Universidade Estadual de Campinas
Faculdade de Engenharia Química
BEATRIZ ZANCHETTA SILVEIRA
Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de
Fármacos: Desenvolvimento, Caracterização e Aplicações
CAMPINAS
2015
Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de
Fármacos: Desenvolvimento, Caracterização e Aplicações
Tese
Engenharia Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para obtenção do
título de Doutora em Engenharia
Química.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Helena Andrade Santana
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA BEATRIZ ZANCHETTA SILVEIRA E ORIENTADA PELA PROFA DRA
MARIA HELENA ANDRADE SANTANA.
CAMPINAS
2015
________________________________________________ Profa. Dra. Maria Helena Andrade Santana - Orientador ________________________________________________
Profa. Dra. Priscila Gava Mazzola
________________________________________________ Dr. Jadel Muller Kratz
________________________________________________ Dra. Viviane Ferre de Souza
________________________________________________ Dr. Paulo Cesar Pires Rosa
Ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
À Deus, que me deu a vida e trilhou o meu caminho até aqui.
Aos meus pais, Maria Amália e Pedro Antonio, pela educação e todo amor, por serem o alicerce para a construção dos meus sonhos e por serem pessoas tão especiais.
Ao meu esposo, Edgar, por me apoiar em minhas decisões, por ter papel fundamental nesta etapa da minha vida e por estar sempre presente.
Ao pequeno Felipe que está chegando para alegrar ainda mais a minha vida, me encher de esperança e que será minha motivação para contornar os obstáculos e sempre seguir em frente.
Às minhas irmãs, às minhas sobrinhas, ao meu cunhado e todos os meu familiares, tios e tias, primos e primas, madrinhas e padrinhos de batismo/casamento, sogra e vozinha, pela torcida e por serem pessoas muito importantes na minha caminhada.
Aos meus avós paternos, Yolanda e Pedro, e avós maternos, Paschoala e Olívio, e bisavó, Josefina, que apesar de não estarem mais entre nós, sempre serão lembrados com ternura.
À Universidade Estadual de Campinas, pelas oportunidades e experiências.
À Faculdade de Engenharia Química (FEQ-UNICAMP), pela oportunidade do doutorado em engenharia química, ampliando o leque da minha formação acadêmica.
À minha orientadora, Profª. Drª. Maria Helena Andrade Santana, minha gratidão por todos esses anos de orientação e ensinamentos.
Aos funcionários da FEQ, em especial ao técnico do laboratório DEMBio – Gilson Barbosa Maia Jr, sempre disposto a ajudar e pelo auxílio em diversos momentos.
Ao Laboratório Cristália pela oportunidade de concretização desta tese, disponibilização do fármaco modelo e de sua infra-estrutura para realização deste trabalho.
Ao departamento de Pesquisa e Inovação do Laboratório Cristália, principalmente a minha gerente Marisa Rizzi, que me incentivou e torceu para a conclusão deste trabalho.
À todos os amigos do DEMBio e LDPB, que contribuíram para minha aprendizagem e o bom andamento do trabalho.
Aos laboratórios de controle de qualidade e desenvolvimento analítico do Laboratório Cristália, pelas análises de turbidez, DSC, quantificação UV, determinação de tamanho de partículas e potencial zeta.
Aos amigos do Laboratório Cristália que me auxiliaram na execução de alguns testes e tanto me incentivaram.
Ao Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), pela idealização do fármaco modelo usado neste estudo, especialmente ao Prof. Dr. Eliezer J. Barreiro.
Piovesan Alves, pelas considerações e sugestões, que me auxiliaram na realização e finalização desta tese.
Aos fabricantes dos excipientes – Basf, Gattefossé e Croda – pela doação de amostras para o desenvolvimento deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Marco Vinícius Chaud pela co-orientação e colaboração que tanto contribuiu para a realização e finalização deste trabalho.
Aos amigos de ontem, de hoje e de sempre que me incentivaram e fizeram parte da minha história.
Criatividade consiste no total
rearranjo do que sabemos com o
objetivo de descobrir o que não
sabemos.
(George Kneller)
Resumo
Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de Fármacos (SEDDS) possuem potencial para melhorar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. Após a administração por via oral, estes sistemas dispersam-se rapidamente no fluido gástrico, resultando em micro/nanoemulsões contendo o fármaco solubilizado. O desenvolvimento de formulações SEDDS depende da avaliação da solubilidade do fármaco em diferentes veículos, da compatibilidade do ativo com os excipientes, da capacidade de auto-emulsificação e do delineamento da região auto-emulsionável. Desta forma, a solubilidade de um fármaco modelo (L294) foi avaliada em vários veículos não aquosos, que incluem óleos, tensoativos e co-tensoativos; a sua compatibilidade foi determinada para os excipientes mais promissores; e o diagrama de fases ternário foi construído para identificar a região auto-emulsionável. Ensaios in vitro (tamanho de partículas, índice de polidispersibilidade, potencial zeta e turbidez) foram realizados para caracterizar o desempenho das formulações. A partir dos resultados preliminares, o óleo Labrafac PG, o tensoativo Labrasol e o co-tensoativo Transcutol HP demonstraram ser os mais promissores para a construção do SEDDS, e seu diagrama de fases resultou em oito formulações auto-emulsionáveis, contendo diferentes composições, as quais apresentaram tamanho de partículas em torno de 100 ± 10 nm. Assim, os componentes das formulações SEDDS (Labrafac PG, Labrasol e Transcutol HP) foram selecionados com o intuito de melhorar a biodisponibilidade oral do L294
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) have the potential to improve bioavailability of poorly water-soluble drugs. After oral administration, these systems disperse rapidly on the gastric fluid, resulting in micro/nano-emulsions containing the solubilized drug. The development of SEDDS formulations depend on the drug solubility evaluation in different vehicles, on the identification of self-emulsification region, as obtained by the ternary phase diagrams, and on the particle size distribution of the resulting emulsion form the self-emulsification. Thus, the solubility of a model drug (L294) was evaluated in several non-aqueous vehicles, including oils, surfactants, and co-surfactants/co-solvents; its vehicles compatibility was determined; and the ternary phase diagrams were defined to identify the self-emulsifying region. In vitro assays (particle size, polydispersity index, zeta potential, and turbidity) were performed to characterize the formulations performance. From preliminary results, Labrafac PG oil, Labrasol surfactant, and Transcutol HP co-surfactant showed to be the most promising for SEDDS development, and its phase diagram resulted in eight self-emulsifying formulations, containing different compositions, which presented particle size around 100 ± 10 nm. Therefore, the components of SEDDS formulation (Labrafac PG, Labrasol, and Transcutol HP) were selected aiming to improve L294 oral bioavailability.
Lista de Figuras
Figura 1-1: Formulações Lipídicas Empregadas na Liberação de Fármacos ... 21 Figura 3-1: Principais Tipos de Cápsulas Gelatinosas Utilizadas para Encapsular as Formulações SEDDS. Cápsula Gelatinosa Dura ou Rígida (Esquerda); Cápsula Gelatinosa Mole ou Flexível (Direita). ... 25 Figura 3-2: Diferentes tipos de formulações SEDDS. ... 28 Figura 3-3: Mecanismo responsável pelo aumento da biodisponibilidade oral utilizando formulações SEDDS, SMEDDS ou SNEDDS ... 32 Figura 3-4: Sistema de Classificação Biofarmacêutica proposto por AMIDON et al. (1995). 33 Figure 4-1: Lipid-based formulations often used in drug delivery ... 56 Figure 4-2: Main factors that influence the bioavailability of drugs formulated in SEDDS, SMEDDS or SNEDDS. Abbreviations: GI- Gastrointestinal; API- Active Pharmaceutical Ingredient. ... 60 Figure 5-1: Molecular structure of 3,4-methylenodioxybenzoyl-2-thienylhydrazone (LASSBio 294, L294). ... 80 Figure 5-2: Solubility of L294 in (A) oils (B) cosurfactants and (C) surfactants. The number above each surfactant bar represents the HLB values ... 86 Figure 5-3: DSC thermogram of L294 in tested oils: (A) Labrafac PG, (B) Castor Oil, and (C) Maisine 35-1: (a) L294, (b) oil + L294, (c) oil. ... 88 Figure 5-4: DSC thermogram of L294 in tested surfactants: (A) Cremophor EL, (B) Capryol 90, (C) Labrasol, (D) Tween 20, (E) Tween 80, and (F) Cremophor RH40: (a) L294, (b) surfactant + L294, (c) surfactant ... 89 Figure 5-5: DSC thermogram of L294 in tested cosurfactants: (A) Transcutol HP and (B) Propylene glycol: (a) L294, (b) cosurfactant + L294, (c) cosurfactant ... 90 Figure 5-6: DSC thermogram of L294 in SEDDS formulation (Labrafac PG, Labrasol and Transcutol HP): (a) L294, (b) SEDDS + L294, (c) SEDDS. ... 91 Figure 6-1: Molecular structure of 3,4-methylenodioxybenzoyl-2-thienylhydrazone (LASSBio 294). Adapted from Costa et al.[6] ... 107 Figure 6-2: Solubility studies of L294 in selected vehicles... 112 Figure 6-3: Phase diagram of Labrafac PG, Labrasol and Transcutol HP in water at 25 °C. The area inside the line represents the self-nanoemulsion region ... 114
Tabela 3-1: Óleos, tesoativos e co-tensoativos/co-solventes comumente utilizados no
desenvolvimento de SEDDS ... 25
Tabela 3-2: Produtos farmacêuticos comerciais (medicamentos) formulados como SEDDS . 35 Tabela 3-3: Produtos farmacêuticos comerciais (medicamentos) formulados como SEDDS (continuação) ... 36
Table 4-1: Commercially available pharmaceutical products for oral administration, formulated as SEDDS ... 66
Table 5-1: L294 Physicochemical Properties ... 80
Table 5-2: Oils used in Solubility Tests ... 81
Table 5-3: Surfactants used in Solubility Tests ... 82
Table 5-4: Cosurfactants/co-solvents used in Solubility Tests ... 83
Table 5-5: Emulsification Properties of Surfactants with Labrafac PG ... 92
Table 5-6: Emulsification Properties of Transcutol HP with different Surfactants and Labrafac PG ... 94
Table 5-7: Emulsification Properties of Propylene Glycol with different Surfactants and Labrafac PG ... 94
Table 6-1: L294 Physicochemical Properties ... 107
Table 6-2: Oils used in Solubility Tests ... 108
Table 6-3: Surfactants used in Solubility Tests ... 108
Table 6-4: Cosurfactants/co-solvents used in Solubility Tests ... 108
Table 6-5: Different Composition of Formulation Series ... 109
Lista de Abreviaturas e Siglas
BCS Biopharmaceutical Classification System
BD Biodisponibilidade
CFP Cefpodoxime Proxetil
CMC Celulose Microcristalina
CoQ10 Coenzyme Q10
DLS Dynamic Light Scattering
DSC Calorimetria Diferencial de Varredura
FBP Flurbiprofen
FDA Food and Drug Administration
FGI Fluidos Gastrointestinais
GI Gastrointestinal
HAL Halofantrine
HLB Hydrophilic-Lipophilic Balance
HPMC Hidroxipropilmetilcelulose
HPMCAS Acetato Succinato de Hidroxipropilmetilcelulose
IFA Insumos farmacêuticos ativos
LCDP Lacidipine
LCT Long-Chain Triglycerides
L294 LASSBio 294
MCT Medium-Chain Triglycerides
NTU Nephlometric Turbidity Units
ONH Ondansetron Hydrochloride
PEG Polietilenoglicol
PG Propilenoglicol
PI Polydispersity Index
PIP Polímero Inibidor de Precipitação PPI Polymeric Precipitation Inhibitor
PTD Pidotimod
PVP Polivinilpirrolidona
PWSD Poorly Water-Soluble Drug
SMEDDS Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems
Smix Mistura de Tensoativo com Co-Tensoativo/Co-Solvente
SNEDDS Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems
S-SEDDS Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery Systems
TAMC Tamoxifen Citrate
TGI Trato Gastrointestinal
Sumário
Capítulo 1 - Introdução ... 18
1.1 Organização Estrutural do Trabalho em Capítulos ... 18
1.2 Formulações Auto-Emulsionáveis ... 19
Capítulo 2 - Objetivos... 23
2.1 Objetivo geral ... 23
2.2 Objetivos específicos ... 23
Capítulo 3 - Revisão de Bibliográfica ... 24
3.1 Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de Fármacos (SEDDS) ... 24
3.2 Principais Aspectos da Formulação ... 24
3.3 Composição das Formulações ... 26
3.3.1 Óleos/Lipídeos ... 27
3.3.2 Tensoativos ... 27
3.3.3 Co-tensoativos/Co-solventes ... 28
3.4 Tipos Especiais de Formulações SEDDS ... 28
3.4.1 SEDDS Supersaturados ... 28
3.4.2 SEDDS Sólidos ... 30
3.4.3 SEDDS Dupla Emulsão ... 31
3.5 Biodisponibilidade ... 31
3.6 Formulações Comerciais ... 34
3.7 Referências Bibliográficas ... 37
Capítulo 4 - Artigo “Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) in Pharmaceutical Development” publicado no periódico “Journal of Advanced Chemical Engineering” ... 54
4.1 Introduction ... 56
4.2 Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) ... 57
4.2.1 SEDDS Development ... 58
4.2.2 SEDDS Bioavailability ... 59
4.3 Self-Double-Emulsifying Drug Delivery Systems (SDEDDS) ... 62
4.4 Solid Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (solid SEDDS) ... 63
4.5 Supersaturated Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (super-SEDDS) ... 64
4.8 Acknowledgments ... 68
4.9 References ... 68
Capítulo 5 - Artigo “SEDDS: Nanocarrier System for a New Cardiac Dysfunction Drug” publicado no periódico “European Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences” ... 75
5.1 Introduction ... 77
5.2 Materials and Methods ... 79
5.2.1 Chemicals ... 79
5.2.2 Solubility assays ... 80
5.2.3 Excipients’ compatibility ... 84
5.2.4 Emulsification Capability ... 84
5.3 Results and Discussion ... 85
5.3.1 Excipient Selection ... 85 5.3.2 Excipient Compatibility ... 87 5.3.3 Emulsification Capacity ... 90 5.4 Conclusion ... 96 5.5 Acknowledgements ... 97 5.6 References ... 97
Capítulo 6 - Manuscrito “Design and Development of Self-Emulsifying Drug Delivery Systems of L294” submetido ao periódico “Journal of Pharmacy and Pharmacology” ... 103
6.1 Introduction ... 105
6.2 Material and Methods ... 106
6.2.1 Chemicals ... 106
6.2.2 Excipient Screening ... 107
6.2.3 Construction of Phase Diagrams ... 108
6.2.4 Characterisation and evaluation of L294-loaded SEDDS ... 110
6.2.4.1 Viscosity ... 110
6.2.4.2 Self-Emulsification and Precipitation Assessment ... 110
6.2.4.3 Droplet Size Analysis and Ζ-Potential ... 110
6.3 Results and Discussion ... 111
6.3.1 Excipient Selection ... 111
6.3.3 Physicochemical Properties of Liquid SEDDS ... 115
6.4 Conclusion ... 117
6.5 Acknowledgements ... 117
6.6 References ... 118
Capítulo 7 - Conclusão ... 124
Capítulo 1 - Introdução
1.1 Organização Estrutural do Trabalho em Capítulos
Para proporcionar uma melhor compreensão da disposição dos conteúdos que serão abordados ao longo desta tese, o trabalho foi organizado na forma de capítulos. Inicialmente será apresentado uma introdução geral, o objetivo e uma revisão bibliográfica abordando os principais fundamentos utilizados no desenvolvimento deste trabalho. Em seguida os artigos referentes à revisão da bibliográfica, desenvolvimento das formulações com discussão dos resultados e seleção das formulações promissoras. Finalmente, serão apresentadas as conclusões e considerações finais do trabalho que compreende esta tese de doutorado.
O primeiro capítulo apresenta uma visão geral do trabalho com uma introdução sobre os sistemas propostos para formular ativos altamente hidrofóbicos e as principais características dos Sistemas Auto-Emulsionáveis para liberação modificada de fármacos (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery Systems).
O segundo capítulo contempla os objetivos gerais e específicos deste trabalho. O terceiro capítulo apresenta a revisão da literatura. A revisão abordará formulações lipídicas com ênfase nos sistemas auto-emulsionáveis (SEDDS), destacando características físicas e biofarmacêuticas. Apesar destes sistemas apresentarem várias aplicações, esta revisão será abordará o potencial do SEDDS para aumentar a absorção oral e melhorar a biodisponibilidade.
O quarto capítulo apresenta a revisão da literatura, em forma de artigo de revisão, intitulado como “Self- m ifyi g D g D iv y Sy m (SEDDS)” i Pharmaceutical Development” submetido para publicação no periódico Journal Advanced Chemical Engineering. Este primeiro artigo de uma série de três, descreve quatro diferentes tipos de SEDDS (convencional, dupla emulsão, sólido e super-saturado), abordando o desenvolvimento das formulações e o aumento da biodisponibilidade oral de diferentesfármacos.
O quinto capítulo avalia a compatibilidade dos excipientes e sua capacidade de emulsificação, em forma de artigo experimental, intitulado como “SEDDS: Nanocarrier System for a New Cardiac Dysfunction Drug” submetido para publicação no periódico European Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences. A avaliação da compatibilidade dos excipientes foi realizada inicialmente por meio de teste de solubilidade do fármaco modelo (LASSBio 294, L294) nos veículos estudados (óleos, tensoativos e
co-tensoativo/co-solvente) comparativo a água, seguida pela análise de DSC das amostras selecionadas a partir do estudo de solubilidade. A determinação da capacidade de emulsificação foi dividida em duas etapas, na primeira etapa somente óleos e tensoativos foram avaliados, e na segunda etapa co-tensoativo/co-solventes foram avaliados juntamente com o óleo e os tensoativos selecionados na primeira etapa.
O sexto capítulo estuda o desenvolvimento e seleção das formulações SEDDS, em forma de artigo experimental, intitulado como “Design and Development of Self-Emulsifying Drug Delivery Systems of L294” submetido para publicação no periódico Journal of Pharmacy and Pharmacology. O diagrama de fases foi construído para identificar a região de auto-emulsificação, utilizando óleo, tensoativo e co-tensoativo/co-solvente previamente selecionados em estudos de solubilidade, compatibilidade e capacidade de emulsificação. As formulações promissoras foram selecionadas a partir dos resultados de caracterização físico-química.
O sétimo capítulo descreve as principais conclusões desta tese e uma abordagem de possíveis trabalhos futuros.
1.2 Formulações Auto-Emulsionáveis
A maioria dos medicamentos comercializados são administradas por via oral, sendo esta via preferida para a administração de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFA), principalmente devido à facilidade de administração e melhor adesão do paciente. A absorção por via oral é dependente da solubilidade do IFA no Fluido Gastrointestinal (FGI) e da sua permeabilidade gastrointestinal, uma vez que somente fármacos em solução estão disponíveis para permeação através da membrana gastrointestinal (KOSTEWICZ et al., 2002). Assim, a solubilidade pode ser considerada um fator limitante do processo de absorção e a eficácia dos medicamentos dependente da biodisponibilidade oral, a qual, por sua vez, é dependente da extensão da absorção (SONG et al., 2004).
A quantidade de IFA solubilizada no Trato Gastrointestinal (TGI) e aquela que passa pela membrana será afetada por uma série de fatores, incluindo propriedades físico-químicas como lipofilicidade, pKa, massa molar, valor de logP, pontes de hidrogênio, além das características do FGI, como pH e volume. Variáveis fisiológicas também podem afetar significativamente as características de absorção do IFA, além de sofrer metabolização por enzimas do fígado e intestino, e pela atividade da microflora intestinal. A quantidade de IFA que atravessa a membrana será afetada por uma série de fatores, incluindo lipofilia do IFA,
temperatura, área superficial, temperatura, viscosidade, concentração, bem como a sua afinidade por proteínas transportadoras. O mecanismo de permeabilidade do IFA é determinado por diversos processos paralelos, tais como transporte passivo ou ativo (AMIDON et al., 1988; BERGSTRÖM, 2005a; 2005b; CUSTODIO et al., 2008; FAGERHOLM, 2007; KUNTA e SINKO, 2004; SONG et al., 2004).
Uma área crescente e de grande importância na indústria farmacêutica é o desenvolvimento de métodos seguros e eficazes para solubilizar fármacos pouco solúveis em água (CROY e KWON, 2004). A solubilidade em água é considerada um dos pré-requisitos para a absorção intestinal, onde grande parte dos novos fármacos apresentam baixa solubilidade e consequentemente menor biodisponibilidade (AMIDON et al., 1995; HUMBERSTONE e CHARMAN, 1997; TANG et al., 2007). Para contornar estes inconvenientes, diferentes estratégias vêm sendo adotadas, tais como transformação em sal (SERAJUDDIN, 2007), micronização (VANDANA et al., 2014), inclusão em ciclodextrinas (ARCARI et al., 1992), encapsulação em micro e nanopartículas (LIU et al., 2007; WOO et al., 2007; WU et al., 2006), preparação de dispersões sólidas (CHAUD et al., 2013; CORREA et al., 2011; SUN et al., 2008), solubilização em sistemas lipídicos nanoestruturados (JIA et al., 2010), micelas mistas (DUAN et al., 2011; ZHU et al., 2010), utilização de material à base de sílica (XU et al., 2013). Dentro desta abordagem, formulações lipídicas, com especial ênfase aos sistemas auto-emulsionáveis para liberação modificada de fármacos (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery Systems), ganham grande importância como uma estratégia promissora para o aumento da biodisponibilidade oral de fármacos lipofílicos (VENKATESH et al., 2010; WEI et al., 2012).
Formulações lipídicas descritas previamente demonstraram aumento na absorção oral de fármacos lipofílicos (POUTON, 2000). Embora os mecanismos exatos responsáveis pela maior absorção não sejam completamente conhecidos, acredita-se que vários fatores, incluindo solubilização melhorada; aumento da área de superfície devido ao menor tamanho das partículas; aumento da difusão das partículas da emulsão, resultante da motilidade gástrica; aumento da permeabilidade da mucosa devido à presença de tensoativo; aumento da absorção linfática (transporte linfático) devido à presença de óleos de cadeia média ou longa que podem contribuir de forma significativa para o desempenho destas formulações (CHARMAN e STELLA, 1991; O'DRISCOLL, 1976; PORTER et al., 2007).
As formulações lipídicas incluem soluções de lipídeos, micro e nanopartículas lipídicas, emulsões, microemulsões, nanoemulsões e SEDDS, conforme esquema da Figura 1-1 (KANG et al., 2004; POUTON, 2000; VETTER et al., 1-1985). Dentre as formulações
lipídicas, SEDDS vem se destacando na solução de problemas relacionados à baixa biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis (VENKATESH et al., 2010).
Figura 1-1: Formulações Lipídicas Empregadas na Liberação de Fármacos
SEDDS é um termo abrangente, referente à produção de emulsões com partículas que variam de alguns nanômetros a vários micrômetros, que podem ser divididos em sistemas auto-microemulsionáveis para liberação modificada de fármacos (SMEDDS –
Self-MicroEmulsifying Drug Delivery Systems) e sistemas auto-nanoemulsionáveis para liberação
modificada de fármacos (SNEDDS – Self-NanoEmulsifying Drug Delivery Systems). SMEDDS refere-se às formulações que formam microemulsões transparentes/translúcidas com partículas entre 100 e 200 nm e SNEDDS refere-se às formulações com partículas com tamanho inferior a 100 nm (SINGH et al., 2009). As principais diferenças entre estes sistemas podem ser melhor visualizadas na Tabela 1-1.
Desta forma, dentre os sistemas à base de lipídios, os SEDDS são selecionados como uma estratégia promissora para melhorar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. Este trabalho apresenta uma visão geral dos sistemas SEDDS como uma tecnologia fundamental na formulação de fármacos lipofílicos e aumento da biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral, além do detalhamento do desenvolvimento e caracterização dos SEDDS contendo L294.
Tabela 1-1: Comparativo das Formulações Auto-Emulsionáveis Formulações auto-emulsionáveis Formulações auto-microemulsionáveis Formulações auto-nanoemulsionáveis Mistura do fármaco, tensoativo, co-tensoativo/co-solvente e fase oleosa a qual emulsifica sob
condições de agitação suave, quando entra em contato com o fluido gastrointestinal
Partículas de tamanho entre 5 μm e 200 nm
Partículas de tamanho inferior a 200 nm
Partículas de tamanho inferior a 100 nm (índice de polidispersidade pequeno) Aparência turva Aparência límpida a translúcida Aparência límpida
Formulações formadas utilizando tensoativos com alto HLB Alta capacidade de solubilização e dispersão
Termodinamicamente estável em condições fisiológicas Sem separação de fases durante armazenamento
Desenvolvimento requer construção de diagrama de fases ternário Adaptado de (WADHWA et al., 2012).
O fármaco modelo utilizado para desenvolvimento deste trabalho foi o .LASSBio 294 (3,4-metilenedioxibenzoil-2-tienil-idrazona), também conhecido como L294, denominado como novo composto cardioativo (SILVA et al., 2002; SUDO et al., 2001). O fármaco L294 vem sendo descrito como um potente agente cardíaco inotrópico com propriedades vasodilatadoras (COSTA et al., 2010; ZAPATA-SUDO et al., 2003). O L294 aumenta a regulação do Ca2+ intracellular (BANSAL et al., 2009; BRAGA et al., 2011; SILVA et al., 2002) e previne o infarto do miocardio induzido por disfunção cardíaca que também pode prevenir a insuficiência cardíaca (SALIMI et al., 2014).
Capítulo 2 - Objetivos
2.1 Objetivo geral
Desenvolver e caracterizar Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de Fármacos (SEDDS) contendo o L294, utilizado para tratamento de problemas cardíacos.
2.2 Objetivos específicos
Determinar a solubilidade do L294;
Avaliar a compatibilidade dos excipientes com o fármaco a serem usados no SEDDS;
Analisar a capacidade de emulsificação dos excipientes selecionados;
Identificar a composição ideal para formular o L294;
Construir o diagrama de fases;
Capítulo 3 - Revisão de Bibliográfica
3.1 Sistemas Auto-Emulsionáveis para Liberação Modificada de Fármacos
(SEDDS)
Nos últimos anos houve um aumento no uso de SEDDS, uma vez que estas formulações lipídicas facilitam a formação de microemulsão dentro do TGI, a qual é capaz de manter um fármaco pouco solúvel em solução (CHARMAN, 2000; CHRISTIANSEN et al., 2014; JAIN et al., 2013; PARK et al., 2013; THOMAS et al., 2013), aumentando assim a absorção. O uso de SEDDS é uma das abordagens mais interessantes para melhorar a solubilidade, dissolução e absorção oral de fármacos pouco solúveis em água, administrados por via oral (CONSTANTINIDES e SCALART, 1997; HAUSS et al., 1998; HOLM et al., 2003; KOMMURU et al., 2001).
SEDDS são classificados como forma lipídica, que ao serem administrados por via oral tem capacidade de formar emulsão por agitação suave. SEDDS são considerados bons candidatos para a administração por via oral de fármacos hidrofóbicos, que tenham solubilidade adequada em óleos ou misturas de óleo com tensoativo (GERSHANIK e BENITA, 2000; JING-LING et al., 2007; KOMMURU et al., 2001).
3.2 Principais Aspectos da Formulação
SEDDS são misturas de óleo (natural ou sintético), tensoativo (líquido, sólido ou semissólido) e co-tensoativo ou co-solvente, contendo o IFA solubilizado nesta mistura. Exemplos dos excipientes mais utilizados no desenvolvimento dos SEDDS estão descritos na tabela 3-1. Estas formulações devem se apresentar na forma líquida transparente e monofásica, à temperatura ambiente (KANG et al., 2004). A capacidade de formulação de SEDDS é dependente do valor de log P do fármaco (ideal de 2 a 4) e da solubilidade do fármaco nos excipientes (THI et al., 2009).
O princípio básico destes sistemas é sua capacidade de formar uma emulsão óleo em água sob agitação suave, após diluição em meio aquoso (CHARMAN et al., 1992; CRAIG et al., 1993; GURSOY e BENITA, 2004; NAZZAL e KHAN, 2002). Em humanos, a motilidade digestiva do estômago e do intestino proporciona a agitação necessária para a auto-emulsificação in vivo (CONSTANTINIDES, 1995; KOMMURU et al., 2001; SHAH et al., 1994; WU et al., 2006). Uma vez que a energia livre necessária para formar a emulsão é muito baixa, a formação é termodinamicamente espontânea (LU et al., 2008). Quando SEDDS autoemulsionam no estômago, o fármaco está presente em pequenas gotículas de
emulsão (< 5 µm), as quais melhoram a dissolução do fármaco através do aumento da área interfacial promovendo a liberação e absorção do mesmo. Além disso, os componentes específicos do SEDDS podem promover o transporte linfático de fármacos (CHARMAN et al., 1992; POUTON, 2000; SHAH et al., 1994).
Tabela 3-1: Óleos, tesoativos e co-tensoativos/co-solventes comumente utilizados no desenvolvimento de SEDDS
Óleos Tensoativos Co-Tensoativos /
Co-Solventes
Óleo de Rícino / Soja Cremophor Polietilenoglicol
Labrafac Labrasol Transcutol
Maisine Tween Etanol
Peceol Labrafil Lauroglicol
MCT Kolliphor HS15 Capriol
Uma importante vantagem destes sistemas é a possibilidade de administrar o produto final na forma de cápsula gelatinosa (rígidas ou flexíveis), como exibidos na Figura 3-1 (POUTON, 2000). SEDDS são administrados como pré-concentrados que ao entrar em contato com os FGI, espontaneamente emulsionam formando uma emulsão contendo o IFA em solução (ANTON e VANDAMME, 2009; CHARMAN et al., 1992; GROVES e DE GALINDEZ, 1976; KOHLI et al., 2010; SHAH et al., 1994). Alguns estudos de fármacos altamente lipofílicos, administrados por via oral, demonstraram que estes alcançam a circulação sistêmica através de transporte linfático intestinal, evitando o metabolismo hepático aumentando a biodisponibilidade (PORTER e CHARMAN, 2001; TREVASKIS et al., 2006; WASAN, 2002).
Figura 3-1: Principais Tipos de Cápsulas Gelatinosas Utilizadas para Encapsular as Formulações SEDDS. Cápsula Gelatinosa Dura ou Rígida (Esquerda); Cápsula Gelatinosa Mole ou Flexível (Direita).
Para os fármacos sujeitos a absorção limitada pela taxa de dissolução, SEDDS apresentam possibilidade de melhorar a taxa e extensão de absorção do fármaco e reprodutibilidade do perfil de concentração plasmática (ARIDA et al., 2007; HONG et al., 2006; WEI et al., 2005). Em teoria, SEDDS são formulações relativamente simples, o ponto chave é encontrar uma mistura ideal de óleo e tensoativos adequados, capaz de dissolver o fármaco na concentração terapêutica necessária.
A auto-emulsificação e consequentemente a eficiência da absorção oral do fármaco demostrou ser específica e dependente de vários parâmetros relacionados a formulação, tais como natureza da mistura óleo/tensoativo; concentração de tensoativo e proporção óleo/tensoativo; temperatura na qual a auto-emulsificação ocorre; além da polaridade da emulsão, tamanho e carga da partícula (POUTON, 1985; WAKERLY et al., 1986a; 1986b). Adicionalmente a estes fatos, também tem sido demonstrado que apenas combinações muito específicas de excipientes farmacêuticos podem levar a sistemas auto-emulsionáveis eficientes (CHANANA e SHETH, 1995; HAUSS et al., 1998; KIMURA et al., 1994; SHAH et al., 1994; WILLIAMS et al., 2013).
Uma formulação SEDDS deve formar, instantaneamente e espontaneamente, uma dispersão límpida, a qual deve permanecer estável após diluição, com boas propriedades solventes permitindo a apresentação do IFA em solução. O fármaco lipofílico deve permanecer solubilizado para poder ser absorvido (CHARMAN et al., 1992; CONSTANTINIDES, 1995; KOHLI et al., 2010; PATEL e SAWANT, 2009; SHAH et al., 1994; WEI et al., 2012).
3.3 Composição das Formulações
As formulações SEDDS devem ser simples, seguras e compatíveis tanto com o IFA, quanto com a cápsula (CONSTANTINIDES, 1995; KLOUS et al., 2004; KOMMURU et al., 2001; SUBRAMANIAN et al., 2004). Veículos apropriados devem ter boa capacidade para solubilização do IFA. A proporção ideal de agente tensoativo e co-tensoativo/co-solvente é essencial para a formação de SEDDS estáveis e eficientes.
Para selecionar um veículo auto-emulsionante adequado, é importante avaliar a solubilidade do IFA em vários excipientes, a área da região auto-emulsionável no diagrama de fases, e a distribuição de tamanho partículas (KOMMURU et al., 2001). Alguns excipientes lipídicos e tensoativos são descritos por alterar a permeabilidade intestinal ou interferir na
atividade de enzimas/transportadores, afetando a biodisponibilidade do fármaco (CHEN, 2008).
3.3.1 Óleos/Lipídeos
A capacidade dos SEDDS em manter o fármaco na sua forma solubilizada é geralmente influenciada pela solubilidade do fármaco na fase oleosa (PATEL e SAWANT, 2007). Os óleos representam um dos excipientes mais importantes na formulação SEDDS. Além de solubilizar quantidades significativas do IFA e facilitar a auto-emulsificação, também podem aumentar a fração do IFA transportado através do sistema linfático intestinal, aumentando assim, a absorção a partir do TGI (CHARMAN e STELLA, 1991; GERSHANIK e BENITA, 2000; HOLM et al., 2002; LINDMARK et al., 1995). Óleos vegetais modificados demonstram boa propriedade emulsionante com diferentes tensoativos e também apresentam excelente capacidade de solubilização do IFA Os triglicerídeos de cadeia longa (LCT –
Long-Chain Triglycerides) e média (MCT – Medium-Long-Chain Triglycerides), e com diferentes graus
de saturação são os mais utilizados nas formulações auto-emulsionáveis (CHARMAN et al., 1992; CONSTANTINIDES et al., 1994; MATUSZEWSKA et al., 1996; SHAH et al., 1994).
3.3.2 Tensoativos
O tensoativo forma uma camada em torno das gotículas de emulsão, reduzindo a energia interfacial, bem como proporciona uma barreira mecânica para a coalescência (LU et al., 2008). Vários excipientes com propriedades tensoativas podem ser utilizados na formulação de sistemas autoemulsionáveis, sendo mais recomendado o uso de tensoativos não-iônicos com balanço hidrofílico-lipofílico (HLB – Hydrophilic-Lipophilic Balance) relativamente elevado. Os tensoativos são anfifílicos por natureza e normalmente são capazes de solubilizar grandes quantidades de fármacos hidrofóbicos (PATEL e SAWANT, 2007).
Os tensoativos de origem natural são considerados mais seguros do que os tensoativos sintéticos (CONSTANTINIDES, 1995; HAUSS et al., 1998; YUASA et al., 1994) e os tensoativos não-iônicos são menos tóxicos que os tensoativos iônicos (SWENSON et al., 1994; WAKERLY et al., 1986b). Tensoativos não iônicos geralmente são utilizados por serem menos tóxicos e menos afetados pelo pH e força iônica. Os tensoativos envolvidos na formulação de SEDDS devem ter HLB relativamente alto resultando em um bom desempenho autoemulsionante.
3.3.3 Co-tensoativos/Co-solventes
Solventes orgânicos tais como, etanol, Propilenoglicol (PG), e Polietilenoglicol (PEG) são adequados para administração por via oral, e permitem a dissolução de grandes quantidades de tensoativo hidrofílico ou IFA em lipídeos (óleos). Estes solventes podem atuar como co-tensoativos/co-solventes em sistemas emulsionantes (GURSOY e BENITA, 2004). Co-tensoativos hidrofílicos são preferidos por reduzirem a interface óleo/água, além de permitirem a formação espontânea da micro/nanoemulsão (PATEL e SAWANT, 2007).
Apesar de serem muito utilizados no desenvolvimento de SEDDS, estes excipientes possuem uma séria limitação, podem evaporar a partir da cápsula gelatinosa, levando a precipitação do IFA no interior do reservatório. Novos co-solventes foram desenvolvidos com o intuito de contornar este inconveniente, como Transcutol™ e Glicofuranol™, os quais foram planejados para apresentar maior estabilidade e menor volatilidade (BORHADE et al., 2009; REISS, 1975).
3.4 Tipos Especiais de Formulações SEDDS
Diversos tipos de SEDDS podem ser desenvolvidos utilizando diferentes estratégias de fabricação, como SEDDS supersaturados, SEDDS sólidos ou SEDDS dupla emulsão, para aumentar a biodisponibilidade oral de fármacos lipofílicos (Figura 3-2).
Figura 3-2: Diferentes tipos de formulações SEDDS.
3.4.1 SEDDS Supersaturados
O ponto-chave no desenvolvimento de uma formulação SEDDS é que o IFA deve permanecer particionado dentro das gotículas da emulsão óleo/água após diluição em meio aquoso no TGI. Caso contrário, o IFA poderia precipitar, resultando em baixo desempenho in vivo. Para evitar a ocorrência de precipitação, elevados níveis de tensoativo são normalmente
empregados, causando efeitos gastrointestinais secundários, além de redução da taxa de absorção intestinal (BUYUKOZTURK et al., 2010; CHIU et al., 2003; GAO et al., 2009; WEI et al., 2012). Na tentativa de contornar esta desvantagem – uso de elevado nível de tensoativo, e para evitar a precipitação do IFA – uma nova categoria de formulações SEDDS foi desenvolvida e denominada SEDDS supersaturados (S-SEDDS – Supersaturatable
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems) (GAO et al., 2009).
A formulação S-SEDDS contém uma quantidade reduzida de agente tensoativo e um Polímero Inibidor de Precipitação (PIP), solúvel em água, para gerar e manter um estado de supersaturação in vivo, impedindo ou minimizando a precipitação do IFA. Estas formulações foram desenvolvidas especificamente para reduzir os efeitos colaterais do tensoativo e alcançar uma rápida absorção de fármacos fracamente solúveis (DAHAN e HOFFMAN, 2008; GAO et al., 2004; POELMA et al., 1991). A supersaturação aumenta a atividade termodinâmica do IFA para além do seu limite de solubilidade e, portanto, resulta num aumento da força motriz para transporte através das barreiras biológicas (MOROZOWICH et al., 2006). Estudos com diferentes IFAs (GAO et al., 2009; GAO et al., 2006; GAO et al., 2004; GAO et al., 2003; PELLETT et al., 1994), demonstraram claramente que as formulações S-SEDDS podem resultar em uma maior biodisponibilidade oral (melhorando de forma mais eficaz a velocidade e extensão de absorção do IFA) e menos efeitos colaterais em comparação com as formulações SEDDS convencionais.
Polivinilpirrolidona (PVP), Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e Succinato Acetato de Hipromelose (HPMCAS) são comumente utilizados como PIP na formulação de
S-SEDDS. A inclusão de polímeros celulósicos na formulação de S-SEDDS tende a suprimir eficazmente a precipitação do IFA (POELMA et al., 1991). HPMC de diferentes viscosidades são conhecidas pela sua capacidade de inibir a cristalização e, assim, gerar e manter o estado supersaturado, por períodos de tempo prolongados (LU et al., 2008; PELLETT et al., 1997; RAGHAVAN et al., 2000). A diluição in vitro das formulações S-SEDDS resulta na formação de micro/nanoemulsão, seguida por cristalização lenta do fármaco, em repouso, indicando que o estado supersaturado do sistema é prolongado nas formulações com HPMC. Na ausência de HPMC – formulação SEDDS, o IFA sofre rápida precipitação, resultando em uma concentração inferior de IFA (GAO et al., 2003). O estudo comparativo in vitro (HASEGAWA et al., 1988) indica que a presença de uma pequena quantidade de HPMC na formulação é fundamental para alcançar o estado supersaturado estabilizado do IFA após mistura em água. Normalmente, HPMC se mostra mais eficaz em retardar a precipitação do IFA em relação ao PVP. Esta diferença entre a HPMC e PVP muito provavelmente, está
associada com a diferença de hidrofilicidade: enquanto PVP é um polímero mais hidrofílico, HPMC é um polímero mais hidrofóbico (GAO et al., 2009). A redução da quantidade de agente tensoativo utilizado nas formulações S-SEDDS reduz significativamente a toxicidade e melhora o perfil de segurança quando comparado as formulações SEDDS convencionais (SINGH et al., 2009).
3.4.2 SEDDS Sólidos
Geralmente, SEDDS são preparados na forma líquida e administrados na forma farmacêutica de cápsulas gelatinosas flexíveis, tendo custo de produção mais elevado, e em alguns casos, resultando em menor estabilidade (ABDALLA et al., 2008). O desenvolvimento de SEDDS sólidos possui a vantagem, além daquelas alcançadas para SEDDS convencionais (solubilidade melhorada e biodisponibilidade), da administração facilitada na forma farmacêutica sólida, resultando provavelmente em menor custo de produção, melhor controle do processo, elevada estabilidade e reprodutibilidade.
Os SEDDS sólidos são preparados pela incorporação de excipientes líquidos e/ou semissólidos em pós, empregando diversas técnicas de solidificação, tais como spray drying (GUPTA et al., 2001; YI et al., 2008), granulação por fusão (IOSIO et al., 2008; NEWTON et al., 2007), extrusão por fusão (IOSIO et al., 2008; JANNIN et al., 2008), além de tecnologia de nanopartículas (CHAMBIN et al., 2009). Os pós resultantes podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas (GERSHANIK e BENITA, 2000; NAZZAL e KHAN, 2006), como comprimidos auto-emulsionáveis (FRANCESCHINIS et al., 2005; GODDEERIS et al., 2007; PATIL et al., 2009) e/ou pellets auto- emulsionáveis (ATTAMA et al., 2003; DIXIT e NAGARSENKER, 2008; JANNIN et al., 2008).
Abordagens alternativas para o desenvolvimento de SEDDS sólidos compreende a adição de carreadores sólidos tais como Celulose Microcristalina (CMC) (ATTAMA et al., 2003; YI et al., 2008), sílica coloidal (BOLTRI et al., 1997) e HPMC com diferentes graus de viscosidade (YI et al., 2008), e o uso de sólidos com ponto de fusão alto tais como LutrolTM e GelucireTM (HAUSS, 2007). A ideia de combinar o potencial dos SEDDS com o dos pellets através da inclusão de uma mistura auto-emulsionável em CMC e a produção de pellets utilizando uma extrusora-esferonizadora foi introduzida primeiramente por NEWTON et al. (2001). No referido trabalho, foi sugerido esta formulação como uma plataforma tecnológica para os fármacos pouco solúveis. BANSAL et al. (2008) destacaram vários aspectos dos SEDDS sólidos, especialmente os constituintes de sua formulação. Como a extrusão por fusão/esferonização é um processo livre de solvente, permitindo assim uma alta dosagem de
IFA e uniformidade do conteúdo adequada, ela tem sido empregada extensivamente na solidificação de SEDDS, ao invés de métodos menos utilizados como spray drying.
3.4.3 SEDDS Dupla Emulsão
Similar aos SEDDS, SDEDDS (Self-Double-Emulsifying Drug Delivery System) podem emulsificar espontaneamente no ambiente aquoso gastrointestinal. Entretanto as emulsões formadas são água-em-óleo-em-água emulsão dupla e não emulsão água-em-óleo, e os fármacos são encapsulados na fase aquosa interna da emulsão dupla. Quando comparadas com emulsões duplas termodinamicamente instáveis, SDEDDS são formulações estáveis (QI et al., 2011).
Emulsões duplas água-óleo-água (a/o/a) são sistemas complexos constituídos por gotículas aquosas dispersas dentro de gotículas de óleo maiores, que são por sua vez dispersas numa fase aquosa contínua (KOGA et al., 2010). Neste contexto, sistemas duplo-autoemulsionáveis de liberação de fármacos vem sendo estudados como estratégia potencial para melhorar a biodisponibilidade oral de fármacos com baixa solubilidade e permeabilidade. No entanto, a aplicação industrial de emulsões duplas é limitada, principalmente devido à sua instabilidade ao calor, solventes orgânicos e mudanças de pH (BENICHOU et al., 2007; KOGA et al., 2010; SHIMA et al., 2006; SU et al., 2006).
3.5 Biodisponibilidade
A baixa solubilidade aquosa e a redzida taxa de dissolução intrínseca são os principais fatores que afetam a absorção oral de fármacos pouco solúveis. No entanto, a permeabilidade GI reduzida é outro fator que afeta a BD oral de muitos fármacos (DESAI et al., 2012).
A biodisponibilidade por via oral do IFA está relacionada com solubilidade e dissolução, mas também depende de uma variedade de outros fatores, como estabilidade do IFA nos fluidos gastrointestinais (DE SMIDT et al., 2004; O'DRISCOLL e GRIFFIN, 2008), permeabilidade intestinal (KOGA et al., 2006), resistência ao metabolismo por citocromo P450 (SHA et al., 2005; SHA e FANG, 2006) e interação com sistemas transportadores, como as glicoproteínas (CONSTANTINIDES e WASAN, 2007; YANG et al., 2004). A interação entre as formulações lipídicas e seus produtos de digestão com as moléculas anfifílicas biliares e os lipídeos da dieta no TGI podem explicar o aumento da biodisponibilidade de alguns fármacos pouco solúveis em água (CHARMAN et al., 1997). Assim, a
biodisponibilidade dos fármacos é melhorada tanto pelo aumento da taxa de dissolução quanto pela manutenção do fármaco em solução no TGI. Os fatores que influenciam no aumento da biodisponibilidade por via oral podem ser melhor visualizados na figura 3–3.
A capacidade de SEDDS de aumento da biodisponibilidade oral, em comparação com as formulações convencionais contendo fármacos pouco solúveis em água tem sido demonstrada em vários estudos (ARAYA et al., 2005; ATTIVI et al., 2010; CUI et al., 2009; DIXIT et al., 2010; KANG et al., 2004; NIELSEN et al., 2008; SHAFIQ et al., 2007; WU et al., 2011). Muitos fármacos pouco solúveis em água como aciclovir, atorvastatina, fenofibrato, ciclosporina, halofantrina e progesterona, vem sendo reportados pelo aumento da biodisponibilidade oral usando SEDDS (HAUSS et al., 1998; KHOO et al., 1998; KLAUSER et al., 1997; MACGREGOR et al., 1997; PATEL e VAVIA, 2007; SHEN e ZHONG, 2006; WANG et al., 2006).
Figura 3-3: Mecanismo responsável pelo aumento da biodisponibilidade oral utilizando formulações SEDDS, SMEDDS ou SNEDDS
A biodisponibilidade (BD) oral de fármacos é limitada pela sua solubilidade e permeabilidade. Assim, para os fármacos lipofílicos que exibem uma taxa de permeação limitada, os SEDDS podem oferecer um aumento de absorção. AMIDON et al. (1995), com base na solubilidade aquosa e permeabilidade transmucosal elaboraram um sistema de classificação para prever o comportamento in vivo de fármacos. Sistema este denominado Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS – Biopharmaceutical Classification System) é composto por quatro grupos (I, II, III e IV), classificando os fármacos com base na solubilidade do IFA e permeação através da membrana (Figura 3-4). Os fármacos da classe I, são considerados altamente solúveis e permeáveis, não apresentando problemas de BD, uma vez que praticamente todo o fármaco é absorvido. No caso dos fármacos de classe II que apresentam baixa solubilidade e alta permeabilidade, estes exibem BD limitada pela taxa de dissolução. Para os fármacos da classe III ocorre absorção limitada pela permeabilidade através das barreiras GI, pois estes apresentam alta solubilidade e baixa permeabilidade. Os fármacos da classe IV apresentam problemas de solubilidade e permeabilidade, levando a uma absorção incompleta (SINGH et al., 2009).
Figura 3-4: Sistema de Classificação Biofarmacêutica proposto por AMIDON et al. (1995).
A classificação dos fármacos com base no BCS proporciona um indicativo do grau de dificuldade de desenvolvimento do medicamento. Para fármacos das classes I e III, o desenvolvimento pode ser baseado em estratégias simples de formulação. No entanto, para fármacos das classes II e IV, as propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas devem ser consideradas para desenvolvimento de um medicamento com absorção oral desejada e BD adequada. SEDDS vem sendo mais utilizados para as classes II e IV do BCS, no entanto, o
uso destes sistemas pode ser estendido para todas as quatro classes do BCS (SINGH et al., 2009).
Diversos estudos têm mostrado que SEDDS melhoram a biodisponibilidade principalmente de fármacos da classe II – BCS (BARAKAT, 2010; KOMMURU et al., 2001; PATEL e VAVIA, 2007; THOMAS et al., 2013), este aumento na biodisponibilidade, muito provavelmente, é alcançado devido o IFA se apresentar em um estado solubilizado (BATES e SEQUEIRA, 1975; KADU et al., 2011; MOHSIN et al., 2009). Alguns estudos ainda comparam o aumento da biodisponibilidade com a administração de SEDDS contendo triglicerídeos de cadeia longa e média (GROVE et al., 2006; MANDAWGADE et al., 2008; PORTER et al., 2004; SHEN e ZHONG, 2006), ou investigam o efeito do uso de lipídeos estruturalmente diferentes (HOLM et al., 2003).
3.6 Formulações Comerciais
Alguns medicamentos já estão disponíveis comercialmente e muitos trabalhos vêm sendo publicados utilizando SEDDS como alternativa para aumentar a solubilidade e consequentemente a biodisponibilidade de fármacos lipofílicos. Alguns produtos farmacêuticos com essas características estão disponíveis no mercado, tais como Sandimmune® e Sandimmun Neoral® (ciclosporina A), Norvir® (ritonavir) e Fortovase® (saquinavir), onde os IFAs foram formulados em SEDDS específicos. Aumento significativo na biodisponibilidade oral destes fármacos foram demonstradas. O fato que quase 40% dos novos fármacos são hidrofóbicos por natureza implica que os estudos com SEDDS devem continuar, onde mais formulações de SEDDS irão chegar no mercado farmacêutico em um futuro próximo (GURSOY e BENITA, 2004). A tabela 3-2 destaca alguns produtos farmacêuticos formulados como SEDDS. Apesar de existirem produtos comercializados no Brasil, a elaboração da tabela 3-2 foi baseada em busca exclusiva no site do FDA (Food and
Table 3-2: Produtos farmacêuticos comerciais (medicamentos) formulados como SEDDS
Medicamento Ano de
Aprovação* Ativo Componentes** Fabricante
Classe Terapêutica
Accutane 1982 Isotretinoína (10, 20 e 40 mg)
cera de abelha,BHA, EDTA, óleo de soja hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, glicerina,
metil/propilbarabenos, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e corantes FD&C vermelho Nº 3, azul
Nº 1, amarelo Nº 6 e 10
Hoffmann
La Roche Antiacne
Sandimmune 1990 Ciclosporina A (25 e 100 mg)
óleo de milho,gelatina, óxido de ferro vermelho, linoleato de macrogolglicerídeos, sorbitol, dióxido de
titânio, glicerol e óxido de ferro amarelo
Novartis Imunossupressor
Vesanoid 1995 Tretinoína (10 mg)
cera de abelha, BHA, EDTA, óleo de soja hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, glicerina, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e
metil/propilbarabenos
Hoffmann
La Roche Antineoplásico
Neoral 1995 Ciclosporina A (25 e 100 mg)
óleo de milho, mono/di/tritriglicerídeos, óleo de rícino hidrogenado polietoxilado 40, óleo de rícino, DL-αtocoferol, gelatina, glicerol, óxido de ferro preto,
propilenoglicol e dióxido de titânio
Novartis Imunossupressor
Norvir 1996 Ritonavir (100 mg)
hidroxitolueno butilado, etanol, gelatina, óxido de ferro, ácido oléico, óleo de rícino polietoxilado 35 e
dióxido de titânio
Medicamento Ano de
Aprovação* Ativo Componentes** Fabricante
Classe Terapêutica
Fortovase 1997 Saquinavir (200 mg)
mono/diglicerídeos de cadeia média, povidona, DL-αtocoferol, gelatina, glicerol, dióxido de titânio e
corantes: óxido de ferro vermelho e amarelo
Hoffmann
La Roche Antirretroviral
Gengraf 2000 Ciclosporina A (25 e 100 mg)
gelatina, óleo de rícino polietoxilado 35, polissorbato 80, propilenoglicol, monooleate de sorbitano, dióxido de titânio, polietilenoglicol, álcool e corante FD&C
azul Nº 2 Abbott Imunossupressor Kaletra 2000 Lopinavir + Ritonavir (400+100 e 800+200)
Corante FD&C amarelo Nº 6, gelatina, glicerina, ácido oléico, óleo de rícino polietoxilado 35, propilenoglicol,
sorbitol, dióxido de titânio e água
Abbott Antirretroviral
Aptivus 2005 Tipranavir (250 mg)
óleo de rícino polietoxilado 35, propilenoglicol, mono/diglicerídeos dos ácidos cáprico/caprílico e
gelatina
Boehringer Antirretroviral
*Fonte: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
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