F U N Ç Ã O RENAL EM PACIENTES C O M LEISHMANIOSE MUCO-CUTÂNEA TRATADOS C O M ANTIMONIAIS PENTAVALENTES
Joel Paulo Russomano VEIGA, Tânia Torres ROSA, Tatsuto KIMACHI, Ércia R. WOLFF, Raimunda N. SAMPAIO, Antonio Ricardo T. GAGLIARDI, Luiz Fernando JUNQUEIRA JR., Jackson M. L. COSTA
e Philip D. MAKSDEN
R E S U M O
Avaliou-se a função renal em 10 pacientes com leishmaniose muco-cutânea t r a t a d o s com glucantime (antimoniato de Meglumine, Rhodia) ou P e n t o s t a m (es-tibogluconato de sólio, Wellcome). Durante o uso das drogas, verificou-se a exis-tência de u m defeito n a capacidade concentrante do rim, obtendo-se menores va-lores da osmolaridade urinaria máxima e de depuração negativa máxima de água livre, neste período, em relação aos testes efetuados antes do t r a t a m e n t o . A ca-pacidade de concentração urinaria normalizou-se e m 5, de 8 pacientes estudados no período de 15 a 30 dias, após a suspensão dos medicamentos, embora com valores de osmolaridade urinaria máxima inferiores aos obtidos antes do
trata-mento. E m dois pacientes surgiu proteínúria, acima d e 150 mg/dia, com o u s o dos antimoniais, normalizando-se posteriormente. A depuração de creatinina endógena não se alterou significativamente com o uso das drogas. Os resultados sugerem que os antimoniais pentavalentes podem levar a u m a disfunção tubular renal, caracterizada p o r u m defeito n a capacidade de concentrar a urina, reversível após a retirada dos medicamentos.
I N T R O D U Ç Ã O Os antimoniais pentavalentes são as drogas
de escolha no t r a t a m e n t o da leishmaniose vis-ceral e t e g u m e n t a r8. Relatos de baixa
toxici-dade, com rápida excreção urinária destas dro-g a s4.5 tem estimulado a utilização de doses
maiores, em tempo mais longo de tratamen-to !2<2. Efeitos colaterais reversíveis foram
rela-tados com doses de 20 mg p o r kg de peso cor-poral duas vezes ao dia de glucantime (antimo-niato de meglumine) ou Pentostam (estiboglu-conato de sódio), tais como, elevação das en-zimas hepáticas, anormalidades eletrocardiográ-ficas e p r o t e i n u r i a1 2.
Afora o relato de raros casos de hipersen-sibilidade aos medicamentos e insuficiência
re-nal a g u d a1 0, os antimoniais pentavalentes tem
sido b e m tolerados do ponto de vista funcio-nal do r i m . E n t r e t a n t o , de forma preliminar,
descreveu-se u m a disfunção tubular renal, ca-racterizada por defeito n a capacidade concen-t r a n concen-t e do rim, n a vigência do uso dos anconcen-timo- antimo-niais p e n t a v a l e n t e s1 1.
De m o d o a reavaliar a possível nefrotoxi-cidade dos antimoniais pentavalentes, no pre-sente trabalho estudou-se a função renal em 10 pacientes selecionados com leishmaniose mu-co-cutánea t r a t a d o s no Hospital Presidente Me-diei, no período de março de 1983 a abril de 1984.
Trabalho do Departamento de Medicina Especializada, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília e o Hospi-tal Escola Presidente Medici, Brasília, DP, realizado com auxilio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) n.° 405569/83-CL
MATERIAL E MÉTODOS
As investigações foram realizadas, sob con-sentimento, em 10 pacientes (três mulheres e sete homens) com leishmaniose muco-cutânea, média das idades = 37,8 ± 14,6 (média ± des-vio p a d r ã o ) . Todos tinham u m a reação i n t r a dérmica de Montenegro e u m a reação de imu-nofluorescéncia p a r a leishmaniose positivas. O diagnóstico de leishmaniose foi confirmado por estudo histopatológico das lesões. Os pacientes foram hospitalizados e os testes realizados an-tes da administração das drogas e durante o uso das mesmas (20 ou mais dias de 20 mg de Sbv/kg de peso corporal, por dia). E m 8 pa-cientes os testes foram repetidos de 15 a 30 dias após a suspensão dos medicamentos.
Na véspera do dia do teste, às 20' horas, os pacientes u r i n a r a m desprezando a urina. O pe-so e a altura corporais foram determinados. O j a n t a r consistiu de u m a dieta seca. E n t ã o to-dos foram submetito-dos a u m jejum hídrico pro-gressivo com colheitas de urina e sangue às 8 horas, às 10 horas e às 12 horas do dia seguin-t e6. As provas e r a m interrompidas se o
ciente perdia mais de 5% do peso corporal, pa-r a evitapa-r intepa-rfepa-rência na taxa de filtpa-ração glo-merular. Nas amostras de urina foram determi-nados o fluxo urinário (V), a osmolaridade uri-nária ( Uo s m) e a excreção de creatinina e
pro-teína urinárias. No plasma, foram determina-dos a osmolaridade plasmática ( Po s m) e a
con-centração de creatinina ( Pc r) . As depurações
fo-r a m detefo-rminadas com fófo-rmulas cofo-rfo-rentemente utilizadas. As osmolaridades foram obtidas com utilização de osmômetro Fiske. A concentração
de creatinina e a excreção urinária de proteí-nas foram determinadas por métodos
colori-métricos.
Na análise dos resultados utilizou-se o tes-te t pareado, comparando-se os dados obtidos, durante o t r a t a m e n t o com os do período pre-cedente, antes do uso das drogas (durante ver-sus antes) e com os dados do período após o tratamento, com os anteriores ao uso dos medi-camentos (após versus a n t e s ) .
RESULTADOS
A Tabela I m o s t r a os valores de fluxo uri-nário, V (ml/min) e da osmolaridade urinaria,
Uo s m (mOsm/1) e plasmática, Po s m (mOsm/l);
ob-tidos durante a hidropenia em testes efetuados antes, durante e após o uso dos antimoniais pen-tavalentes. Os resultados estão expressos co-m o co-média ± desvio padrão. Esta tabela co- mos-t r a que a osmolaridade plasmámos-tica aumenmos-tou
no decorrer da hidropenia, possivelmente indu-zindo u m a liberação do hormônio antidiurético. O fluxo urinário diminuiu e a osmolaridade nária aumentou. Entretanto, a osmolaridade uri-nária foi menor durante o uso das drogas, so-mente u m paciente nesta circunstância, atingin-do valores maiores de 800 mOsm/1, senatingin-do que, nos testes efetuados antes do t r a t a m e n t o todos os pacientes atingiram valores de Uo s m maiores
que estes. Nas provas efetuadas após a retirada dos antimoniais, de 8 pacientes 5 recuperaram a capacidade de concentrar a urina (TJo s m > 800
mOsm/1), embora, neste período, com valores de osmolaridade urinária menores do que an-tes do uso dos medicamentos.
A Tabela I I m o s t r a os valores da depuração osmolar, (ml/min) e da depuração nega-tiva de água livre, TcH20 (ml/min) com a
hi-dropenia, antes, durante e após o t r a t a m e n t o com os antimoniais pentavalentes. Os resulta-dos estão expressos como média ± desvio
pa-drão. E s t a tabela m o s t r a que os valores de
Co s m não foram diferentes antes, durante e
após o t r a t a m e n t o . Entretanto, o TeH20 foi
menor durante o uso das drogas, quando com-p a r a d o com o com-período s e m os medicamentos.
A Tabela I I I m o s t r a os valores individuais da osmolaridade urinária máxima, Uo s m máx.
(mOsm/1) e da depuração negativa máxima de água livre, TcH20 max. (ml/min) obtidos antes,
durante e após o tratamento. Também estão expressos a média ± desvio padrão para cada período. Verifica-se, nesta tabela, que a Uo s n i
max. foi significativamente menor, durante e após o t r a t a m e n t o em relação ao período antes do uso das drogas Cp < 0,01). Também, a Tabe-la I I I mostra que o TeH20 foi
significativamen-te menor, duransignificativamen-te e após o t r a t a m e n t o em re-lação ao período sem a utilização dos
medica-mentos cp < 0,05). •;: A depuração de creatinina endógena
perma-neceu dentro de estreita faixa de variação tan-to antes (123,3 ± 13,9) como durante o uso das drogas (122,0 ± 15,3) (média ± desvio pa-drão) .
E m dois pacientes (A.N. e V.M.) documen-tou-se proteinúria (402 e 530 mg/dia/1,73 m2 de
superfície corporal, respectivamente). E s t a pro-teinúria leve reverteu-se inteiramente, após a suspensão dos medicamentos.
DISCUSSÃO
Os antimoniais pentavalentes foram intro-duzidos antes da segunda guerra mundial e
per-manecem como base do t r a t a m e n t o da leishma-niose tegumentar e visceral. A baixa incidência de efeitos colaterais sérios tem permitido o uso de doses crescentes, principalmente no Quê-nia, onde o calazar tem mostrado resistência às doses convencionais
Recentemente, MARSDEN8, comenta a
ten-dência de abandonar-se o esquema clássico, com séries de 10 dias de tratamento, intercaladas com 10 dias de descanso, a favor da utilização de esquemas contínuos, com 30 dias ou mais de uso das drogas. Nestes casos, principalmen-te, torna-se interessante u m a avaliação mais cuidadosa dos efeitos colaterais dos medica-mentos. Além da proteinúria reversível e de r a r a reação de hipersensibilidade com insufi-ciência renal a g u d a1 0, nenhum outro efeito
co-lateral funcional sobre o rim tem sido descri-to, com o uso dos antimoniais pentavalentes. Entretanto, observou-se de forma preliminar, u m a disfunção tubular renal em pacientes com leishmaniose muco-cutânea t r a t a d o s com anti-moniais pentavalentes, caracterizada por um distúrbio na capacidade concentrante do r i m1 1.
No presente estudo avaliou-se a função re-nal e m 10 pacientes com leishmaniose muco-cu-tânea tratados com antimoniais pentavalentes Os resultados são sugestivos de u m efeito dos
antimoniais na capacidade de concentração uri-nária. Isto pode ser visualizado pelos meno-res valomeno-res da osmolaridade urinária e da de-puração negativa de água livre obtidos durante o uso das drogas, em relação ao período sem as mesmas (Tabela I I I ) . A capacidade de con-centrar a urina é u m a das funções que primei-ramente se altera na vigência do uso de drogas nefrotóxicas e, em geral, o teste de concentra-ção urinária é considerado u m a excelente pro-va, nos estudos de nefrotoxicidade7.
O modo pelo qual os antimoniais pentava-lentes interferem na capacidade de concentra-ção urinária está sob investigaconcentra-ção. Dados ob-tidos no estudo do fluxo osmótico de água, em bexiga isolada de sapo, sugerem fortemente que os antimoniais pentavalentes são antagonistas não competitivos dos hormônios neuro-hipofi-s á r i o neuro-hipofi-s5. Além disto, os efeitos dos antimoniais
na inibição do fluxo osmótico de água na bexi-ga de sapo foram revertidos com o uso de subs-tâncias inibidoras da fosfodiesterase. O penta-cloreto de antimônio reproduziu os efeitos dos antimoniais na preparação isolada de bexiga de sapo, sugerindo que o metal pesado seja o
responsável por estas alterações. (GAGLIARDI & col., dados e m preparação p a r a publicação). Evidências recentes a p o n t a m a m e m b r a n a tubular como sítio de predileção dos efeitos fun-cionais dos metais pesados no rim, embora es-tes formem complexos intra-celulares com
pro-teínas 3.
Os resultados do presente estudo sugerem que este efeito relativo aos antimoniais penta-valentes sobi'e a concentração urinária seja re-versível, pois de 8 pacientes estudados, 15 a 30 dias após a suspensão do tratamento, era 5 hou-ve recuperação da função renal, embora, com valores de osmolaridade urinária menores do que antes d o uso das drogas. Dos 3 pacientes que não recuperaram a função, 2 tinham idade superior a 50 anos (53 e 64 anos), este fator podendo ter importância, dada a menor reser-va funcional do r i m em idades mais areser-vançadas. A existência deste defeito funcional do r i m con-seqüente ao uso dos antimoniais pentavalentes deve alertar p a r a u m possível risco de desidra-tação, em pacientes tratados em áreas de clima quente e de baixa umidade. A este respeito, ratos tratados com 100 mg de S bY p o r kg/dia
m o s t r a r a m poliúria e p e r d a de peso compatí-vel com depleção de volume. (VEIGA & col., dados não publicados).
A manutenção da depuração de creatinina endógena antes e após o t r a t a m e n t o está con-cordante com dados anteriores que não mos-t r a m efeimos-tos delemos-térios dos anmos-timoniais sobre a filtração glomerular. A detecção de proteinúria leve e reversível e m dois pacientes não se cons-titui em problema clínico de importância.
SUMMARY
Renal function in patients with mucocutaneous leishmaniasis treated with pentavalent
antimoniais
The renal function in ten patients with mu-cocutaneous leishmaniasis treated with Glucan¬ time (meglumine antimoniate, Rhodia) or Pen¬ tostam (Sodium Stibogluconate, Wellcome) Was assessed. During the use of these drugs a defect in concentrating capacity of the kidney was observed expressed as low values of maximun urinary osmolarity and negative maximun clear-ance of free water in relation to tests made be-fore treatment. The urinary concentrating ca-pacity returned to normal in 5 of the 8 pa-tients studied 15-30 days after the end of treat-ment. However the maximal urinary osmolari-ty values where still inferior to those obtained before treatment. In two patients there was a proteinuria above 150 mg/24 hours after anti-moniais which disappeared later. The clearance of endogenous creatinine do not alter significa¬ tly with the use of these drugs. The results suggest that pentavalent antimoniais can resue in a defect in urine concentrating capacity which is partially reversible after antimonial therapy has ceased.
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