos, dependendo de sua estrutura (BRAGA; PAIXÃO; GODOI, 2011) .
Com essas diversas propriedades biológicas, os átomos de selênio e enxofre ganharam mais espaço nas ciências e vem sendo usado em síntese orgânica afim de se encontrar novas moléculas que contenham esses elementos. Como exemplos de moléculas relevantes já sintetizadas está o ebselen ((2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3-(2H)-ona, figura 2).
Figura 2: Representação da estrutura do ebselen.
Figura 1: Sítio ativo da enzima glutationa peroxidase, adaptado Quim. Nova, v. 31, p. 1-4, 2008.
Dentre as principais propriedades do ebselen, destacam-se as atividades antioxidante, anti-inflamatória, anticâncer, antiaterosclerótica e anti-acidente vascular cerebral, além de ter baixa toxicidade (WENDEL et al., 1984). Por todas essas características, e ter uma alta estabilidade, o ebselen é atualmente utilizado como padrão para comparar a atividade mimética da enzima GPx de compostos orgânicos de selênio com propriedades biológicas acentuadas (NAKAMURA et al., 2002). Muitas metodologias foram feitas para obtenção do ebselen em rendimentos consideráveis, porém a mais utilizada é reportada por Egman em 1989, mostrando a inserção do selênio elementar em uma ligação C-Li.(ENGMAN; HALLBERG, 1989).
Esquema 1. Equação reacional da preparação do ebselen.
Assim como os compostos organosselênio, os compostos orgânicos contendo o átomo de enxofre possuem também propriedades biológicas relevantes (KODERA et al., 2017). Exemplos clássicos destes compostos, mostrados na Figura 3, são os aminoácidos L-cisteína, que é encontrada na estrutura terciária da insulina fazendo ligações dissulfureto, e a L-metionina que, sendo um aminoácido essencial, possui certa importância na bioquímica por ser uma importante fonte de grupo metil no organismo (LANDAUD; HELINCK; BONNARME, 2008). Elas também constituem a estrutura de outras proteínas como a ubiquitina, por exemplo (JEW et al., 2003).
Figura 3: Aminoácidos contendo enxofre.
O grupamento organoenxofre está presente em diversos fármacos, como no medicamento usado contra o câncer de fígado (Thymitaq™), bem como no antibiótico amoxicilina (Figura 4).
Figura 4: Fármacos biologicamente ativos contendo enxofre.
Thymitaq Amoxicilina
Por outro lado, a preocupação com o meio ambiente vem aumentando desde a década de 90, ocasião em que Paul Anastas publicou os doze princípios da química verde, manuscrito que acabou se tornando um padrão para novas metodologias mais limpas em química (LINTHORST, 2010). Das metodologias verdes envolvendo o átomo de selênio, destaca-se o desenvolvimento de nanopartículas selenoidais utilizando D-frutose como agente redutor. Estas nanopartículas se mostraram ativas contra células tumorais (VIEIRA et al., 2017). A catálise utilizando compostos organoselênio também vem sendo muito empregada em síntese orgânica. Particularmente destaca-se o uso de espécies eletrofílicas como intermediário de reações que envolvem eliminações (GUO; LIAO; ZHAO, 2017), lactonizações e oxidações (FREUDENDAHL et al., 2009). Nosso grupo de pesquisa também vem publicando a síntese de diversas moléculas com grupamentos organocalcogènios e que apresentam atividades biológicas interessantes, tais como: diidropirimidinonas (CANTO et al., 2018), quinonas (EDUARDO et al., 2016) e derivados da efedrina (SOARES et al., 2012).
Partindo dos princípios da química verde e da importância biológica dos compostos organocalcogênios, no presente trabalho idealizou-se o desenvolvimento
de uma metodologia que envolvesse estes conceitos para a
calcogenação/funcionalização de alcenos utilizando dicalcogenetos de diarila, um nucleófilo de oxigênio e como agente oxidante a N-clorosuccinimida (NCS) (Esquema 2).
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 COMPOSTOS ORGÂNICOS DE SELÊNIO E ENXOFRE
Um dos principais métodos de introdução de grupamentos organocalcogênio em moléculas orgânicas faz uso dos reagentes eletrofílicos de organocalcogênio. No caso dos organosselênio, esses intermediários deficientes de elétrons de S e Se podem ser preparados por meio de uma clivagem da ligação Se-Se de disselenetos (TIECCO, 2000). Atualmente, diversas metodologias para a geração dessas espécies eletrofílicas de calcogênio vem sendo desenvolvidas, pois é através dessas espécies eletrofílicas que se consegue empregar condições mais sustentáveis do ponto de vista ambiental. Os mais comuns envolvem diferentes espécie de halogênio, tais como NH4I (BETTANIN et al., 2018), KIO3 (RAFIQUE et al., 2017), PIFA, NFSI, TMSCl, sendo a mais utilizadada o iodo elementar (ORTGIES; BREDER, 2017). Esta espécie pode ser utilizada como reagente para selenilação de alcenos, carbonos alifáticos ou aromáticos. Porém algumas destas reações necessitam o uso de algum tipo de catalisador que pode conter metais de transição em sua composição o que a torna o processo menos amigável ao ambiente (SINGH; WIRTH, 2018).
2.2 QUÍMICA VERDE
A química verde tem seu início em meados de 1994 com o químico Paul Anastas, conhecido como o “pai da química verde”. Ela visa a proteção tanto do meio ambiente quanto um significativo crescimento da economia. Para tal, foi testada uma aplicação prática e básica para sínteses de moléculas que sigam essa ideia (ANASTAS, 1994).
De acordo com a EPA, química verde é definida como a química que desenvolve processos e produtos químicos que são inofensivos para o meio ambiente e, assim, prevenindo a formação de poluição. Produtos químicos devem ser feitos para que eles não permaneçam no meio ambiente no final da sua aplicação e que, quando degradados, formem componentes que sejam inofensivos para o meio ambiente (IVANKOVIĆ et al., 2017, tradução do autor).
Para uma melhor aplicação e desenvolvimento desta inovação na área da química, houve a necessidade da criação de regras ou princípios que são conhecidos
como os doze princípios da química verde. Em 2017 Ivankovic e colaboradores também resumiram estes princípios em:
1. Prevenção: é melhor prevenir o desperdício antes do que tratá-lo ou limpá-lo depois;
2. Economia atômica: métodos sintéticos devem ser designados e maximizados para que haja a incorporação de todos os materiais usados ao seu produto final;
3. Síntese segura: Fazer uso, quando possível, de métodos que gerem substâncias com pouca ou nenhuma toxicidade para o ser humano ou meio-ambiente. 4. Desenvolvimento de produtos seguros: Produtos químicos devem ser desenvolvidos para ter efeito em suas funções desejadas e ainda minimizar a sua toxicidade;
5. Diminuição de solventes e auxiliares: Utilizar substâncias auxiliares somente quando estritamente necessário e que seja inócuo quando usado.
6. Eficiência energética: Requerimentos energéticos devem ser reconhecidos por seus impactos ambientais;
7. Uso de fontes e matérias-primas renováveis: Fazer uso do maior número de fontes que sejam renováveis resultando em impactos ambientais e econômicos;
8. Evitar a formação de derivados: Diminuir o uso de derivações ou qualquer tipo de processos químicos ou físicos, bem como grupos de proteção. Atividades como essas podem gerar substâncias adicionais e, com isso, gerar desperdício;
9. Catálise: Utilizar catalisadores que sejam preferencialmente seletivos e biodegradáveis ou então que sejam recuperados por algum tipo de processo;
10. Produtos degradáveis: Reagentes utilizados devem ser projetados para, quando forem para o meio-ambiente, degradar-se em substâncias que sejam inócuas e que não persistam na natureza;
11. Análise em tempo real para prevenção de poluição: Métodos analíticos devem ser desenvolvidos para monitorar a formação de substâncias nocivas e/ou tóxicas;
12. Química segura para a prevenção de acidentes: Substâncias devem ser escolhidas para que diminuam o potencial de acidentes, tais como explosões e incêndios;
Nesse viés pode-se ver a importância de reações sem solventes, por exemplo, pois a preocupação com o meio ambiente vem crescendo conforme o passar dos anos, bem como a preocupação de uma química mais sustentável (WALSH; LI;
PARRODI, 2007). Por isso várias reações estão sendo reformuladas para que se encaixem no máximo de princípios da química verde possíveis (PERIN et al., 2006). 2.3 REAÇÕES SEM SOLVENTE
Em 2001 Rothenberg e colaboradores definiram uma reação sem solventes como qualquer sistema que possua seus materiais de partida interagindo entre si e sem auxílio de solventes para mediá-los. Outros autores também abordam esta mesma definição e vão mais além dando ênfase na redução de poluição, baixo custo e facilidade em manuseio, o que pode ser relevante para a indústria química (TANAKA, 2009). Independente da natureza do solvente é interessante evitar o seu uso, mesmo que ele possa ser recuperado, o que pode gerar um custo energético ainda maior para a obtenção dos produtos da reação.
Dentre as diversas vantagens para os processos químicos em laboratórios é importante ressaltar que, segundo Loupy (2016):
Reações sem solvente podem aumentar a cinética da reação, visto que não estará diluída.
Aumento da seletividade quando altas concentrações ou espécies com carga estiverem no meio.
Interações mais fracas, tais como ligações π estão mais vulneráveis, pois elas geralmente estão interagindo com o solvente, o que induz uma diferente seletividade.
Simplificação em procedimentos experimentais que exigem condensadores de refluxo ou outros aparatos.
O mesmo autor ainda reporta algumas reações onde o solvente pode ser substituído por PTCs (catálise por transferência de fase), tais como sais de tetra-alquilamônio ou éteres de coroa. Diversas reações mostraram-se efetivas quando houve a utilização de PTCs e com o uso de ultrassom. Como exemplo, foram obtidos 81% de rendimento para uma simples β-eliminação de bromo acetais (Esquema 3) (LOUPY, 2016).
Esquema 3: β-eliminação de bromo acetais.
Nosso grupo de pesquisa promoveu a síntese de selenetos de diorganoíla não simétricos via utilização de micro-ondas e catálise de iodo molecular e DMSO (SABA; RAFIQUE; BRAGA, 2015). A metodologia envolve um procedimento sem solvente com um tempo de reação relativamente pequeno (Esquema 4).
Esquema 4: Síntese de selenetos de diorganoíla não-simétricos.
Perin e colaboradores reportaram, em 2005, a síntese de ésteres α, β-insaturados com calcogenação na posição β utilizando fenilcalcogênios. A reação se procede pela hidrocalcogenação de acetilenos usando irradiação de micro-ondas e sem solvente (Esquema 5). Os rendimentos variaram entre 68 e 91% e a reação se mostrou estereoseletiva dependendo do método utilizado, alternando entre os estereoisômeros E e Z (PERIN et al., 2005).
2.4 FUNCIONALIZAÇÃO DE OLEFINAS: FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO CARBONO-CALCOGÊNIO
A seguir serão mostradas algumas estratégias envolvendo a síntese de compostos contendo uma ligação carbono-calcogênio através da reação de uma olefina com um calcogênio na presença de um nucleófilo.
Compostos olefínicos têm chamado atenção por suas características e praticidade perante vários reagentes como, por exemplo, dióxido de selênio (HUGUET, 1968). Uma das reações mais importantes foi promovida devido a eliminação de selenóxidos ou ácidos selenênicos, via H2O2, para a oxidação de uma ligação carbono-carbono e a formação de um composto α-β-insaturado desejado (Esquema 6) (SHARPLESS; GORDON, 1976).
Esquema 6: Oxidação de ligação carbono-carbono.
Por essa estratégia, uma olefina pode facilmente reagir com um reagente de selênio eletrofílico através de uma adição estereosseletiva anti, como pode ser visto no esquema 7 (BACK; MOUSSA, 2000). A seletividade do produto é controlada pelo nucleófilo utilizado (BACK; MOUSSA; PARVEZ, 2002).
Esquema 7: Intermediário selenônio controlando a regiosseletividade dos produtos.
O intermediário formado neste tipo de reação é denominado selenônio, por possuir uma carga positiva em sua estrutura. Utilizando-se deste conhecimento, é possível reagir espécies de selênio eletrofílico que tenham um centro estereogênico
com álcoois racêmicos, levando à formação de produtos de maneira estereosseletiva, (BAGNOLI et al., 2004), (Esquema 8).
Esquema 8: Reação da espécie eletrofílica de selênio com álcoois quirais.
A formação do selenônio pode ser feita através de nitrato de amônio-cério (CAN), (Esquema 9), para então ser inserido em uma olefina e, na sequência reagir com metanol, como nucleófilo (BOSMAN et al., 1994). Essa reação leva entre 30 minutos e 14 horas para se completar, dependendo dos substituintes utilizados e os rendimentos variaram de 39 a 97%. É importante destacar que esta metodologia se processa em temperatura ambiente.
Esquema 9: Funcionalização de alcenos via CAN.
Outra metodologia de se gerar selênio elefrofílico envolve o persulfato de amônio (Esquema 10), como descrito por Tiecco e colaboradores. Os rendimentos ficaram na faixa de 32 a 95%. (TIECCO et al., 1989).
Esquema 10: Utilização de persulfato de amônio como oxidante.
Em 2006 Tingoli e colaboradores reportaram um novo reagente para a formação de selênio eletrofílico utilizando a forma salina da sacarina: sacarina de prata (AgSac). A motivação dos autores é justificada pela análise de outras metodologias que envolvem a formação de uma espécie de selênio. Espécies como PhSeBr, por exemplo, ao reagir com alcenos, o haleto gerado passa a competir com o nucleófilo.
Após a formação do N-arilselenosacarina a reação com as olefinas se processou com êxito e os rendimentos variaram de 56% a 93% sendo possível distinguir os isômeros formados (Esquema 11) (TINGOLI; DIANA; PANUNZI, 2006).
Esquema 11: Selenilação de alcenos via N-arilselenosacarina.
De forma similar, a estereoquímica da abertura do intermediário selenônio pode ser controlada, por exemplo, com um ácido orgânico (Esquema 12). A utilização de ácido acético e a variação do tipo de alceno utilizado, pode levar à formação de diferentes isômeros, dependendo o tipo de mecanismo da reação (SN1 ou SN2). No caso de um alceno aromático a reação se propaga por um mecanismo do tipo SN1; se for alifático via SN2 (ZHANG; WU; YAN, 2017).
Esquema 12: Selenilação de alcenos via PhI e AcOH.
Analogamente, metodologias similares podem ser aplicadas para reagentes de enxofre eletrofílicos onde é destacada a estereoquímica do produto formado, porém o tempo reacional é aumentado (Esquema 13). Os rendimentos variam entre 61 a 93%. A reação também se processa com tióis, porém o rendimento cai para 5%. Destaca-se, também a necessidade de atmosfera de oxigênio para a reação se processar. Um intermediário do tipo PhSCu(I)Ln é formado e a presença de oxigênio leva à quebra da ligação S-Cu para a formação do íon sulfônico (TANIGUCHI, 2006).
Esquema 13: Hidroxisulfenilação de alcenos usando cobre como catalisador.
Nosso grupo de pesquisa também descreveu uma funcionalização de diversos tipos de alcenos com dicalcogenetos, utilizando radiação de micro-ondas e sem a utilização de solventes, como mostrado no Esquema 14. A reação ocorre pelo uso de I2 como catalisador e dimetilsulfóxido como agente oxidante e os rendimentos variam entre 21 e 94% para moléculas contendo selênio e de 77 a 81% para enxofre (VIEIRA et al., 2015).
Esquema 14: Síntese de β-metóxi-calcogenetos via micro-ondas.
Recentemente foi descrito o uso de eletroquímica (Esquema 15) para a geração de organocalcogênios eletrofílicos visando a calcogenação de olefinas. A reação utiliza eletrodos de grafite e platina, bem como um sal de amônio como eletrólito numa célula não-dividida. Através dessa metodologia, Sun e colaboradores também puderam utilizar aminas como nucleófilo e os rendimentos vão de 35 a 90% (SUN et al., 2019).
Esquema 15: Selenilação de olefinas via eletroquímica.
A utilização de ácidos de Lewis para promover a selenilação de alcenos substituídos é comumente usada (Esquema 16). Sendo assim, os autores utilizam N-selenoftalimida como espécie eletrofílica de selênio, que promove não somente a
inserção do selênio, mas também da própria ftalimida, que age como nucleófilo, gerando economia atômica. Os rendimentos variam entre 17 e 93% e a reação se mostrou regiosseletiva (TANG et al., 2016a).
Esquema 16: Selenilação de alcenos via ácido de Lewis.
O mesmo autor ainda reportou uma metodologia semelhante onde ocorre não só a selenilação de alcenos, mas também, concomitantemente, uma reação de Friedel-Crafts utilizando TMSOTf (Esquema 17). Apesar do autor testar diversos ácidos de Lewis como TiCl4, AlCl3 e FeCl3, os mesmos demonstraram pouca ou nenhuma atividade catalítica frente a esta reação. Entretanto, a reação utilizando TMSOTf resultou em alto rendimento e com boa régio- e diasteroseletividade na maioria dos casos (TANG et al., 2016b).
Esquema 17: Selenilação e reação de Friedel-Crafts em alcenos.
Em contraste com reações que utilizam eletroquímica ou reagentes que sejam considerados verdes, metodologias que envolvem luz também são apropriadas e utilizadas em síntese orgânica. Recentemente Liu e colaboradores fizeram o uso de luz visível, iodo como catalisador e peróxido de hidrogênio para fazer a calcogenação de diversos alcenos com rendimentos entre 50 e 99% (Esquema 18). Os autores utilizam luzes de comprimento de onda maior que 300 nm, tais como LED azul (~450 nm), luz branca fluorescente e até mesmo luz do sol (LIU et al., 2018).
Esquema 18: Selenoalcoxilação promovida por luz visível.
A aplicação de zeólitas na química se tornou popularmente utilizada nas décadas de 80 e 90, quando houve a preocupação com processos de produção mais limpos e que tivessem um impacto econômico significativo (BRAGA; MORGON, 2007). Dentre as zeólitas mais utilizadas estão as denominadas W e Z, onde a diferença se encontra na proporção entre alumina e sílica utilizada na síntese das mesmas (LUTZ, 2014). Fazendo uso da zeólita NaZ, por exemplo, pode-se obter uma olefina funcionalizada com selênio partindo-se de um selenóxido. Este composto é aquecido em contato com NaY e é reduzido ao ácido selênico. Posteriormente este reage com o alceno e forma o produto esperado (Esquema 19) com rendimentos variando entre 20 e 70% (ZHANG et al., 2003).
Esquema 19: Alcóxicalcogenação de olefinas via utilização de zeólitas.
Na grande maioria dos casos descritos em literatura, os autores fazem uso de uma espécie de selênio eletrofílico. Grande parte destas espécies são provenientes de haletos, o que pode ocasionar uma competição com o nucleófilo da reação. Sendo assim a preparação de espécies de selênio eletrofílico vem sendo destaque para grupamentos como triflatos ou com ácido trifluoroacético, pois geram contraíon pouco nucleofílico. Fazendo uso de X pode-se obter uma espécie do tipo
PhSe-OCOCF3 que, segundo os autores, é classificado como uma espécie
“supereletrofílica”, mostrado no Esquema 20. (KUTATELADZE; KITE;
Esquema 20: “Supereletrófilo” como reagente para alcoxiselenilação de alcenos.
Em 2018 Santi e colaboradores reportaram o uso do monoperoxissulfato de potássio na selenilação de olefinas, à temperatura ambiente, mostrado no Esquema 21. Os rendimentos variaram entre 20 e 95% variando tanto o disseleneto, olefinas e nucleófilos (PERIN et al., 2018).
Esquema 21: Oxone® promovendo selenilação de alcenos.
Seguindo o mesmo princípio, em outro trabalho, foi desenvolvido a separação do mesmo produto através de resolução cinética enzimática. Os autores fizeram uso de três tipos de lipases: PPL (Porcine pancreatic lipase) e PSL (Pseudomonas sp.
Lipase), bem como a CALB (Candida antarctica lipase). Os resultados demonstraram
uma alta seletividade enantiomérica (Esquema 22). O trabalho também demonstrou que a presença do selênio na estrutura do produto não inibiu a atividade das lipases utilizadas (COSTA et al., 2004).
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GERAIS
O objetivo principal desse projeto envolveu o desenvolvimento de uma nova metodologia ambientalmente mais adequada para a calcogenação/funcionalização de diferentes compostos olefínicos de interesse pela reação de uma olefina com dicalcogenetos de diorganoíla na presença de nucleófilos de oxigênio, mediada por NCS.
Esquema 23: Esquema reacional de calcogenação/funcionalização de uma olefina.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Otimizar os parâmetros reacionais: tempo, quantidade estequiométrica para cada reagente e o tipo de oxidante;
Aplicar a metodologia desenvolvida para obter uma variedade de β-óxi-calcogenetos com diferentes diβ-óxi-calcogenetos de diorganoíla;
Avaliar a influência de substituintes doadores e retiradores de densidade eletrônica nos grupamentos arilas, tanto dos estirenos, como nos disselenetos; Variar as olefinas de partida alterando os grupamentos ligados ao anel
aromático, bem como utilizar ramificações não aromáticas;
Variar o tipo de nucleófilo (oxigênio ou nitrogênio) e sua estrutura para verificar a possibilidade de diferentes tipos de nucleófilos a serem abordados na metodologia;
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 OTIMIZAÇÃO DOS PARÂMETROS REACIONAIS
Para determinar a melhor condição reacional de síntese dos β-óxi-calcogenetos, foram escolhidos como substratos modelos para esses estudos propostos os seguintes reagentes: estireno, disseleneto de difenila, metanol e NCS como oxidante. Testou-se diferentes tempos reacionais, estequiometria dos reagentes e quantidade de NXS (halosuccinimida) para se conseguir a condição ideal de reação, como mostrado no esquema 24.
Esquema 24: Condições iniciais da reação de calcogenação de olefinas.
4.2 ESTUDO PARA A ESCOLHA DO OXIDANTE
Primeiramente foi testado qual reagente NXS teria melhor atividade oxidante e a quantidade a ser usada. Dentre as N-halosuccinimidas (Figura 5) testadas estavam NCS (N-clorosuccinimida), NBS (N-bromosuccinimida) e NIS (N-iodosuccinimida). De acordo com a Tabela 1, entrada 3, a NCS levou a um rendimento superior do produto desejado, em relação aos outros agentes halogenantes. Na ausência de qualquer agente oxidante, entrada 1, a reação não se processou, destacando assim a importância deste reagente no meio reacional.
Tabela 1: Otimização reacional pela variação das N-halosuccinimidas. Entrada NXS (equiv.) 2a (mmol) Rend. (%)
1 - 0,50 NR 2 NCS (1) 0,50 61 3 NCS (1,1) 0,50 68 4 NCS (1,2) 0,50 66 5 NBS (1,1) 0,50 65 6 NIS (1,1) 0,50 58
4.3 OTIMIZAÇÃO DA QUANTIDADE DO NUCLEÓFILO DE OXIGÊNIO
Para a otimização da quantidade necessária do nucleófilo de oxigênio, realizou-se três testes reacionais, utilizando 3, 4 e 5 equivalentes de metanol. Os rendimentos foram de 80, 93 e 92%, respectivamente (Tabela 2). Assim, optou-se pela utilização de 4 equivalentes de nucleófilo.
Tabela 2: Otimização do nucleófilo de óxigênio.
Entrada MeOH (equiv.) 2a (mmol) Rend. (%)
1 3 0,65 80
2 4 0,65 92
3 5 0,65 92
4.4 OTIMIZAÇÃO DA QUANTIDADE DE DISSELENETO DE DIFENILA
O disseleneto de difenila foi usado como padrão para a otimização dos disselenetos de diorganoíla. Testou-se, então, os valores de 0,6, 0,65 e 0,7 mmol desse reagente, cujos rendimentos na formação dos β-óxi-calcogenetos estão mostrados no Esquema 25. As análises dos resultados evidenciam que a quantidade de 0,65 mmol foi a melhor condição para que a reação se processasse.
Esquema 25: Otimização da quantidade, em mmol, do disseleneto de difenila.
Durante os testes realizados percebeu-se a necessidade de gerar antes a espécie eletrofílica de selênio, para então, em seguida, adicionar a olefina. Portanto, primeiramente mistura-se a NCS e o dicalcogeneto de diorganoíla em metanol e, após 30 minutos, é realizada a adição da olefina. Após os diversos testes reacionais, a reação otimizada foi definida como sendo: 0,5 mmol de olefina, 0,65 mmol de disseleneto de difenila, 4 equivalentes de nucleófilo metanol e 1,1 equivalente de NCS à temperatura ambiente.
Esquema 26: Reação otimizada para obtenção das β-óxicalcogenetos.
4.5 ESCOPO REACIONAL
Com a otimização das condições reacionais básicas definidas, partiu-se então para se determinar o escopo da reação. Para tanto, variou-se a olefina, bem como o nucleófilo e o dicalcogeneto de diorganoíla. Inicialmente a porção organoselênio da molécula foi variada utilizando-se como padrão o estireno como olefina o metanol como nucleófilo e diferentes tipos de disselenetos de diorganoíla. Os resultados obtidos se encontram no esquema 29. Podemos observar que os rendimentos foram muito bons, mesmo com a variação dos substituintes do grupamento arila. Grupos doadores de densidade eletrônica, como p-metóxi, p-metil e o-metóxi levaram a uma maior eficácia da reação resultando nos β-metóxi-selenetos desejados com
excelentes rendimentos. No caso dos substituintes retiradores de elétrons, como p-flúor ou m-trifluormetila, os rendimentos do β-metóxi-selenetos desejados foram de moderados a bons, mostrando que esses substituintes tem uma influência negativa na reação. É importante destacar que a reação funcionou adequadamente com a utilização de disselenetos alifáticos, levando à formação do seleneto desejado 3g em bons rendimentos. A reação foi testada, também, para o uso de disulfeto de p-metilarila e etanol como nucleófilo para se comparar o efeito da mudança do átomo de calcogênio. Como pode ser visto no esquema 27, o β-etóxi-sulfeto 4a foi obtido em 77% de rendimento, mostrando que a reação tem potencial para funcionar com esse tipo de dicalcogeneto.
Após os estudos envolvendo os diferentes tipos de dicalcogenetos que podem ser empregados nessa reação, partiu-se para o estudo de diferentes tipos de nucleófilos de oxigênio. Para tanto, utilizou-se estireno, disseleneto de difenila e NCS, variando-se diferentes tipos de nucleófilos de oxigênio, tais como, álcoois e ácido carboxílico.
No caso dos álcoois, de um modo geral (Esquema 30), a reação funcionou de modo adequado, levando à formação dos beta β-oxi-selenetos em bons rendimentos. Quando se utilizou ácido acético como nucleófilo, obteve-se o produto desejado 5d com rendimento moderado de 58%.
Durante a realização desse estudo testou-se também outros nucleófilos que já foram reportados na literatura como aminas (SUN et al., 2019), por exemplo, porém todas as tentativas foram sem sucesso e o escopo limitou-se a nucleófilos contendo oxigênio em sua estrutura tais como álcoois alifáticos, benzilico, ácidos carboxílicos. Esquema 28: Variação dos nucleófilos de oxigenados.
Na sequência, passou-se a estudar a variação do substrato da reação com a utilização de diferentes tipos de olefinas, mantendo-se fixo o disseleneto de difenila, metanol e NCS.
Como mostra o esquema 29, a reação ocorreu de modo adequado com a utilização de olefinas com grande variação de substituintes, de doadores a aceptores de elétrons. Obteve-se rendimentos que variaram de 72 a 86%. A reação também foi eficiente pela utilização de uma olefina heterocíclico, levando ao produto desejado 6e com 72 % de rendimento. É interessante notar que, através dessa metodologia foi possível obter o β-metóxi-seleneto 6c com a presença de um grupamento clorometila, que é uma função altamente reativa, evidenciando a quimiosseletividade de nossa reação.
Esquema 29: Variação reacional de olefinas.
Observando os resultados da otimização e o escopo do trabalho percebe-se que, ao comparar nosso método com as metodologias anteriormente vistas, tem-se vantagens sobre algumas delas, tais como: a ausência de catalisadores metálicos, reação realizada à temperatura ambiente e sem a necessidade de uso de solventes.
No esquema 30 é mostrado uma reação de ciclização que pudemos realizar pela nossa metodologia no produto natural Lapachol. A intenção foi tirar proveito da estrutura da molécula, que contém uma ligação dupla um grupamento hidroxila, sendo apta a uma ciclização intramolecular. Neste caso observou-se a formação do produto esperado em bom rendimento, quando se utilizou apenas 4 equivalentes de acetonitrila para solubilização dos reagentes.
Esquema 30: Reação de ciclização intramolecular do lapachol.
Todos os β-óxi-calcogenetos preparados foram identificados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono na frequência de 200 MHz (50 MHz para o carbono), com exceção do derivado do lapachol, que foi a 400 MHz. Em todos os casos utilizou-se CDCl3 como solvente.
A título de exemplo foi selecionado para discussão os espectros de RMN de hidrogênio e carbono do composto 3a como representante dessa classe de compostos. A figura 6 mostra o espectro de RMN de ¹H obtido.
Nas regiões entre 7,5 e 7,2 ppm encontram-se dois multipletos referentes aos dez hidrogênios dos anéis aromáticos. Em 4,34 ppm observou-se um duplo dupleto pertencente ao hidrogênio do carbono carbinólico 2. Além disso, observou-se dois duplos dupletos em 3,32 ppm e 3,09 ppm, integrandos para 1 hidrogênio cada, que são referentes aos dois hidrogênios do carbono 1. Por fim observou-se um simpleto em 3,23 ppm referente aos três hidrogênios do grupamento metoxila.
Figura 6: Espectro de RMN ¹H do composto 3a em CDCl3 a 200 MHz.
No espectro de RMN ¹³C (Figura 7), nota-se um carbono em 35,4 ppm referente ao carbono metilênico, ligado ao átomo de selênio. Em 57 ppm observa-se o carbono metoxílico. O sinal em 83,2 ppm pode ser atribuído ao carbono metínico ligado ao átomo de oxigênio. Na região dos aromáticos destacam-se os dois carbonos quaternários; em 140,9 ppm, sendo o carbono da olefina e em 130,8 ppm o carbono ligado ao átomo de selênio. Os sinais restantes podem ser atribuídos aos carbonos aromáticos dos anéis aromáticos.
Figura 7: Espectro de RMN ¹³C do composto 3a em CDCl3 a 50 MHz.
Baseado nas literaturas anteriormente mostradas, foi proposto um mecanismo de reação para tentar explicar a formação do produto β-oxi-calcogenetos (Esquema 31).
Esquema 31: Mecanismo proposto para formação dos β-oxi-calcogenetos.
O mecanismo proposto parte da ativação do disseleneto 2a que ataca o átomo de cloro do NCS, para a formação do seleneto oxidado A (FREUDENDAHL et al., 2009). A espécie iônica A levaria às duas espécies eletrofílicas de selênio, B e C. Por
um dos caminhos, a ligação dupla do estireno atacaria o selênio eletrofílico do cloreto de fenil selenenila B para levar ao selenônio D (TOSHIMITSU et al., 1981). O ataque do metanol no carbono mais eletrofílico do selenônio, levaria à formação do produto desejado 3a. Pelo outro caminho, analogamente, a espécie eletrofílica de selênio contendo o ânion succinimida C seria atacado pela ligação dupla do alceno para levar ao intermediário E. Na última etapa da reação o metanol atacaria o carbono benzílico dessa espécie, com concomitante abertura do íon selenônio para a formação do produto desejado 3a.
4.6 REAÇÕES COM DIFERENTES NUCLEÓFILOS E FONTES DE CALCOGÊNIOS
Nesta seção estão alguns testes reacionais em que, apesar dos esforços, a metodologia desenvolvida não obteve sucesso.
A obtenção do produto β-óxisulfeto não foi possível partindo-se do tiol como fonte de enxofre, utilizando a metodologia desenvolvida neste trabalho (Esquema 32), mesmo variando as fontes de oxidante.
Esquema 32: Tiolação a partir de NXS.
Visando a obtenção de produtos β-óxisulfonas, realizou-se uma reação utilizado nossa metodologia, utilizando-se sulfonil hidrazina, onde o produto seria sulfonilado em vez de tiolado (Esquema 33). Yuan, em 2018 descreveu a obtenção deste produto utilizando um processo eletroquímico com eletrodos de carbono e níquel. Segundo os autores, o enxofre passa por um intermediário radicalar para então formar a ligação S-C (YUAN et al., 2018).
Tentou-se ainda trocar o nucleófilo, de oxigênio para nitrogênio visando à preparação de β-azoselenetos. Quando o utilizou-se diferentes tipos de nucleófilos de nitrogênio como: etanolamina, benzilamina, azida de sódio ou acrilonitrila, a reação não se processou, como mostrado no esquema 34. Em alguns casos foi necessária a adição de diclorometano para que houvesse a solubilização de todos os reagentes. Esquema 34: Testes com outros reagentes.
5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
Tendo em vista os objetivos apresentados para o presente trabalho, juntamente com os resultados obtidos pode-se fazer algumas considerações sobre a metodologia desenvolvida.
A otimização da reação possibilitou a síntese de uma série de β-oxicalcogenetos em ótimos rendimentos através de uma rota sintética simples, rápida e ambientalmente mais adequada. A não utilização de solventes é um exemplo claro disto, porém isso só foi possível pela utilização de diversos nucleófilos em estado líquido.
A metodologia apresentada possui a limitação quanto ao calcogênio utilizado, pois não foi possível a obtenção do telureto correspondente. No entanto, esse reagente também não pode ser obtido por outros processos similares.
Outros nucleófilos, como aminas, foram utilizados, porém sem sucesso fazendo com que somente grupamentos –OH fossem ativos para essa reação.
Acerca da ciclização intramolecular de sistemas análogos ao lapachol, que contém nucleófilos e olefinas internas, já estão sendo desenvolvidos estudos mais detalhados sobre esse tipo de transformação e os resultados deverão ser publicados em breve.
As moléculas sintetizadas deverão ser submetidas a testes biológicos, baseada no histórico de compostos contendo selênio, que apresentam importantes propriedades biológicas, com antialzheimer etc. Os resultados obtidos também se encontram em fase final de redação e deverão ser submetidos à publicação em periódico reconhecido pela comunidade científica.
6 MATERIAIS E MÉTODOS
A maioria dos reagentes foram provenientes de fontes comerciais como a Sigma-Aldrich. Alguns, porém serão sintetizados através de metodologias descritas em literatura como, por exemplo, a reação de Grignard (HANS J. REICH1, MARTIN L. COHEN, 2014) no caso da preparação de alguns dicalcogenetos de diorganoila. Os solventes usados para a purificação (hexano e acetato de etila) foram adquiridos de fontes comerciais e passaram por um processo de destilação prévia.
Os rotaevaporadores utilizados para a remoção dos solventes são da marca Büchi, modelo HB -140 e IKA, modelo RV10. A linha de vácuo que foi utilizada para a secagem final dos produtos, está equipada com uma bomba de alto-vácuo Vacuumbrand modelo RD 4, 4,3 m³/h. As análises de ressonância magnética nuclear de ¹H e ¹³C foram realizadas em um espectrômetro Varian AS-400, operando em 400 MHz, bem como espectrômetro Bruker operando em 200 MHz, com ambos equipamentos instalados na Central de Análise do Departamento de Química da UFSC. As análises de ponto de fusão foram realizadas no equipamento MQAPF-301 da MicroQuímica. As purificações dos compostos foram realizada por cromatografia em coluna com fase estacionária de sílica gel 60, 0,05-0,1 mm – 130-270 mesh.
7 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
7.1.1 Procedimento geral de preparação dos β-alcóxi-calcogenetos
Em um tubo de ensaio adicionou-se o dicalcogeneto de diorganoíla (0,65 mmol) e o NCS (1,1 equiv) em metanol (4 equiv), sob agitação com barra magnética. Após trinta minutos foi feita a adição do estireno (0,5 mmol) e a reação se processou por mais trinta minutos sob temperatura ambiente e atmosfera aberta. A reação foi acompanhada por cromatografia de camada delgada até o consumo total do estireno. Após o término da reação, adicionou-se 10 mL de acetato de etila e lavou-se a mistura reacional com água destilada por três vezes. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etila com diferentes polaridades dependendo do produto desejado.
7.1.2 Procedimento geral de preparação dos disselenetos de arila
Montou-se um sistema com um balão de duas bocas de 250,0 mL, munido de uma barra de agitação magnética, um funil de adição de líquidos e um condensador de refluxo, no qual foi colocado a entrada de argônio do sistema. Todas as vidrarias utilizadas foram colocadas na estufa no dia anterior a realização da síntese, para a retirada de vapores de água das mesmas. Com as vidrarias secas, adicionou-se magnésio elementar (1,2 equivalentes) e flambou-se o sistema. Esperou-se o esfriamento do sistema e adicionou-se o THF seco (recém destilado sob sódio metálico), com auxílio do funil de adição de líquidos, utilizou-se 1 mL para cada 1 mmol de substrato. Nos últimos mililitros de solvente, adicionou-se o haleto, e esta mistura foi então gotejada lentamente sob o conteúdo já existente no balão de reação. A adição do haleto levou cerca de 30 minutos para ser realizada. Após uma hora de reação foi realizada a adição do selênio elementar (1,2 equivalentes) o qual foi feito em pequenas porções durante aproximadamente duas horas. Ao término da adição do selênio, deixou-se a reação agitando por 12 horas. Após o término de reação, adicionou-se etanol e NH4Cl e deixou-se reagindo por 20 minutos antes de abrir o sistema e adicionar acetato de etila. Deixou-se o sistema reacional oxidando por 5 horas antes de fazer a extração com água e acetato de etila. Os compostos sólidos sintetizados foram recristalizados com hexano a quente, e os substratos líquidos
foram purificados por cromatografia em coluna, utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etila adequada para cada tipo de disseleneto obitdo. Os produtos desejados foram obtidos em alto grau de pureza e em bons rendimentos. Esquema 35: Rota sintética para preparação dos disselenetos de diorganoíla.
7.1.2.2 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenilseleno)etano 3a.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1. Rendimento de 92%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,49−7,45 (m, 2H); 7,31−7,19 (m, 8H); 4,34 (dd, J = 8,3; 5,1 Hz, 1H); 3,32 (dd, J = 12,2; 8,4 Hz; 1H); 3,23 (s, 3H); 3,09 (dd, J = 12,2; 5,0 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 140,9; 132,6; 130,8; 129,0; 128,6; 128,1; 126,8; 126,7; 83,2; 57,0; 35,4.
7.1.2.3 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-metilfenilseleno)etano 3b.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de p-toluíla. Rendimento de 91%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,47 – 7,24 (m, 7H); 7,05 (d, J = 7,9 Hz; 2H); 4,32 (dd, J = 8,4; 5,1 Hz; 1H); 3,40 – 3,25 (m, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,05 (dd, J = 12,2; 5,1 Hz; 1H); 2,31 (s, 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 141,1; 136,9; 134,7; 129,9; 128,6; 128,1; 126,8; 84,0; 55,4; 36,8; 20,5.
7.1.2.4 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-metilfenilseleno)etano 3c.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de o-toluíla. Rendimento de
88%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz)
δ: = 7,43−7,32 (m, 6H); 7,14−7,06 (m, 3H); 4,35 (dd, J = 8,3; 5,0 Hz; 1H); 3,34-3,28 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,05 (dd, J = 12,1; 5,0 Hz; 1H); 2,40 (s, 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 141,1; 139,4; 131,8; 128,6; 128,2; 126,7; 126,5; 83,2; 57,1; 34,4; 22,4. 7.1.2.5 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-naftilseleno)etano 3d.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de α-naftila. Rendimento de
75%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz)
δ: = 8,38 (d, J = 9,6 Hz; 1H); 7,91 – 7,68 (m, 3H); 7,60 – 7,41 (m, 2H); 7,38 – 7,16 (m, 6H); 4,33 (dd, J = 8,5; 4,9 Hz; 1H); 3,34 (dd, J = 12,1; 8,5 Hz; 1H); 3,22 (s, 3H); 3,09 (dd, J = 12,1; 4,9 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 141,0; 134,4; 134,1; 132,6; 130,0; 128,6; 128,4; 128,1; 127,8; 126,7; 126,2; 125,8; 83,3; 57,1; 35,7.
7.1.2.6 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(2-metóxifenilseleno)etano 3e.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de o-metóxi difenila. Rendimento de 86%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,41 – 7,26 (m, 6H); 7,26 – 7,14 (m, 1H); 6,93 – 6,74 (m, 2H); 4,38 (dd, J = 8,4; 5,1 Hz; 1H); 3,86 (s, 3H); 3,36 – 3,25 (m, 1H), 3,24 (s, 3H); 3,08 (dd, J = 12,0; 5,1 Hz; 1H). ¹³C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: = 157,9; 141,3; 131,7; 128,6; 128,1; 127,8; 126,7; 121,4; 120,1; 110,5; 83,4; 57,1; 55,9; 32,8.
7.1.2.7 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-metóxifenilseleno)etano 3f.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de p-metóxi difenila. Rendimento de 94. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ = 7,17 (d, J = 8,8 Hz; 2H); 7,11 – 6,91 (m, 5H); 6,51 (d, J = 8,7 Hz; 2H); 4,02 (dd, J = 8,3; 5,2 Hz; 1H); 3,51 (s, 3H); 3,05 – 2,86 (m, 4H); 2,73 (dd, J =
12,3; 5,1 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ = 141,1; 135,6; 130,0; 128,6; 128,1; 127,5; 126,1; 114,2; 83,3; 57,1; 56,2; 43,5; 36,5.
7.1.2.8 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(selenobutil)etano 3g.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de dibutila. Rendimento de 82%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ = 7,48 – 7,15 (m, 1H); 4,32 (dd, J = 7,9; 5,5 Hz; 1H); 3,25 (s, 3H); 2,97 (dd, J = 12,4; 7,8 Hz; 1H); 2,73 (dd, J = 12,4; 5,5 Hz; 1H); 2,48 (t, J = 7,5 Hz; 2H); 1,70 – 1,49 (m, 2H); 1,45 – 1,25 (m, 2H); 0,88 (t, J = 7,2 Hz; 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ = 141,3; 129,1; 128,0; 126,7; 84,5; 57,5; 33,5; 30,8; 25,6; 23,5; 13,0.
7.1.2.9 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenilseleno-3-triflúormetil)etano 3h. Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de m-triflúormetil. Rendimento de 69%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,69−7,59 (m, 2H); 7,46−7,21 (m, 7H); 4,38 (dd, J = 8,2; 5,0 Hz; 1H); 3,35 (dd, J = 12,3; 8,2 Hz; 1H); 3,25 (s, 3H); 3,15 (dd, J = 12,3; 5,0 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 140,6; 135,6; 132,2; 131,3 (q, JC-F = 32,4 Hz); 129,2, 128,9 (q, JC-F = 3,4 Hz); 128,7; 128,3; 123,8 (q, JC-F = 2,72 Hz); 123,5 (q, JC-F = 4,0 Hz), 83,3; 57,1; 35,6.
7.1.2.10 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(fenil-4-flúor-seleno)etano 3i.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de p-flúorfenil. Rendimento de 75%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,48−7,29 (m, 7H); 6,96−6,87 (m, 2H); 4,32 (dd, J = 8,2; 5,1 Hz, 1H); 3,35 – 3,25 (m, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,04 (dd, J = 12,3; 5,1 Hz, 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 162,4 (d, JC-F = 246,7 Hz); 140,9; 135,4 (d, JC-F = 7,7 Hz); 128,6; 128,2; 126,7; 125,1 (d, JC-F = 3,0 Hz); 125,0; 116,2 (d, JC-F = 21,4 Hz); 83,3; 57,0; 36,3.
7.1.2.11 Preparação do 1-fenil-1-metóxi-2-(4-cloro-fenil-seleno)etano 3j.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de p-clorofenila. Rendimento de 71%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,45 – 7,25 (m, 7H); 7,20-7,16 (m, 2H); 4,33 (dd, J = 8,3; 5,1 Hz, 1H); 3,36 – 3,25 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,07 (dd, J = 12,3; 5,0 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 140,8; 134,1; 133,1; 129,2; 128,6; 128,2; 128,7; 83,2; 57,1; 35,8.
7.1.2.12 Preparação do 1-etóxi-1-fenil-2-(4-metilfeniltio)-etano 4a.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o dissulfeto de p-toluíla e etanol. Rendimento de 71%. Líquido viscoso incolor. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,45 – 7,15 (m, 8H); 7,07 (d, J = 8,0 Hz; 2H); 4,37 (dd, J = 8,0; 5,2 Hz; 1H); 3,48 – 3,21 (m, 3H); 3,06 (dd, J = 13,2; 5,2 Hz; 1H); 2,30 (s, 3H); 1,17 (t, J = 7,0 Hz; 3H). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl3) δ =140,7; 135,3; 133,1; 130,2; 129,7; 128,5; 128,0; 126,7; 80,8; 63,7; 42,4; 21,7; 14,0.
7.1.2.13 Preparação do 1-etóxi-1-fenil-2-fenilselenoetano 5a.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e etanol. Rendimento de 88%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,39 – 7,16 (m, 10H); 4,40 (dd, J = 8,0; 5,2 Hz; 1H); 3,52 – 3,24 (m, 3H); 3,11 (dd, J = 13,2; 5,2 Hz; 1H); 1,18 (t, J = 7,0 Hz; 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 138,0; 137,9; 132,6; 130,5; 129,3; 129,1; 126,8; 126,7; 83,1; 77,8; 57,0; 35,4; 21,3. 7.1.2.14 Preparação do 1-fenil-1-isopropóxi-2-fenilselenoetano 5b.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e isopropanol. Rendimento de 71%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,47 (qt, J = 3,6; 1,5 Hz; 2H); 7,37 – 7,17 (m, 8H); 4,58 (dd, J = 8,7; 4,9 Hz; 1H); 3,50 (hept, J = 6,1 Hz; 1H); 3,30 (dd, J = 12,1; 8,7 Hz; 1H); 3,06 (dd, J = 12,1; 4,8 Hz; 1H); 1,16 (d, J = 6,0 Hz; 3H); 1,07 (d, J = 6,2
Hz; 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 142,5; 132,4; 131,2; 129,0; 128,5; 127,9; 126,7; 126,6; 78,8; 69,8; 36,1; 23,4; 21,4.
7.1.2.15 Preparação do 1-(3-metil-1-butóxi)-1-fenil-2-fenilselenoetano 5c.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e 3-metil-1-butanol. Rendimento de 71%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,60 – 7,40 (m, 2H); 7,39 – 7,00 (m, 8H); 4,44 (dd, J = 8,6; 4,9 Hz; 1H); 3,44 – 3,19 (m, 3H); 3,07 (dd, J = 12,1; 4,9 Hz; 1H); 1,84 – 1,58 (m, 1H); 1,44 (q, J = 6,7 Hz; 2H); 0,87 (d, J = 7,0 Hz; 3H); 0,83 (d, J = 6,4 Hz; 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 141,3; 132,0; 131,1; 129,0; 128,5; 128,0; 126,7; 81,8; 67,8; 39,9; 35,8; 29,5; 25,0; 22,6. 7.1.2.16 Preparação do 1-acetóxi-1-fenil-2-fenilselenoetano 5d.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e ácido acético. Rendimento de 58%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,59 – 7,46 (m, 2H); 7,40 – 7,18 (m, 8H); 5,93 (dd, J = 7,9; 5,7 Hz; 1H); 3,38 (dd, J = 12,8; 8,0 Hz; 1H); 3,22 (dd, J = 12,8; 5,7 Hz; 1H); 2,01 (s, 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 170,1; 139,5; 133,2; 129,9; 129,2; 128,6; 128,5; 127,3; 126,7; 75,3; 33,5; 21,1.
7.1.2.17 Preparação do 1-cicloexilmetóxi-1-fenil-2-fenilselenoetano 5e.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e cicloexilmetanol. Rendimento de 74%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7.62 – 7.40 (m, 2H), 7.35 – 7.08 (m, 8H), 4.43 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 3.18 – 3.02 (m, 3H), 1.79 – 1.53 (m, 6H), 1.28 – 1.09 (m, 3H), 0.98 – 0.79 (m, 2H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 42.51, 133.07, 131.90, 129.65, 129.17, 128.58, 127.29, 82.47, 75.89, 38.86, 36.56, 30.82, 27.36, 26.61.
7.1.2.18 Preparação do 1-metóxi-1-(4-metil)-fenil-2-fenilselenoetano 6a.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e p-metilestireno. Rendimento de 86%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,64 – 7,36 (m, 2H); 7,33 – 7,00 (m, 7H); 4,31 (dd, J = 8,3; 5,2 Hz; 1H); 3,51 – 3,25 (m, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,08 (dd, J = 12,0; 5,0 Hz; 1H); 2,34 (s, 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 138,0; 137,9; 132,6; 130,5; 129,3; 129,1; 126,8; 126,7; 83,1; 77,8; 57,0; 35,4; 21,3.
7.1.2.19 Preparação do 1-metóxi-1-(4-cloro)fenil-2-fenilselenoetano 6b.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e p-cloroestireno. Rendimento de 78%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,52 – 7,42 (m, 2H); 7,37 – 7,18 (m, 7H); 4,32 (dd, J = 7,9; 5,5 Hz; 1H); 3,41 – 3,28 (m, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,06 (dd, J = 12,3; 5;5 Hz; 1H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 139,5; 133,9; 132,88; 131,1; 129,1; 128,8; 128,2; 127,0; 82,7; 57,1; 35,2.
7.1.2.20 Preparação do 1-metóxi-1-(4-clorometileno)fenil-2-fenilselenoetano 6c. Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e p-clorometil-estireno. Rendimento de 85%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,56 – 7,14 (m, 9H); 4,58 (s, 2H); 4,35 (dd, J = 8,1; 5,3 Hz; 1H); 3,39 – 3,26 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,07 (dd, J = 12,3; 5,2 Hz; 1H). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl3) δ = 141,3; 137,4; 132,8; 130,6; 129,1; 128,9; 127,2; 127,0; 83,0; 57,2; 46,0; 35,8.
7.1.2.21 Preparação do 1-metóxi-1-(4-bromo)fenil-2-fenilselenoetano 6d.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e p-bromo-estireno. Rendimento de 85%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: = 7,55 – 7,42 (m, 4H); 7,36 – 7,15 (m, 5H); 4,30 (dd, J = 7,8; 5,5 Hz; 1H); 3,43 – 3,18 (m, 4H); 3,05 (dd, J = 12,3; 5,5 Hz; 1H). RMN de ¹³C
(50 MHz, CDCl3) δ = 140,0; 132,8; 131,3; 130,4; 129,1; 128,5; 127,0; 122,0; 82,7; 57,2; 35,1.
7.1.2.22 Preparação do 1-metóxi-1-(2-piridina)-2-fenilselenoetano 6e.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e p-bromo-estireno. Rendimento de 85%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 200 MHz) δ: 8,55 (d, J = 4,5 Hz; 1H), 7,69 (td, J = 7,7; 1,8 Hz; 1H); 7,54 – 7,36 (m, 3H); 7,27 – 7,14 (m, 4H); 4,54 (dd, J = 7,0; 5,5 Hz; 1H); 3,40 – 3,24 (m, 5H). RMN de ¹³C (CDCl3, 50 MHz) δ: = 160,3; 149,3; 136,5; 132,0; 130,4; 128,9; 127,2; 123,5; 120,9; 83,8; 57,4; 33,5. 7.1.2.23 Preparação do 3-(fenilselenil)-2,2-(dimetil)3,4,4a,10b-tetraidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona 7a.
Foi realizado conforme procedimento descrito em 7.1.1 empregando-se o disseleneto de difenila e lapachol em diclorometano. Rendimento de 70%. Líquido viscoso amarelo. RMN de ¹H (CDCl3, 400 MHz) δ: = 8,02 (dd, J = 7,6; 1,4 Hz; 1H); 7,88 – 7,71 (m, 4H); 7,63 (td, J = 7,6; 1,4 Hz; 1H); 7,55 – 7,48 (m, 2H); 7,40 (t, J = 7,7 Hz; 1H); 3,47 (dd, J = 9,3; 5,6 Hz; 1H); 3,10 (dd, J = 18,0; 5,6 Hz; 1H); 2,80 – 2,68 (m, 1H); 1,66 (s, 3H); 1,55 (s, 3H). RMN de ¹³C (CDCl3, 101 MHz) δ: = 179,41; 178,08; 161,58; 138,15; 135,55; 131,97; 131,30; 131,12; 130,14; 129,84; 128,85; 125,14; 123,84; 112,23; 82,73; 46,15; 27,76; 25,47; 23,55.
