PARACOCCIDIOIDOMICOSE: UMA REVISÃO DA LITERATURA
Luana Palhares Ferreira Instituto Pharmacológica luana_palhares@yahoo.com.br Edson Negreiros dos Santos- Mestre em Farmacologia
1- INTRODUÇÃO
A Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica de distribuição restrita na América Latina (PANIAGO et al., 2003) que acomete, principalmente, trabalhadores rurais do sexo masculino, manifestando-se, geralmente, como lesões na pele, pulmões e mucosas. Desde sua primeira descrição em 1908 por Adolpho Lutz, a PCM vem sendo objeto de interesse multidisciplinar devido a sua frequência, diversidade de manifestações clínicas, seus desafios terapêuticos e às numerosas opções em pesquisa.
Apesar de essa micose ter sido beneficiada do constante avanço da ciência, particular da Biologia Molecular, ainda persiste o perfil de doença de alta prevalência e morbidade, acometendo segmentos sociais específicos que apresentam grandes deficiências de acesso e suporte dos serviços de saúde. Em consequência, observa-se o diagnóstico tardio, o aumento do potencial incapacitante e mortes prematuras por essa doença.
Nos últimos anos, muitos estudos sobre a PCM foram publicados. Entretanto, o último grande trabalho congregando os conhecimentos relatados sobre a doença data de 1994 (FRANCO et al, 1994). Associado a isso, atualmente o mapa de distribuição da doença no Brasil vem sendo constantemente modificado graças à descentralização do diagnóstico (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006). Desta forma, trabalhos que agreguem os conhecimentos obtidos nos últimos tempos sobre a PCM se fazem necessários e de extrema importância.
Assim, tendo em vista a alta incidência da PCM no Brasil, à descentralização do diagnóstico e ao avanço, nos últimos anos, da pesquisa relacionada a esta micose, somada, ainda, à gravidade que o quadro clínico pode assumir; o presente estudo tem como objetivo realizar uma revisão da literatura sobre a PCM. Para tanto, o trabalho abordará aspectos
importantes sobre a doença, incluindo temas como histórico da micose, características do agente, fatores de virulência, epidemiologia, manifestações clínicas, resposta imunológica, diagnóstico e terapêutica.
2- METODOLOGIA
Para a realização do presente estudo, foram consultados artigos indexados no Bireme, Lilacs, Science Direct e Scielo e livros-texto sobre o tema, ambos sem datas limite de publicação.
Foram utilizadas publicações que abordavam aspectos importantes relacionados à doença, como histórico da micose, epidemiologia, características do agente e fatores de vir
3 – ASPECTOS GERAIS 3.1 HISTÓRICO
A PCM foi descrita pela primeira vez no Brasil em 1908, por Adolpho Lutz. Quatro anos depois, Afonso Splendore conduziu experimentos sobre o agente etiológico da doença e o enquadrou no gênero Zymonema brasiliensis. A denominação de Paracoccidioides brasiliensis, no entanto, foi instituída apenas em 1930 por Floriano Paulo de Almeida (PONTES et al., 2000).
Entretanto o termo Paracoccidioidomicose, que designa o nome da doença, só foi consagrado em 1971, na reunião de Micologistas das Américas ocorrida em Medellín. Até essa data, a doença era conhecida por ampla sinomínia, como: blastomicose brasileira, blastomicose sul-americana, micose de Lutz e doença de Lutz - Splendore - Almeida (Valle e COSTA, 2001).
Já a classificação das formas clínicas desta micose foi definida apenas em 1986 em outro encontro realizado em Medellín, o III Encontro Internacional sobre Paracoccidioidomicose. No entanto, em 1983, no II Encontro sobre Paracoccidioidomicose realizado em Botucatu – Brasil, os pesquisadores já propunham esta classificação (FRANCO, et al., 1987).
Estes encontros internacionais, realizados a cada três anos, possuem como propósito fundamental gerar relações colaboradoras entre investigadores, clínicos, cientistas, e jovens micologistas para avanços no campo da PCM e outras micoses endêmicas relacionadas. O VIII e IX Encontro Internacional sobre a Paracoccidioidomicose foram realizados no Brasil, respectivamente, nas cidades de Pirenópolis e Águas de Lindóia nos anos de 2002 e 2005. O maior número de trabalhos apresentados nessas reuniões estava relacionado com as áreas de imunopatologia e modelos experimentais; imunoterapia e imunomodulação e; biologia molecular. Além destas também foram abordados importantes trabalhos nas áreas de diagnóstico, epidemiologia, clínica e terapêutica.
3.2 AGENTE ETIOLÓGICO E FATORES DE VIRULÊNCIA
A PCM é uma micose sistêmica de natureza granulomatosa crônica, causada por um fungo termodimórfico denominado Paracoccidioides brasiliensis (BRUMMER et al., 1993).
Este fungo, nos tecidos do hospedeiro ou se cultivado a 35-37°C, cresce na forma de levedura, apresentando-se macroscopicamente como colônias moles e rugosas, que são formadas, microscopicamente, por células ovais ou alongadas possuindo múltiplos brotamentos. Na natureza ou quando cultivado a 18-23°C desenvolve-se com morfologia de micélio, caracterizada por colônias brancas, pequenas e irregulares, cobertas por um curto micélio aéreo. Esta forma, microscopicamente, é composta de hifas finas e septadas (BRUMMER et al., 1993; GOLDANI e SUGAR, 1995).
Apesar dos esforços de vários grupos de pesquisa, o nicho ecológico do P. brasiliensis ainda é desconhecido e o fato do fungo permanecer por muitos anos em equilíbrio com o homem prejudica ainda mais a identificação de sua ecologia (MENDES, 1991). Acredita-se que o P. brasiliensis seja encontrado saprofiticamente na natureza, onde provavelmente, clamidósporos e conídios do fungo estejam presentes no solo ou em restos de vegetais (LACAZ et al., 2002). Esta hipótese é apoiada em relatos de isolamento do fungo de solos de áreas endêmicas como Argentina, Venezuela e Brasil. Entretanto, outras tentativas semelhantes em isolar o fungo do solo foram frustradas (RESTREPO et al.,2001).
Além do solo, o P. brasiliensis foi também isolado a partir de materiais contaminados tais como rações para cães e fezes de pingüim (Pygoscelis adeliae) e, anos mais tarde, de tecidos de tatus (Dasypus novemcinctus) que vivem em região endêmica no estado de Minas Gerais, sendo este animal considerado um reservatório provável do fungo (FERREIRA et al. 1990; SILVA-VERGARA et al.,2000; ENDO et al., 2004).
Relacionado a esses possíveis reservatórios do fungo existe uma discussão sobre as características ecológicas mais favoráveis ao P. brasiliensis. Neste contexto, sugere-se que as melhores regiões para o desenvolvimento do fungo são as de clima úmido, com temperaturas amenas (17 a 24°C), alto índice pluviométrico, altitude média, solo ácido e vegetação abundante (RESTREPO et al., 2001; RAMOS-E-SILVA e SARAIVA, 2008). Entretanto, essas características estão sendo revistas, principalmente, pelo fato de ocorrerem casos de PCM em regiões do Brasil em que a temperatura vigente não enquadra nesta faixa proposta, como foi discutido no IX Encontro Internacional sobre a Paracoccidioidomicose ocorrido em 2005, na cidade de Águas de Lindóia-SP.
Além dos estudos sobre o nicho ecológico do fungo outro ponto sobre o agente etiológico da PCM que desperta grande interesse dos pesquisadores está relacionado a composição química e fatores de virulência do fungo.
A parede celular do P. brasiliensis é constituída de lipídios e proteína, com proporção maior de cisteína/cistína na fase miceliar em relação à fase leveduriforme (MARQUES, 1998). Além desses constituintes existem, também, os polissacarídeos α– (1,3) – glucana e β- (1,3) – glucana e os antígenos extracelulares gp43, gp70 e gp30, todos
considerados exemplos de importantes fatores de virulência (HOGAN et al., 1996; MATTOS GROSSO et al., 2003; ANDREOTTI et al., 2005).
O polissacarídeo α– (1,3) – glucana predomina na forma leveduriforme, enquanto que na morfologia micelial ocorre principalmente a β- (1,3) – glucana. Estudos sugerem que a α– (1,3) – glucana protege o fungo de enzimas digestivas presentes em macrófagos e outros leucócitos (RAMOS-E-SILVA e SARAIVA,2008) e que a β- (1,3) – glucana é digerida pela enzima β – glucanase produzida pelos fagócitos humanos (SAN-BLAS, 1982).
Outro fator de virulência apresentado pelo fungo é uma glicoproteína de peso molecular 43kDa, denominada gp43. Esta glicoproteína se liga a laminina, inibindo a expressão do MHC-II e a função macrofágica, sendo, assim, importante para evasão da resposta imunológica do hospedeiro pelo P. brasiliensis. (FERREIRA e ALMEIDA, 2006). O gp43 funciona como um antígeno reconhecido pela maior parte dos indivíduos com PCM, apresentando-se em altas concentrações na forma aguda (juvenil) e desaparecendo-se do sangue circulante em condições em que é favorável a evolução do quadro clínico do hospedeiro, sendo assim considerado um relevante marcador sorológico para o diagnóstico e para o acompanhamento dos pacientes sob tratamento farmacológico (MARTINEZ, 2004).
Por outro lado, a gp70 é uma glicoproteína reconhecida por 96% dos soros de pacientes. Este constituinte inibi a fagocitose do fungo, induzida via receptor de manose e receptor de porção Fc de imunoglobulina (FcR), e diminui a liberação tanto de óxido nítrico (NO) como de peróxido de hidrogênio (H2O2) (MATTOS GROSSO et al., 2003).
Acredita-se que outro fator que pode ser relacionado à virulência são as características de adesão da glicoprotéina gp30. Entretanto, pela descrição recente desta molécula pouco se sabe sob sua ação sobre o hospedeiro (ANDREOTTI et al., 2005).
Além desses elementos estruturais do P. brasiliensis, outro fator que parece influenciar na virulência é o dimorfismo (SAN-BLAS et al., 2002), que é a habilidade de transformação do fungo para a forma parasitária, patogênica (KUROKAWA et al., 1998). No P. brasiliensis, a temperatura parece ser o único fator que desencadeia o dimorfismo (SAN-BLAS e SAN-BLAS, 1994).
Na PCM, assim como em muitas micoses, a doença desenvolve-se quando se tem a conversão de uma morfologia fúngica não patogênica, existente no meio ambiente e na superfície das mucosas, pra uma forma patogênica, nos tecidos. Essa situação indica que fungos dimórficos precisam da morfogenia para a colonização do hospedeiro e, conseqüentemente, para o desenvolvimento da doença, entretanto, a associação da morfologia e da virulência ainda não é conhecida (ROONEY e KLEIN, 2002).
3.3 EPIDEMIOLOGIA
3.3.1 Distribuição Geográfica
A Paracoccidioidomicose constitui a principal micose sistêmica da América Latina e está geograficamente limitada a esta região, atingindo desde o México até a Argentina (PANIAGO et al., 2003). Nessa área endêmica estima-se que exista aproximadamente 10 milhões de pessoas infectadas (RESTREPO et al., 2001), sendo o Brasil responsável por cerca de 80% dos casos relatados (FAGUNDES-PEREYRA et al., 2006), seguido da Colômbia, Venezuela e Guatemala (LORENZONI et al., 2002). Esta doença, no entanto, não se encontra distribuída de forma homogênea por todo o continente (BRUMMER et al., 1993; GOLDANI e SUGAR, 1995), não verificando, assim, sua ocorrência no Chile, Guianas e Antilhas (PREDROSO et al., 2008).
Nos países onde a doença é endêmica, também existe variação da distribuição geográfica dos casos pelo território, que tendem a se concentrar em regiões de florestas úmidas (tropicais e subtropicais) (BRUMER et al., 1993; MALUF et al., 2003). No Brasil, a maior parte dos casos ocorre na região sul, sudeste e centro-oeste (COUTINHO et al., 2002). Entretanto, este mapa de distribuição tem sido alterado ao longo das últimas décadas, provavelmente, devido à descentralização do diagnóstico e a fatores ambientais provenientes da abertura de novas fronteiras agrícolas nas regiões Centro-Oeste e Norte (SHIKANAI-YASUDA, et al., 2006).
Apesar de restrita a essas áreas endêmicas, foram observados casos de PCM em países fora da fora da América Latina, no entanto, referem-se a pessoas que visitaram ou viveram previamente em um país latino-americano (OGUSUKU, 2008).
3.3.2 Distribuição por Idade
A infecção pelo Paracoccidioides brasiliensis é adquirida nas duas primeiras décadas de vida, sendo o pico de incidência entre 10 a 20 anos de idade (VALLE, 2001). Entretanto, a apresentação de manifestações clínicas ou a evolução para doença é raramente observada nessas décadas. O maior número de casos ocorre principalmente em indivíduos entre 30 e 50 anos de idade (FAGUNDES-PEREYRA et al., 2006), como verificado no estudo de Marques et al. (2007), onde a média de idade dos 152 pacientes acompanhados foi de 44,4 anos.
Neste contexto, alguns autores verificaram a ocorrência de 2 ou 3 casos da doença em pacientes entre 1 a 7 anos para cada 1.000 casos em adultos. Essa baixa ocorrência em crianças deve-se, provavelmente, ao longo período de latência da PCM, de tal modo que a infecção adquirida na infância manifestaria, como doença, anos mais tarde; e, possivelmente, à menor oportunidade de esses pacientes entrarem em contato com o P. brasiliensis, devido ao fato de estarem em menor contato com a terra, quando comparado aos adultos (LACAZ et al., 1982; MARTINEZ, 2005).
3.3.3 Distribuição por Sexo
Segundo o Ministério da Saúde (2005) a PCM é verificada mais frequentemente no homem que na mulher, em uma relação média de 11:1 nas áreas endêmicas (FAGUNDES-PEREYRA et al., 2006), exceto na Colômbia, Equador e Argentina onde esta relação é muito maior (150:1) (BRUMMER et al., 1993). Entretanto, as crianças que são acometidas
por esta micose sistêmica não apresentam diferença em relação ao sexo (PANIAGO et al., 2003).
A desigualdade na distribuição deve-se à maior exposição do homem às fontes de infecção, assim como aos fatores reguladores hormonais (ESPUNHARDI et al., 2010). Restrepo et al. (1984) comprovaram que influências hormonais são importantes para o desenvolvimento da PCM. Neste trabalho houve a demonstração de que o estrógeno é capaz de inibir a transição do P. brasiliensis da sua forma miceliar infectante para a forma leveduriforme parasitária. Este hormônio, no entanto, não foi capaz de suprimir a transição do fungo de sua forma de levedura para miceliar e de afetar o seu crescimento ou a formação de multibrotamentos nas leveduras.
3.3.4 Distribuição Ocupacional
Dentre os indivíduos acometidos pela a PCM, a maior incidência de casos é observada em trabalhadores rurais (RAMOS-E-SILVA e SARAIVA, 2008). Neste contexto, Espunhardi et al. (2010) verificaram que 86% dos pacientes estudados eram moradores da zona rural e 14% atualmente moram na zona urbana, no entanto, já moraram ou tiveram contato com a zona rural.
Paralelamente à ocupação, esta doença prevalece em indivíduos de baixo nível sócio-econômico, provavelmente porque a má nutrição favorece a transição entre infecção e doença, por afetar a resposta imunológica (GREER e RESTREPO, 1977). Entretanto, não é possível formular afirmativas exatas sobre este assunto porque o habitat natural do P. brasiliensis é apenas hipotético (LONDERO,1982).
3.3.5 Prevalência e Incidência
A real prevalência e incidência da PCM não é possível de ser estabelecida devido ao fato desta micose não ser doença de notificação compulsória. Os dados disponíveis são obtidos a partir de publicações da literatura e registros hospitalares e não representam o número total de pessoas infectadas (PANIAGO et al., 2003; CAMPOS et al., 2008). Isto acontece especialmente em regiões de alta endemicidade, onde são relatados apenas casos
raros da micose (GREER e RESTREPO, 1977) e em regiões com suporte micológico precário (LONDERO, 1982).
No Brasil, estima-se que a incidência anual em zonas rurais endêmicas varie de 1 a 3 novos casos por 100.000 habitantes (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006). Nos anos de 1980 a 1995, foram verificados 3.181 casos de óbito por PCM, resultando em taxa de mortalidade de 1,45 casos por milhão de habitantes. As regiões com maiores coeficientes foram Sudeste, Sul e Centro-Oeste com 106,66; 54,69 e 19,88 mortes por ano, respectivamente. Ainda neste estudo, a PCM foi indicada como a oitava causa de mortalidade entre as doenças infecciosas e parasitárias e a mais alta taxa entre as micoses sistêmicas (COUTINHO et al., 2002).
3.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A manifestação clínica abordada no presente estudo é a definida no Encontro Internacional sobre Paracoccidioidomicose realizado em Medellín – 1986. Neste encontro a Paracoccidioidomicose foi classificada em PCM-infecção, PCM-doença de forma aguda, forma crônica, subdividida em unifocal ou multifocal, ou forma residual (seqüelas). Esta proposta clínica está correlacionada com a história natural da PCM (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
Várias hipóteses de formas de contágio já foram consideradas, incluindo pele e mucosa do trato gastrointestinal. No passado, em razão de muitos pacientes apresentarem ulcerações bucais, acreditava-se que a via de entrada do agente infeccioso fosse implantação traumática do fungo na mucosa oral por meio de fragmentos vegetais, utilizados na limpeza dentária na zona rural. No entanto, essa teoria não foi verificada em experimentos de animais de laboratório, onde as lesões da mucosa oral foram precedidas ou acompanhadas por lesões pulmonares (BISINELLI e FERREIRA, 2002; MARTINEZ, 2004).
Entretanto a hipótese mais aceita é que o contágio do hospedeiro ocorra, provavelmente, pela inalação de hifas ou conídios, penetrando nas vias aéreas superiores e instalando-se, inicialmente, nos pulmões (WANKE e AIDÊ,2009). Ao atingir os alvéolos, o fungo é eliminado ou se multiplica no local, constituindo o foco primário,
parenquimatoso, do qual dissemina por via linfática para o linfonodo regional, constituindo, ambos, o complexo primário (MARQUES, 1998).
A partir das lesões do complexo primário, pode ocorrer uma disseminação do fungo e, em conseqüência, o estabelecimento de lesões em qualquer órgão do hospedeiro, constituindo o foco metastático (FRANCO e MONTENEGRO, 1982).
Todas essas lesões descritas – complexo primário e foco metastático – podem não causar sinais e sintomas, caracterizando a Paracoccidioidomicose - infecção (FRANCO et al., 1987). Nessa condição, pode ocorrer resposta imune-específica, com o aparecimento de anticorpos circulantes e positivação do teste intradérmico (ALBORNOZ, 1982).
As pessoas acometidas por esta forma assintomática da PCM podem apresentar três tipos de evolução: o complexo primário regride com a destruição total dos fungos; regride com a persistência dos fungos viáveis ou; progride para o desenvolvimento da doença (FRANCO et al., 1989). A PCM doença, por sua vez, surge por meio da evolução direta do complexo primário (FRANCO et al., 1987); da reativação dos focos latentes, proporcionada por um desequilíbrio entre o hospedeiro, parasita e ambiente e; em conseqüência de uma reinfecção por uma nova exposição ao fungo, denominada reinfecção exógena (MARQUES, 1998).
A partir de seu estabelecimento, a PCM pode evoluir de duas maneiras: aguda ou crônica. O tipo agudo ou juvenil acomete, principalmente, crianças (Figura 4) e adolescentes de ambos os sexos e representa 3 a 5 % dos casos da doença. Esta forma clínica evolui-se rapidamente (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006) e é caracterizada por lesões cutâneas, pelo acometimento linfonodais das cadeias cervicais, torácicas e abdominais, por profunda alterações intestinais e por hepatoesplenomegalia (WANKE e AIDÊ,2009). Essa forma clínica é classificada em moderada, quando o envolvimento das cadeias linfonodais é mais localizado, ou grave, onde o comprometimento visceral é disseminado (FRANCO e MONTENEGRO, 2000).
A forma crônica, por outro lado, manifesta-se especialmente em adultos (Figura 6) e é responsável por 90% dos casos de PCM. Esse tipo clínico evolui-se lentamente e acomete principalmente os pulmões, caracterizando a forma crônica unifocal. Esse tipo de apresentação pode ser ainda uma doença isolada cutânea, do Sistema Nervoso Central (S.N.C.), da adrenal ou osteoarticular (MARQUES, 1998). Quando a forma crônica se apresenta sob o tipo multifocal, ou seja, quando se manifesta em mais de um órgão afeta, também, mucosas, pele (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006), linfonodos e glândulas adrenais (BRUMMER et al., 1993).
De acordo com o estado geral e o nível imunológico dos indivíduos, a doença crônica é classificada em leve, moderada ou grave. As formas leves caracterizam por um discreto envolvimento pulmonar, não acometendo outros órgãos. Por outro lado, no tipo grave ocorrem extensas lesões nos pulmões, lesões tegumentares e podem existir lesões em outros órgãos. As formas moderadas estão relacionadas com os pacientes que não possuem os critérios para serem enquadrados no grupo da forma leve (FRANCO et al., 1987).
A doença pode evoluir para o óbito ou cura. Em caso de cura, verificam-se cicatrizes nos órgãos acometidos, que podem provocar seqüelas. Estas cicatrizes podem apresentar-se estéreis ou possuir fungos viáveis, que podem ser os prováveis responsáveis pelo reaparecimento da doença (MENDES, 1991).
3.5 RESPOSTA IMUNOLÓGICA
O desconhecimento do nicho ecológico do P. brasiliensis e o momento exato em que esse agente provoca a infecção impedem que se analise, no homem, a seqüência da resposta inflamatória ao fungo, eventos que foram verificados em modelos experimentais (MENDES, 1991).
Após o contato com o fungo, observa-se, devido ao estímulo dos antígenos do P. brasiliensis, o aparecimento de linfócitos T sensibilizados, que migram e se concentram no local de interação com o parasita. Uma vez estimulados neste local, tais linfócitos
sintetizam e liberam diferentes linfocinas, que determinam uma resposta inflamatória inespecífica, caracterizada por congestão vascular, edema e presença de células inflamatórias, em especial as polimorfonucleares. A seguir, surgem, em número crescente, células mononucleares, que em sua maioria são macrófagos, enquanto diminuem as polimorfonucleares. Prossegue-se com o aparecimento de células gigantes e, finalmente, são reconhecidas as células epitelióides, organizando o granuloma. A reação inflamatória pode ser eficiente e destruir o agente, com progressiva cicatrização do processo; se o agente e/ou seus antígenos persistirem limitados ao centro do granuloma, a inflamação se mantém e pode ocorrer dissolução do granuloma com a multiplicação ativa dos fungos e disseminação aos tecidos vizinhos, com formação de novos focos e ampliação da lesão (MENDES, 1991; FRANCO e MONTENEGRO, 2000).
Na literatura, há evidências que indicam que a formação desses granulomas epitelióides está relacionada com a resposta imunitária do hospedeiro, mais precisamente, à imunidade celular (FRANCO e MONTENEGRO, 2000). Diante disso, a mudança da morfologia do granuloma, descrita anteriormente, está correlacionada com a diminuição da resposta imune mediada por células e exarcebação da resposta imune humoral. Essas observações revelam a predominância do padrão tipo “T helper 1” nas fases iniciais da infecção, caracterizada por uma doença circunscrita; e do padrão tipo “T helper 2” na doença disseminada, ou seja, após a dissolução do granuloma, difusão do fungo e antígenos e a elevada produção de anticorpos, repercutindo ativação e diferenciação de linfócitos B para plasmócitos e alta secreção de imunoglobulinas (MARQUES, 1998).
Esses níveis elevados de anticorpos circulantes, segundo Peraçolli (1978), não apresentam papel protetor nas micoses em geral, corroborado após este autor inocular P. brasiliensis pela via intratesticular de hamsters e observar que na infecção generalizada os níveis de resposta imune celular são muito baixos ou negativos, enquanto que os títulos de anticorpos permanecem elevados.
3.6 DIAGNÓSTICO
Na forma aguda da PCM, os sinais e sintomas são inespecíficos. Em razão disso, consideram-se como diagnósticos diferenciais as doenças que cursam febre, linfadenomegalia, lesões cutâneas, hepatoesplenomegalia, como na leishimaniose, histoplasmose, tuberculose e outras micobacterioses (TELLES FILHO, 2001). Para a avaliação geral do paciente com forma crônica, o exame físico e anamnese devem incluir a avaliação de sinais e sintomas relacionados ao envolvimento tegumentar, pulmonar e laringeo, linfático, adrenal e sistema nervoso central. Diante disso, os exames a serem realizados nessas duas fases como forma de investigação inicial são: raio X simples de tórax, ultrassonografia abdominal, hemograma completo, velocidade de hemossedimentação, provas de função hepática, uréia, creatinina, sódio e potássio (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
A confirmação diagnóstica da PCM é obtida por meio da visualização do fungo em espécimes clínicos ou de biópsia tecidual (WANKE e AIDÊ, 2009) . O exame direto a fresco com KOH a 10% em lâmina sob lamínula é de baixo custo e eficaz, sendo realizado em uma diversidade de espécimes, como escarro, aspirado ganglionar raspado de lesões em mucosas e cutâneas e em material obtido por fibrobroncoscopia. Para a verificação do fungo em biópsia tecidual é necessária a coloração pelas técnicas de prata de Gomori/Grocott e de ácido periódico de Shiff (LONDERO, 1986; WANKE et al., 2001; TARANTINO et al., 2002; SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
As provas sorológicas, como Imunodifusão em gel, ELISA e Western Blot, também auxiliam no diagnóstico da PCM (NEVES et al., 2006). Na imunodifusão em gel a reação antígeno-anticorpo é detectada por meio da formação de até três sistemas precipitantes, sendo que um deles é denominado como fração gp43. Esta técnica utiliza-se filtrado de cultura da fase leveduriforme e apresenta sensibilidade em torno de 80 a 95% (MENDES-GIANNINI e MELHEM, 2001; SANCHEZ, 2001). É um teste de ampla aplicação no diagnóstico imunológico por ser, além de grande sensibilidade e especificidade, de fácil execução, necessitando de poucos recursos materiais e humanos (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006). Existem provas mais sensíveis, como ELISA e Westen Blot, que auxiliam na especificação dos tipos de anticorpos séricos contra vários determinantes antigênicos do fungo (MENDES-GIANNINI e MELHEM, 2001). Ao lado do valor diagnóstico, essas
provas sorológicas permitem o acompanhamento do paciente ao tratamento efetuado (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
É importante ressaltar que essas avaliações sorológicas têm valor preditivo, pois existem antígenos comuns ao P. brasiliensis e a outros fungos, assim têm sido detectadas reações cruzadas com outras micoses sistêmicas (MENDES, 1991).
3.7 TRATAMENTO
O tratamento da PCM não está totalmente resolvido e, por isso, diferentes serviços adotam preferências próprias (MARQUES, 2003). Para o combate do P. brasiliensis, sugere-se a utilização de derivados sulfamídicos, anfotericina B e derivados azólicos, além do controle da desnutrição; do combate às doenças associadas; da adoção de medidas de suporte mediante complicações clínicas e; da eliminação da ingestão alcoólica e do tabagismo (WANKE e AIDE, 2009), considerados, respectivamente, por Martinez e Moya (1992) e Santos et al (2003) como fatores de risco para o desenvolvimento da PCM. O alcoolismo foi ainda apresentado como fator que, possivelmente, possa prejudicar a cura dessa doença, em especial na forma crônica.
A terapêutica farmacológica é mantida até quando os pacientes apresentarem os critérios de cura, sendo, usualmente, de longa duração para que se tenha o controle das manifestações clínicas e para evitar recaídas. (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
Alguns autores sugerem uma alternativa ao tratamento farmacológico convencional que é a utilização do laser de baixa intensidade Helio-Neônio (HeNe), uma vez que tem demonstrado propriedades cicatrizantes e microbicidas. No entanto, os mecanismos desta modalidade de terapia precisam ser investigados (FERREIRA et al., 2006; Ferreira et al., 2009).
As sulfas, por serem distribuídas na rede pública de saúde, são as mais prescritas e utilizadas no ambulatório (TELES FILHO, 2005). Suas principais indicações envolvem casos benignos ou localizados; aqueles nunca tratados, desde que não graves; os que não demonstrem alergia ou resistência às sulfas e o tratamento de manutenção de casos que foram inicialmente tratados com anfotericina B (DEL NEGRO, 1982).
A associação de sulfametoxazol e trimetropina na dose de 400 e 80mg respectivamente é utilizada por via oral (3 comprimidos a cada 12 horas) por 21 dias, podendo a dose de manutenção ser reduzida, primeiramente, em 2 comprimidos a cada 12 horas por 21 dias e, em seguida, 1 comprimido a cada 12 horas por dois anos. Por outro lado, o esquema posológico para crianças é de 8-10mg/kg/dia de trimetropina ou 40-50mg/kg/dia de sulfametoxazol a cada 12 horas (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005).
A principal desvantagem da utilização das sulfas é o longo tempo de tratamento o que compromete à aderência do paciente a esta terapêutica farmacológica (CAPONE, 2009).
3.7.2 Anfotericina B
Dentre os fármacos utilizados no tratamento da PCM, a anfotericina B é o mais eficaz devido a sua potente ação antifúngica, sendo indicada nos casos graves da doença, nos resistentes a outros fármacos e em casos que apresentem alergia e intolerância às sulfas (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005; DOMENICO et al., 2003).
A anfotericina B é administrada exclusivamente por via parenteral; sendo a via venosa a mais comum, podendo ser também veiculada por via intratecal e intrarticular nos casos de PCM do S.N.C. e artrite blastomicótica, respectivamente (DEL NEGRO, 1982). O esquema posológico é de 50 mg por dia com dose total cumulativa em torno de 2 a 3g, podendo o tratamento ser completado com derivado imidazólico ou sulfa após a dose terapêutica recomenda ter sido alcançada (DOMENICO et al., 2003).
Os efeitos colaterais da Anfotericina B, portanto, faz com que seja imperiosa a necessidade de internação para a sua administração. Dentre estes efeitos destacam-se: retenção azotada, variação da concentração de potássio sérico, anemia, febre, calafrios e flebite (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005; DOMENICO et al., 2003).
3.7.3 Derivados Azólicos
Dentre os derivados azólicos, os que apresentam eficácia na terapêutica da PCM são: cetoconazol, itraconazol e fluconazol (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
O cetaconazol está indicado no tratamento de formas leves e moderadas, especialmente nos casos de resistência às sulfas. (NEGRONI, 1982). O esquema terapêutico recomendado é de 400mg/dia por três meses e 200mg/dia até completar nove meses (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005).
O itraconazol é a melhor opção terapêutica para o controle das formas leves e moderadas da PCM em menor período de tempo, além disso, apresenta facilidade na administração oral em dose única, menor taxa de recidivas e reações adversas, o que favorece a adesão ao tratamento. Entretanto, este fármaco não está disponível na rede pública na maioria dos Estados (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006; LACAZ et al. 2002). A posologia indicada é de 200mg/dia por seis a nove meses. Por outro lado, para crianças com menos de 30 kg de peso corporal ou maiores de 5 anos a dose recomendada é de 5 – 10 mg/kg/dia (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005)
Outro derivado azólico que possui atividade contra o P. brasiliensis é o fluconazol, indicado na dose de 400mg/dia por 3 a 6 meses, sendo a dose de manutenção de 100 – 200 mg/dia por 6 a 12 meses . Para crianças a posologia recomenda é de 3 – 6 mg/kg/dia (TARANTINO et al., 2002; WANKE et al., 2001; SHIKANAI-YASUDA, 2005).
Para a suspensão do tratamento os critérios de cura da PCM são: clínico, que indica
o desaparecimento dos sinais e sintomas; micológico, que se refere à eliminação do P. brasiliensis ou à comprovação de inviabilidade; radiológico, que compreende a
estabilização do padrão de imagens radiológicas após o tratamento, realizadas com intervalo de três meses ao longo de um ano e; imunológico, que corresponde a negativação sorológica (MENDES, 1991; MARQUES, 1998; SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
A certeza da obtenção de cura não é verificada entre os portadores de PCM pela impossibilidade de erradicação do agente desta doença. Diante disso, devido ao risco de uma reativação tardia, deve-se empregar o termo “cura aparente” e acompanhar os pacientes ambulatorialmente com exame micológico e imunológico em intervalos semestrais e, depois, uma vez ao ano (LACAZ et al., 2002; SHIKANAI-YASUDA et al., 2006).
4 - CONCLUSÕES
Mesmo após cem anos à primeira descrição da Paracoccidioidomicose, vários aspectos relacionados à esta micose ainda permanecem desconhecidos, tornando-a uma doença que requer investigação e dedicação dos pesquisadores.
Embora constitua uma enfermidade que responde satisfatoriamente à terapia antifúngica, pode apresentar graves seqüelas ou evoluir ao óbito caso o diagnóstico seja retardado ou o tratamento mal planejado. Diante disso, verifica-se a extrema importância em agregar os dados relacionados à Paracoccidioidomicose, especialmente os identificados nos últimos anos, porque o último trabalho produzido com essa finalidade data de 1994.
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