KAREN PRADO HERZER MATTOS
“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS
GRAM-NEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:
INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE
ANTIMICROBIANOS”
Campinas
2014
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
KAREN PRADO HERZER MATTOS
“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS
GRAM-NEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:
INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE
ANTIMICROBIANOS”
Dissertação apresentada a Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências Médicas, área de concentração Ciências Biomédicas.
Orientadora: Profa. Dra. Patricia Moriel
Co-orientador: Prof. Dr. Carlos Emílio Levy
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA KAREN PRADO HERZER MATTOS E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. PATRICIA MORIEL …... Assinatura do Orientador
Campinas
2014
iiiResumo
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As Infecções de Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins, considerada a doença infecciosa extra intestinal de origem comunitária mais comum em todo mundo. As ITUs em sua maioria são causadas por bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo invasor mais comum, isolado em cerca de 80% a 90% das infecções agudas de origem comunitária. Neste início de terceiro milênio, a resistência bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado e sabe-se que, a intensidade de exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à manutenção de bactérias resistentes. Em 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários focos de infecções hospitalares causadas por micro-organismos multirresistentes como a Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase (KPC). Em função do preocupante cenário, em 2010 foi implantada a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 44 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que possui, dentre outros objetivos, a diminuição da resistência bacteriana aos antimicrobianos. Objetivo: Estudar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionadas às ITUs de origem comunitária e analisar a influência da legislação atuante no controle de venda de antimicrobianos. Métodos: População de pacientes de demanda espontânea aos hospitais da Universidade Estadual de Campinas entre 2009 e 2013 com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária, de ambos os sexos, independente de raça e idade. As amostras de urina dos pacientes foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica da instituição e foram incluídas no estudo as uroculturas com resultado positivo para os agentes etiológicos Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis. Os antimicrobianos foram agrupados em 5 classes: Aminoglicosídeos, Fluorquinolonas, Sulfonamidas, Beta-lactâmicos e Nitrofurano . Foi realizada análise estatística descritiva e o nível de significância adotado foi de 5%. Resultados e discussão: Os dados demográficos demonstraram prevalência média de 75% de ITU's em mulheres. A idade média dos casos de ITU foi de 40 ± 1,8 anos. A E. coli foi o patógeno mais frequente (83%) nos exames de urocultura para casos de ITU. O relatório estatístico não apontou diferenças significantes entre a variação dos percentuais de resistência bacteriana para E. coli e P. mirabilis, além de não apontar uma tendência linear. Apenas a K. pneumoniae apresentou resultado estatístico significante na análise geral quando foi observado aumento das taxas de resistência e tendência linear crescente. A E. coli apresentou queda do percentual de resistência bacteriana e tendência linear decrescente com relação às fluorquinolonas. Estudo de 2013 da Universidade de São Paulo analisou o consumo extra hospitalar de antimicrobianos e observou queda de 7% do consumo geral, além de queda de 28% da venda de norfloxacino, o que suporta nossos resultados. Conclusão: Sugere-se que a RDC nº 44/2010 influenciou na queda das taxas de resistência bacteriana entre a classe das fluorquinolonas, principalmente o ciprofloxacino, para ITU’s de origem comunitária.
Palavras chave: Infecção de Trato Urinário Comunitária; Resistência Bacteriana; Uso Racional de Antimicrobianos; RDC nº 44/2010.
Abstract
__________________________________
Introduction: Community-acquired urinary tract infections (UTIs) are extra intestinal infectious diseases, causing microbial colonization and tissue invasion in the urinary tract. Gram-negative bacteria, especially Escherichia coli, are the most common invasive microorganisms causing UTIs; they are isolated in 80%–90% of acute infections of community origin. Bacterial resistance is currently a global public health challenge. The intensity of bacterial exposure to antimicrobials is an important parameter affecting the selection and maintenance of resistant bacteria. In 2010, Brazil witnessed several outbreaks of nosocomial infections caused by multidrug-resistant microorganisms such as Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Collegiate Board Resolution (CBR) no. 44 was introduced by the National Health Surveillance Agency with the goal of reducing bacterial resistance to antimicrobials. Objectives: To study the resistance profile of gram-negative bacteria causing community-acquired UTIs and to analyze the influence of the legislation promoting active control of the sale of antimicrobials. Methods: Patients of different gender, ethnicity, and age, admitted at the State University of Campinas Hospital between 2009 and 2013, with a diagnosis of suspected community-acquired UTI were included in the study Patients with urine cultures positive for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Proteus mirabilis were included in the study. The antimicrobial classes used were aminoglycosides, fluoroquinolones, sulfonamides, beta-lactams, and nitrofuran. Descriptive statistical analysis was performed, and the level of significance was set at 5%. Results and Discussion: Demographic data showed the average prevalence of UTIs among women to be 75%. The average age of the affected individuals was 40 ± 1.8 years. E. coli was the most common pathogen (83%) detected in urine culture tests for UTI cases. The percentage of variation of bacterial resistance was not significant between E. coli and P. mirabilis and did not indicate a linear trend. Only K. pneumoniae showed a statistically significant result in the overall analysis, showing increasing rates of resistance and an increasing linear trend. E. coli demonstrated a decrease in the percentage of bacterial resistance and a decreasing linear trend in fluoroquinolone resistance. The 2013 study from the University of Sao Paulo discussed the extra-hospital antimicrobial consumption, and observed a 7% decline in overall consumption and a 28% decline in the sale of norfloxacin, which supports our results. Conclusion: It is suggested that CBR nº 44/2010 influenced the decline in the rate of bacterial resistance towards fluoroquinolones, especially ciprofloxacinin community-acquired UTIs.
Keywords: Community-acquired Urinary Tract Infections, Bacterial Resistance, Rational Use of Antimicrobials, Collegiate Board Resolution nº 44/2010.
Sumário
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Resumo... vii Abstract..... ix 1. Introdução... 1 2. Objetivos... 14 3. Métodos... 15 4. Resultados …... ...…... 21 5. Discussão... 48 6. Conclusão... 56 7. Referências... 57 8. Anexos... 64 xiDedicatória
_____________________________________
Minha dissertação de mestrado não poderia ter sido concretizada sem a ajuda dos meus
pais Fernando e Laís que, no decorrer da minha vida, proporcionaram-me, além de extenso
carinho e amor, os conhecimentos da integridade e perseverança para o meu
desenvolvimento como ser humano. Por essa razão, gostaria de dedicar e reconhecer a
vocês, minha imensa gratidão e sempre amor.
Agradecimentos
__________________________________
Agradeço primeiramente a Deus por todas as oportunidades concedidas e pela graça da
vida.
Agradeço aos meus pais pelo apoio e confiança depositadas durante todos os anos de
estudo, dedicação e empenho que me trouxeram até o nível em que me encontro hoje.
Agradeço ao meu namorado Marco pelo apoio, por compreender a complexidade e
importância do meu curso de mestrado e por sempre me fortalecer incentivando todos os
dias desta caminhada.
Agradeço também a minha orientadora Profa. Dra. Patrícia Moriel por fazer parte da minha
iniciação na área acadêmia, por acreditar no meu potencial me dando suporte durante todos
estes anos, e viabilizando a realização de um grande desejo meu enquanto profissional
farmacêutica.
Agradeço ao meu co-orientador Dr. Carlos Emílio Levy pelas orientações no âmbito da
infectologia e microbiologia clínica me passando parte de seus conhecimentos e fazendo
com que este trabalho se concretizasse.
Agradeço ao Prof. Dr. Marcelo Lancelloti pela disponibilidade em me auxiliar em questões
específicas de conhecimentos pertencentes a esta dissertação de mestrado.
Agradeço aos meu colegas de trabalho e aos meus superiores na Farmácia do Centro
Cirúrgico do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo incentivo em todos os momentos e pela
confiança depositada em mim.
Agradeço as alunas e alunos de iniciação científica, mestrado e doutorado que sempre se
mostraram muito dispostos em esclarecer minhas dúvidas, formando assim um grupo de
colegas muito querido.
Agradeço também aos funcionários do laboratório de informática e do Pronto Socorro e
Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo suporte
relacionado às pesquisas em banco de dados.
Agradeço a toda a equipe da secretaria de Pós- Graduação da Faculdade de Ciência
Médicas da UNICAMP, por se mostrarem disponíveis e solícitos ao me auxiliar em toda a
documentação do curso.
Multiplicamos nossos bens, mas reduzimos nossos valores. Falamos demais, amamos raramente e odiamos frequentemente. Aprendemos a sobreviver, mas não a viver; adicionamos anos à nossa vida e não vida aos nossos anos. Fomos e voltamos à Lua, conquistamos o espaço, mas não o nosso próprio. Fizemos muitas coisas maiores, mas pouquíssimas melhores. Dominamos o átomo, mas não o preconceito; planejamos mais e realizamos menos. Aprendemos a nos apressar e não, a esperar.
George Carlin
Lista de Tabelas
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Tabela 1. Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e distribuição das solicitações de urocultura por doença do trato urinário... 21
Tabela 2. Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU... 22
Tabela 3. Dados demográficos dos pacientes do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM... 24
Tabela 4. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do
PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)... 25
Tabela 5. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)... 25
Tabela 6. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)... 26
Tabela 7. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)... 26
Tabela 8. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do
PS-UER HC/UNICAMP... 28
Tabela 9. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do PS-UER HC/UNICAMP... 30
Tabela 10. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do
PS-UER HC/UNICAMP... 32
Tabela 11. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do CAISM (valores em %)…... 33
Tabela 12. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae do CAISM (valores em %)…... 33
Tabela 13. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do CAISM (valores em %)…... 34
Tabela 14. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CAISM referente aos 3 principais
agentes etiológicos de ITU (valores em %)... 34
Tabela 15. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do
CAISM...…... 36
Tabela 16. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do CAISM... 38
Tabela 17. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do CAISM... …... 39
Tabela 18. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli
do CECOM (valores em %)... 40
Tabela 19. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae do CECOM (valores em %)…... 40
Tabela 20. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis
do CECOM (valores em %)... 41
Tabela 21. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CECOM referente aos 3 principais
agentes etiológicos de ITU (valores em %)... 41
Tabela 22. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do CECOM... 43
Tabela 23. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do CECOM... 45
Tabela 24. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados
do CECOM... 47
Lista de figuras
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Figura 1. Frequência mensal dos principais agentes etiológicos encontrados em uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP... 23
Lista de Quadros
_______________________________
Quadro 1 . Fatores associados à ocorrência de ITU complicada... 02
Lista de Abreviaturas
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AIDS = Síndrome da Imunodeficiência Adquirida AVC = Acidente vascular cerebral;
AMP C = Betalactamase classe C
ANVISA = Agência Nacional de Vigilância Sanitária
BRICS = Grupo Econômico de países formado por Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul CAISM = Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher
CECOM = Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP ESBL + = Bactéria produtora de enzima beta-lactamase EV = Via endovenosa
ITU = Infecção do Trato Urinário
ITU rep = Infecção de Trato Urinário de repetição MBL = Metalobetalactamase
PS-UER HC/UNICAMP = Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas
RDC = Resolução da Diretoria Colegiada SUS = Sistema Único de Saúde
UNICAMP = Universidade Estadual de Campinas VO = Via oral
1 1. Introdução
1.1 Infecção do Trato Urinário (ITU)
As Infecções do Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins. Estas infecções ocorrem em homens e mulheres das mais variadas idades, porém os grupos mais frequentemente acometidos são recém-nascidos do sexo masculino, homens com obstrução prostática, mulheres jovens sexualmente ativas e menopausadas (1).
A ITU é a doença infecciosa extra intestinal mais comum em todo mundo. Os maiores desafios deste tipo de infecção estão relacionados à sua alta prevalência, à frequente recorrência, além da rápida evolução da resistência bacteriana e às dificuldades na prática médica de alcançar o alívio dos sintomas e o controlar a infecção (2).
As ITUs são as mais frequentes patologias tratadas na prática médica com o uso de antimicrobianos e em sua maioria são causadas por bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo invasor mais comum, isolado em cerca de 80,0% a 90,0% das infecções agudas de origem comunitária, e cerca de 30,0% a 50,0% no ambiente nosocomial (3,4).
As ITUs são classificadas de diversas formas e sobre vários aspectos. De maneira geral as ITUs são divididas em duas grandes categorias: infecções de trato urinário baixo e infecções de trato urinário alto. Variam desde casos assintomáticos até choque séptico, podendo ser adquiridas na comunidade ou em ambiente hospitalar por meio da utilização de cateteres (5).
A classificação das ITUs é feita da seguinte forma:
A bacteriúria assintomática se refere à presença significativa de bactérias com ou sem piúria (presença de leocócitos) em uroanálises e sem sinais ou sintomas referentes a ITU. A usual linha de corte para um micro-organismo isolado é a quantidade mínima de 100.000 UFC/mm3 (6);
A cistite ocorre quando a infecção é limitada ao trato urinário baixo apresentando-se com sintomas de disúria frequente, urgência miccional e, ocasionalmente, sensibilidade suprapúbica (7);
Pielonefrite aguda é a infecção do parênquima renal e do sistema pielocalicial acompanhada por bacteriúria significante, geralmente ocorrendo com febre e dor nos flancos (7).
As ITUs também são classificadas em complicada e não complicadas conforme a presença ou não de fatores complicadores (8). As ITUs não complicadas ocorrem primariamente em mulheres jovens sexualmente
2 ativas sem anornalidade anatômica ou funcional do aparelho genitourinário. Já as ITUs complicadas ocorrem em pacientes que apresentam condições médicas predisponentes (funcionais ou anatômicas) que aumentam o risco para ITU e reduzem a eficácia do tratamento, ou mudam o espectro de bactérias mais comuns para bactérias mais resistentes à medicação antimicrobiana. Os fatores complicadores podem ser de origem urológica ou não. Pelo maior risco, as ITUs em crianças, gestantes e infecções do trato urinário alto são consideradas infecções complicadas (9). No quadro 1 temos os fatores associados à ocorrência de infecções urinárias complicadas.
Quadro 1: Fatores associados à ocorrência de ITU complicada (10, 11)
Alterações anatômicas, estruturais ou funcionais do
trato urinário
Catéteres, instrumentação do trato urinário, litíase, neoplasias, desordens neurológicas, (Ex: demência, AVC), pacientes acamados.
Antecedente de infecções urinárias prévias
História de ITU na infância, pielonefrite prévia no último ano, ITU refratária no último ano, 3 ou mais episódios de ITU no último ano, colonização por uropatógeno multirresistente, tratamento com antimicrobiano (menos de um mês).
Presença de insuficiência renal Insuficiência pré-renal (Ex: desidratação grave, insuficiência cardíaca), renal (Ex: glomerulopatias) ou pós - renal ( Ex: litíase ureteral, hiperplasia prostática).
Comorbidades que afetam a capacidade imunológica
Diabetes mellitus, desnutrição, insuficiência hepática, imunossupressão (câncer, AIDS), hipotermia.
Legenda: AVC - Acidente vascular cerebral; ITU - Infecção de Trato Urinário; AIDS - Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Os pacientes que se enquadram nestas situações devem ser considerados potenciais portadores de infecção complicada e exigem maior atenção. Alterações anatômicas estruturais do trato urinário que dificultem o trânsito da urina ou favoreçam a persistência da fonte bacteriana são fatores que podem dificultar a resolução do quadro infeccioso (12).
Uma terceira classificação se refere à frequência de episódios de infecção de trato urinário:
3 episódio isolado pode ocorrer sem relação temporal com o anterior. Entre 10,0 a 20,0 % das mulheres irão apresentar no decorrer da vida pelo menos um episódio de infecção urinária (13);
- Recidiva ou recaída de ITU: ocorre em consequência de falha no tratamento e o mesmo micro-organismo isolado previamente persiste no trato urinário causando infecção ou bacteriúria assintomática. A persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos leva a infecção urinária crônica (13);
- Reinfecção: é a ocorrência de um novo episódio de ITU, sem relação com o evento anterior, causado por outro micro-organismo, exceto que pela origem e frequência do agente etiológico que coloniza a região perienal, pode ser atribuída à mesma espécie bacteriana (ex: E. coli)(13);
- ITU crônica: representa a persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos com recidivas após tratamento. No caso da pielonefrite crônica, há associação com comprometimento da pelve e parênquima renal (13);
- ITU recorrente: ocasionalmente a recorrência é pela persistência do mesmo agente (recidiva), mas em 90,0% dos episódios ocorre por infecção, com meses de intervalo entre eles. Cerca de 20,0% das jovens apresentam infecções recorrentes após o episódio inicial de cistite, o que caracteriza bem este grupo. Dois ou mais episódios de ITU em um período de até 3 anos (13).
1.2 Escherichia coli: Incidência em ITU e Tratamento Empírico
A Escherichia coli é o mais frequente uropatógeno isolado em infecções de trato urinário em todo o mundo, sendo responsável por ITUs originadas pela microbiota intestinal através da colonização do canal vaginal, uretra e subsequentemente ascendendo até a bexiga onde produzem a infecção chamada de cistite. Algumas vezes a infecção pode chegar até os rins causando pielonefrite aguda (14,15).
O reconhecimento de E. coli como um potencial patógeno intracelular desafia os tratamentos atuais para ITUs e argumenta em favor do desenvolvimento de novos recursos. Esta enterobactéria apresenta uma seleção de fatores de virulência que atuam no objetivo de driblar as defesas do hospedeiro em meio intracelular. Fatores de virulência são propriedades apresentadas pelos micro-organismos que inativam os mecanismos de defesa do hospedeiro. No caso da E. coli, estes se dividem basicamente em adesinas, toxinas, biofilme e absorção de ferro (4). Há também algumas sugestões de que genes resistentes de E. coli causadores infecções do trato urinário podem ser transmitidos pela ingestão de alimentos contaminados. Nestes casos, a E. coli intestinal pode ser um reservatório de genes resistentes (16).
4 O tratamento empírico das infecções de urina é uma prática habitual na atenção primária.A escolha do tratamento empírico é guiada por padrões de resistência local (17), além de outros aspectos tais como o agente causal mais provável, a história prévia de uso de antimicrobiano pelo paciente, o custo, a farmacocinética, a susceptibilidade da bactéria e o espectro do antimicrobiano (18). A escolha da terapia antimicrobiana empírica deve ser baseada no conhecimento de princípios básicos: a prevalência dos agentes etiológicos mais frequentes em cada faixa etária e sexo, além do conhecimento do perfil de sensibilidade antimicrobiana destes uropatógenos que pode ser variável em cada comunidade ao longo do tempo (19).
É necessário analisar com cautela a recomendação de esquemas antimicrobianos empíricos de amplo espectro no intuito de não agravar ainda mais a questão da resistência bacteriana. Além disso, o diagnóstico pode ser obscurecido quando o tratamento é iniciado antes da realização das culturas apropriadas. Para algumas doenças, o custo de esperar alguns dias é pequeno, desta forma estes pacientes podem esperar por indícios microbiológicos de infecção antes de receber o tratamento empírico. Entre outro grupo de pacientes, os riscos de esperar são altos, tendo como base o estado imune do indivíduo ou outros fatores de risco que reconhecidamente agravam o prognóstico (20).
O Protocolo de Atenção à Saúde para Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte,considera como tratamentos de primeira linha para ITU não complicada a nitrofurantoína, a fosfomicina (ambas com baixas taxas locais de resistência bacteriana) e o sulfametoxazol- trimetoprim para os casos de resistência bacteriana local inferior a 20,0%. Ainda segundo o protocolo de Belo Horizonte, as fluorquinolonas são classificadas como tratamento de segunda linha, devendo ser utilizadas para casos de ITU com agravos importantes, que não cistites (21).
A urocultura com antibiograma é indicada na suspeita de resistência bacteriana ou outras complicações. O germe e seu padrão de susceptibilidade são possivelmente previsíveis em mulheres com ITU não complicada, mas devido ao aumento da prevalência de resistência antimicrobiana dos uropatógenos, deve-se obter urocultura antes de deve-se iniciar o tratamento caso haja (21):
Sintomas não característicos de ITU;
Sintomas persistentes após uso de antibiótico;
Sintomas recorrentes em três meses após o uso prévio de antimicrobiano;
Suspeita de infecção complicada;
5 Para o diagnóstico de ITU, além da urocultura quantitativa com antibiograma específico, pode ser utilizado o exame urina I. A maioria dos pacientes sintomáticos para ITU tem piúria, definida como número de leucócitos de 5 a 10 por campo na microscopia de alta definição. O teste de leucócito esterase e nitrito, em geral, são positivos. A positividade destes 2 testes tem uma sensibilidade de 75,0% e especificidade de 82,0% para o diagnóstico de ITU (6).
A urocultura pode não ser obrigatória para a avaliação de pacientes com ITU não complicada, porém se faz necessária para pacientes com ITU recorrente, casos com tratamentos prévios sem sucesso ou que tenham ITU consideradas complicadas. Nestes casos o exame de urocultura quantitativa é necessário, pois o histórico e os achados clínicos podem não ser suficientes para fornecer um diagnóstico definitivo de ITU. A cultura é considerada positiva, para jato urinário médio, na presença de 100 mil unidades formadoras de colônia/mL (UFC/mL). Para casos de pielonefrite, exames de urocultura e antibiograma devem ser realizados em até 72 horas como forma de monitoramento do desempenho para assegurar o tratamento antimicrobiano apropriado (5,6). A cobertura para E. coli deve ser bem analisada por se tratar do patógeno mais comum em ITU. A amoxacilina, a sulfametoxazol-trimetoprim e as cefalosporinas de primeira geração devem ser utilizadas com cautela devido ao crescimento acentuado da resistência apresentada pela E. coli. As fluorquinolonas são bastante eficazes contra E. coli, porém este tratamento deve ser reservado para os casos em que o antibiograma apontar a presença de micro-organismos isolados multirresistentes (17).
Em estudo realizado no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo foram observados altos índices de resistência antimicrobiana do agente etiológico E. coli aos antimicrobianos que, em passado recente, costumavam ser a escolha terapêutica inicial tais como ampicilina e o próprio sulfametoxazol-trimetoprim. Diante disso, nota-se que a escolha correta do antimicrobiano é essencial para não haver a perda de um tratamento efetivo (14,22).
1.3 Resistência bacteriana
O descobrimento, desenvolvimento e a disseminação do uso dos antimicrobianos são eventos recentes com aproximadamente 80 anos. O uso de antimicrobianos proporcionou enormes mudanças para o mundo em que vivemos, especialmente quanto a nossa expectativa de sobrevivência desde a infância até a fase adulta (23).
6 defesas relativas aos agentes antimicrobianos, e como consequência o houve aparecimento da resistência bacteriana, desta forma, os antimicrobianos lançados no mercado aos poucos foram se tornando limitados. A resistência se desenvolve como uma natural consequência da habilidade da população bacteriana de se adaptar. O uso indiscriminado de antimicrobianos aumenta a pressão seletiva e a oportunidade da bactéria ser exposta aos mesmos. A disseminação de bactérias resistentes ocorre tanto no ambiente hospitalar como na comunidade (24, 25).
Literalmente falando, a resistência deve ser definida como a capacidade da bactéria sobreviver aos efeitos de agentes físicos ou químicos nocivos. Termos como "intrínseca" e ”inata” são apropriados quando a resistência é devido a mecanismos que existem naturalmente dentro das bactérias. Quando se trata de uma nova propriedade resultante de uma mutação ou aquisição de elementos genéticos móveis, o termo “adquirida” é mais adequado (26).
A co-resistência indica a transferência conjunta de determinantes genéticos que codificam para mecanismos de resistência distintos. Estes genes são expressos nas bactérias receptoras, que conferem resistência cruzada a agentes antimicrobianos não relacionados. A resistência cruzada refere-se a uma bactéria que é resistente a antimicrobianos independentes, mas os mecanismos de ação estão relacionados ou em sobreposição (26).
A resistência a múltiplas drogas refere-se a uma bactéria que é resistente a diferentes classes de antimicrobianos, ou seja, possui resistência a diferentes mecanismos. As bactérias multirresistentes frequentemente demonstram resistência cruzada a múltiplas classes de antimicrobianos. Desta forma, uma bactéria pode adquirir a resistência a um ou vários antimicrobianos sem a necessidade de ter tido contato com o mesmo (25 - 27).
Formalmente, o aparecimento de bactérias resistentes aos antimicrobianos pode ser considerado como uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de micro-organismos em relação às mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode ser de apenas 20 minutos, existe a possibilidade de serem produzidas muitas gerações em apenas algumas horas, havendo, portanto, inúmeras oportunidades para uma adaptação evolutiva. As bactérias respondem ao ambiente rapidamente devido ao seu veloz ciclo de reprodução e crescimento, por este motivo são capazes de sobreviver até mesmo em ambientes desfavoráveis. Assim, quando os antimicrobianos são introduzidos no ambiente, as bactérias entram em contato com a droga e respondem prontamente tornando-se resistentes (23 – 25, 27).
7 Em revisão sistemática, Costelloe e colaboradores fornecem evidências de que a resistência bacteriana não é simplesmente uma característica do organismo infectante, mas também está relacionada com a carga genética do indivíduo. Também chamam a atenção para o aumento do risco de resistência entre antimicrobianos de primeira linha, ou seja, se um paciente recebeu um ou mais ciclos de determinado antimicrobiano nos últimos 12 meses e um novo tratamento para infecção urinária se fizer necessário, outra classe de antimicrobiano deverá ser prescrita. Tal constatação alerta para o fato de que a única forma de se evitar o ciclo vicioso da resistência que conduz à utilização cada vez maior de potentes antimicrobianos de largo espectro, é evitar a sua utilização inicial sempre que possível. O estado atual da terapia antimicrobiana é que, existindo uma grande variedade de produtos, ainda há dificuldades sérias para o manejo de infecções bacterianas produzidas por micro-organismos resistentes aos antimicrobianos disponíveis sendo necessários novos compostos capazes de sobrepassar as barreiras de resistência bacteriana (28 29).
Caron e Mousa defendem em revisão sistemática que destinar tempo e dinheiro no objetivo de trazer novas e mais eficazes opções terapêuticas para o mercado pode não ser o melhor caminho para contornar a resistência bacteriana. Há evidências substanciais que comprovam que o uso apropriado e cuidadoso de antimicrobianos pode diminuir ou limitar a resistência bacteriana (30).
Outras medidas simples tais como a higiene adequada, o uso de barreiras de proteção e a manutenção da limpeza do ambiente podem contribuir significativamente no sentido de minimizar gastos destinados a saúde além de melhorias na qualidade de vida do paciente. Lavar as mãos é uma intervenção simples que traz resultados bastante expressivos, tendo repercussão inclusive nas infecções adquiridas em ambiente extra hospitalar (31).
Até algum tempo atrás, a prolongada luta contra as doenças infecciosas parecia estar praticamente resolvida, pois os antimicrobianos tratavam de forma eficaz um grande número de doenças infecciosas. Desta forma, com uma falsa sensação de segurança, passou-se a usar o antimicrobiano de modo indiscriminado ou inadequado. Há 10 anos, a resistência bacteriana apresentava maior incidência dentre as bactérias Gram-positivas, porém, hoje em dia, cada vez mais infectologistas concordam que a multirresistência das bactérias Gram-negativas é o grande risco para a saúde pública mundial. Não apenas o aumento da resistência dentre as bactérias Gram-negativas está mais rápido, mas também há menos antimicrobianos em desenvolvimento ativo. O desenvolvimento de novas drogas parece insuficiente para proporcionar uma cobertura terapêutica para os próximos 10 ou 20 anos (25,32).
8 1.3.1 Mecanismos de resistência
Para melhor entender o histórico da emergência da resistência bacteriana desde o advento dos antimicrobianos é necessário conhecer os mecanismos genéticos de resistência assim como a sua disseminação. As bactérias desenvolveram ao longo dos anos vários mecanismos para resistir à ação dos antimicrobianos. Dentre eles temos:
1- Inativação enzimática do antimicrobiano: através deste mecanismo enzimas do micro-organismo catalizam a degradação do antimicrobiano ou modificam grupos funcionais farmacológicos importantes presentes em sua estrutura, criando funções inativas para o reconhecimento molecular. Um bom exemplo disso são os estafilococos resistentes à penicilina G (classe dos beta-lactâmicos) que produzem uma betalactamase capaz de destruir o fármaco. Outro exemplo seriam as bactérias Gram-negativas resistentes aos aminoglicosídeos que produzem enzimas de fosforilação ou acetilação que destroem o fármaco antimicrobiano (24,33).
2- Reprogramação e modificação da estrutura-alvo: a alteração do local-alvo constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência. Através deste mecanismo alvos macromoleculares do antimicrobiano como ribossomos, proteínas e constituintes da parede celular são estruturalmente modificados a partir de genes que os expressam, afetando o reconhecimento do fármaco pelo alvo, diminuindo sua potência e impedindo qualquer efeito inibitório ou bactericida (24). Abaixo estão descritos dois exemplos deste tipo de mecanismo de resistência:
I - Os antimicrobianos quinolônicos tem como alvo a DNA-girase e a topoisomerase IV bacterianas. Para muitas bactérias Gram-positivas a topoisomerase é a atividade principal a ser inibida pelas quinolonas. Em contraste, para muitas bactérias Gram-negativas (como a E. coli), o principal alvo das quinolonas é a DNA-girase. Os filamentos do DNA de dupla hélice devem ser separados para permitir a replicação ou transcrição do DNA. Entretanto, qualquer coisa que separe os filamentos resulta em “superenrolamento” ou “superespirilamento positivo excessivo” do DNA em frente ao ponto de separação. A DNA girase é responsável pela introdução contínua de superespirais negativas no DNA para impedir ou reverter o quadro. Um antimicrobiano que impeça a ação da DNA girase possui ação bactericida sobre o micro-organismo e a alteração da estrutura alvo confere resistência a bactéria (20);
9 exemplo, tem pelo menos sete delas. As PLPs variam quanto às suas afinidades pelos diferentes antimicrobianos beta-lactâmicos que são incapazes de destruir ou até mesmo inibir todas as bactérias devido à existência de vários mecanismos por meio dos quais elas podem resistir a estes antimicrobianos. O micro-organismo pode ser intrinsecamente resistente em função das diferenças estruturais das PLPs que constituem os alvos desses fármacos. Além disso, um isolado sensível pode adquirir esse tipo de resistência desenvolvendo PLPs de alto peso molecular com afinidade diminuída pelo antimicrobiano. Como os antimicrobianos beta-lactâmicos inibem muitas PLPs diferentes de uma única bactéria, é preciso que ocorra redução da afinidade de várias PLPs pelos antimicrobianos beta-lactâmicos para que o micro-organismo adquira resistência (20).
3- Fluxo contínuo do antimicrobiano: através deste mecanismo de bomba de efluxo ativo os genes mutantes expressam proteínas transportadoras de membrana responsáveis pela entrada e saída de substâncias no meio citoplasmático fazendo com que a retirada do antimicrobiano para o meio extracelular seja mais rápida que a difusão pela membrana bacteriana, mantendo assim, uma concentração insuficiente de antimicrobiano para atuar como bloqueador de funções celulares. A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo (20,34). Em bactérias Gram-negativas, o sistema de efluxo tipicamente possui três componentes (34):
Uma bomba de efluxo, situada na membrana interna ou citoplasmática;
Uma proteína formadora do canal extrusor na membrana externa;
Uma proteína de fusão que liga estes dois componentes.
O sistema de efluxo possui um amplo espectro, expulsando da célula bacteriana substratos como antimicrobianos, anti-sépticos, desinfetantes, desempenhando um importante papel na resistência intrínseca e adquirida de vários patógenos Gram-negativos. Estes sistemas são codificados por genes cromossomais e sua
expressão está sob o controle de genes reguladores (34).
Uma mutação ou mesmo uma deleção nos genes reguladores pode resultar em superexpressão dos sistemas de efluxo e, consequentemente, na extrusão de antimicrobianos em níveis elevados, impedindo-os,
assim, de atingirem seu sítio de ação.
Além de conferir resistência a beta-lactâmicos, os sistemas de efluxo podem contribuir para a resistência intrínseca e adquirida de Gram-negativos a outros antimicrobianos, como tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, e eritromicina. O sistema de efluxo é um mecanismo comum dentre isolados de Gram-negativos,
10 e a sua superexpressão associada a outros mecanismos pode contribuir para um fenótipo de multirresistência, restringindo as opções terapêuticas (20,34).
4- Alteração da permeabilidade: a permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular externa das bactérias Gram-negativas. A permeabilidade desta membrana consiste na presença de proteínas especiais (porinas) que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem atravessar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. Desta forma, uma alteração na porina específica da membrana celular externa pode excluir o antimicrobiano de seu alvo. A resistência às fluorquinolonas e aos beta-lactâmicos está associada, dentre outros mecanismos, a alteração da permeabilidade de membrana. A dificuldade de penetrar pela membrana externa é um dos mecanismos de resistência bacteriana no qual uma alteração estrutural pode conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais da membrana externa por onde penetram os beta-lactâmicos. Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de Pseudomonas aeruginosa (20).
Podemos citar também outros exemplos como: a resistência às polimixinas que está associada diretamente a uma alteração na permeabilidade aos fármacos. Os estreptococos também possuem uma barreira natural de permeabilidade aos aminoglicosídeos que, em parte, pode ser vencida pela presença simultânea de um fármaco ativo contra a parede celular, como por exemplo, uma penicilina (33).
Portanto, as altas taxas de resistência bacteriana da E. coli podem ser explicadas pelos diversos mecanismos de resistência apresentados por esta enterobactéria com relação aos antimicrobianos utilizados no tratamento de ITU, o que permite ao micro-organismo uma grande versatilidade de adaptação e resistência a múltiplas drogas.
1.4 A resistência bacteriana e o uso inadequado de antimicrobianos
A resistência bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado neste início de terceiro milênio. Deve-se considerar que as bactérias possuem versatilidade evolutiva para responder com diversos mecanismos de resistência que vem tornando ineficaz a ação dos antimicrobianos (29,35).
A intensidade de exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à manutenção de bactérias resistentes. O equilíbrio entre a susceptibilidade e a resistência bacteriana depende da quantidade e do tipo de antimicrobiano utilizado. O uso de drogas em dosagem e duração adequadas são os
11 principais meios para a redução da pressão seletiva que contribui para o surgimento de micro-organismos resistentes. Concentrações sub-inibitórias, ou sub-terapêuticas favorecem consideravelmente a seleção de bactérias geneticamente resistentes (35).
Infecções causadas por micro-organismos resistentes geralmente não respondem ao tratamento, resultando no prolongamento da doença e no aumento do risco de morte. Quando um tratamento fracassa ou não é efetivo, o paciente permanece com a infecção por um longo período de tempo. Isto aumenta as chances de isolados resistentes se disseminarem para outros indivíduos. Com o aumento das viagens e comércios internacionais, esta disseminação passa a ocorrer em um menor período de tempo (35).
Em 2012 a China implantou formalmente um decreto que regulamenta o uso clínico de agentes antimicrobianos. O objetivo principal da nova regulamentação é assegurar o uso racional de antimicrobianos uma vez que o uso inadequado durante um longo período de tempo permitiu o aumento significativo da taxa de resistência bacteriana que hoje é o principal problema da saúde na China. Em uma pesquisa chinesa observou-se que 60% das amostras bacterianas isoladas eram resistentes. A regulamentação também incentiva o uso de estratégias para a promoção do uso racional por meio da diversificação do uso de antimicrobianos, da implantação de protocolos clínicos e do controle da infecção hospitalar (36).
Ao contrário de muitos fármacos, os antimicrobianos apresentam um baixo retorno financeiro, pois são utilizados em tratamentos de curto prazo (média de 5 a 7 dias). Tratamentos longos são raros, com exceções de infecções crônicas. O uso do antimicrobiano é também associado com o receio da seleção de isolados resistentes. Esses fatores levariam a redução da utilização, e consequentemente, a um baixo retorno nos investimentos. Estima-se que o retorno financeiro dos antimicrobianos está mais baixo quando comparado com outras drogas e vacinas (23). Diante disso, algumas indústrias farmacêuticas anunciaram a retirada ou a diminuição da investigação e pesquisa de novos antimicrobianos. As razões são múltiplas, incluindo a rápida perda dos direitos de patente e a baixa possibilidade de surgimento de moléculas inovadoras.
A parada nos investimentos visando a descoberta e o desenvolvimento de novos antimicrobianos impacta no aumento do espectro das infecções sem opções de tratamento. Diante deste cenário, em 2011 o Dia Mundial da Saúde apresentou o seguinte tema “Sem ação hoje, sem cura amanhã” e então foi lançada a “ Antibiotic Action”. Esta iniciativa tem o objetivo de reverter a atual realidade aproximando a comunidade, os profissionais de saúde e as empresas farmacêuticas no intuito de aumentar as parcerias e realizar revisões sobre os custos dos processos de registro e regulamentação de novos antimicrobianos, além de criar uma
12 aliança global para o desenvolvimento de novos antimicrobianos (23).
1.5 Legislação Brasileira
No segundo semestre de 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários focos de infecções hospitalares causadas por micro-organismos que já não estavam sendo combatidos facilmente devido a sua queda de sensibilidade aos antimicrobianos, como por exemplo, a Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase (KPC) (37).
A KPC é uma enzima produzida por enterobactérias Gram-negativas que confere resistência aos antimicrobianos carbapenêmicos além de inativar os agentes beta-lactâmicos: cefalosporinas e penicilinas. Bactérias KPC são tipicamente resistentes a todos os agentes beta-lactâmicos. Os isolados que adquirem a KPC normalmente são resistentes também a várias outras classes de agentes antimicrobianos utilizados como opções de tratamento (37,38).
No Brasil, as bactérias produtoras de carbapenemase foram registradas pela primeira vez em 2005, mas somente em 2010 e 2011 elas passaram a causar surtos mais graves. Em janeiro de 2011, foi exibida uma nota do Distrito Federal/Brasil, notificando 367 casos ocorridos somente entre 01 e 08 de janeiro de 2011, com 26 óbitos. Este momento exigiu dos órgãos fiscalizadores uma medida restritiva para que se fizesse cumprir uma lei já há muito tempo em vigor. Já em outubro de 2010, o governo brasileiro havia dado um importante passo para restringir o uso indiscriminado de antimicrobianos, ao editar a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 44 da ANVISA de âmbito federal que possui como objetivos a diminuição da resistência bacteriana aos antimicrobianos, o aumento da eficácia terapêutica através da racionalização da prescrição, além de evitar a exposição da população aos riscos da automedicação. Esta RDC foi substituída pela RDC nº 20/2011 que mantém as exigências previstas na RDC nº 44/2010 quanto à apresentação, embalagem, retenção e escrituração das receitas contendo medicamentos antimicrobianos e complementa em alguns pontos como o artigo 2º que inclui a obrigatoriedade de retenção de receita e escrituração para as unidades públicas que disponibilizam medicamentos mediante ressarcimento (39,40).
Com a implantação da RDC nº 44/2010, supõe-se que tal realidade pode começar a ter seu curso modificado uma vez que se inicia a restrição do acesso da população aos fármacos antimicrobianos, almejando assim, o uso racional desta classe de medicamentos (40).
13 segurança. O seu principal impacto é trazer a discussão para a sociedade incluindo conselhos de saúde, usuários, órgãos fiscalizadores e indústria. As regras ficam cada vez mais rígidas porque há falta de critério tanto na prescrição quanto na dispensação de medicamentos. Neste contexto, é fundamental que os farmacêuticos documentem todas as atividades de dispensação como forma de garantir a transparência dessas ações (41). Em maio de 2011 a RDC nº 44/2010 foi revogada pela RDC nº 20/2011 a qual complementa a anterior e discursa detalhadamente sobre a função do farmacêutico na dispensação dos antimicrobianos. Na RDC nº 20/2011há um capítulo destinado somente a esta questão, servindo como suporte ao profissional da área. Quando a ANVISA publicou a RDC nº 44/2010 parecia estar normatizando o óbvio. Na cultura nacional muitas normas só valem quando estão vinculadas a alguma penalidade (41).
14 2. Objetivos
2.1 Objetivo Geral
Estudar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionadas às infecções urinárias de origem comunitária e analisar a influência da legislação atuante no controle de venda de antimicrobianos.
2.2 Objetivos específicos
1- Mensurar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas em ITUs de origem comunitária registradas no Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada (PS-UER) do HC/UNICAMP, no Pronto Atendimento do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e no Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM) entre 2009 e 2013, e desta forma quantificar os impactos da RDC nº 44/2010 neste perfil.
2- Conhecer a microbiota bacteriana e o seu perfil de sensibilidade nos casos de ITU de origem comunitária atendidos no PS- UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM.
3- Conhecer a conduta médica adotada para os casos de ITU de origem comunitária atendidos no PS- UER HC/UNICAMP e desta forma auxiliar na elaboração de um protocolo clínico para as ITUs.
15 3. Métodos
3.1 Local do Estudo
O estudo foi realizado utilizando dados provenientes do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC/UNICAMP), do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e do Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM).
O HC/UNICAMP é um hospital terciário universitário ligado ao Governo do Estado de São Paulo e mantido com recursos do Sistema Único de Saúde (SUS). É um hospital de grande porte e alta complexidade, com elevada capacitação docente o que possibilita assistência em 44 especialidades médicas. Hoje, o HC/UNICAMP conta com 403 leitos ativos, 38 enfermarias, 17 departamentos médico, 22 unidades de procedimentos especializados, 22 salas cirúrgicas e mais de 300 docentes.
O Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) foi inaugurado em março de 1986 e idealizado para ser o “Hospital da Mulher” da UNICAMP, hoje é referência nacional em complexidade terciária e quaternária na assistência à saúde da mulher e do recém-nascido, inclusive para casos de emergência. Atendendo exclusivamente através do SUS, o CAISM dispõe de 139 leitos distribuídos entre as sub-especialidades da obstetrícia, neonatologia, ginecologia, oncologia ginecológica e mastologia. O CAISM possui um quadro de pessoal com cerca de 1.100 funcionários e atende uma média de 250 partos e 7.000 consultas ambulatoriais por mês, entre outros procedimentos.
O Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM) oferece atendimento médico e odontológico gratuito exclusivo para a comunidade UNICAMP (alunos, funcionários, docentes e não docentes) em diversas especialidades médicas, saúde mental, fisioterapia, nutrição, enfermagem e odontologia.
Estes três locais atuam no atendimento de públicos com características distintas, e por esta razão compõem uma população amostral bastante heterogênea.
3.2 Aspectos Éticos
O estudo foi encaminhado para o Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP solicitando a dispensa com relação à necessidade de aplicação do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aos pacientes que tiveram os resultados de seus exames divulgados em prol do estudo em questão. O CEP concedeu parecer favorável ao estudo (Número do parecer: 83941).
16 3.3 Desenho do Estudo Parte I: Estudo do perfil epidemiológico e análise da conduta médica para os casos de ITU no PS-UER HC/UNICAMP
3.3.1 População do Estudo
Pacientes de demanda espontânea ao PS-UER HC/UNICAMP com relato de doença do trato urinário.
3.3.2 Critérios de inclusão
Foram incluídos os pacientes com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária atendidos no PS-UER HC/UNICAMP de ambos os sexos, independente de raça e com idade igual ou superior a 16 anos.
3.3.3 Coleta e tabulação de dados
A coleta de dados foi feita no PS-UER HC/UNICAMP por meio da análise das fichas de atendimento dos pacientes atendidos no setor com hipótese-diagnóstica indicativa de doença de trato urinário.
Para os casos que atenderam aos critérios de inclusão, foi feita a análise dos dados epidemiológicos e da conduta médica adotada para cada caso.
Desta forma, estimou-se conhecer quais casos são encaminhados para coleta de exame de urocultura, além de analisar as prescrições de tratamentos antimicrobianos para ITU. As fichas de atendimento foram classificadas da seguinte forma:
-Prescrições de antimicrobianos: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos, fluorquinolonas, nitrofuranos, sulfonamidas;
- Prescrições de antimicrobianos, porém sem descrição de classe;
- Prescrições de outras classes farmacológicas: anti-inflamatórios e analgésicos; - Sem prescrição.
Como parâmetro, foram utilizados critérios e definições contidas no Protocolo de Atenção à Saúde para Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte (21), Protocolo da Associação Americana de Doenças Infecciosas para ITU não complicadas (IDSA Guidelines) (48) e o Manual de Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção em Serviços de Saúde (13) o qual orienta sobre a conduta médica a ser utilizada para cada hipótese-diagnóstica.
17 1- Em casos de ITU não complicada em mulheres entre 16 e 65 anos, não se deve solicitar urocultura; 2- Em todos os casos de ITU em indivíduos com mais de 65 anos, deve-se solicitar urocultura;
3- Em todos os casos de pielonefrite, deve-se solicitar urocultura.
A escolha deste protocolo utilizado com referência neste trabalho foi baseada em seu conteúdo completo e na quantidade e qualidade das informações com descrição bastante aprofundada. Outros protocolos renomados foram consultados, porém não se igualaram a este em termos de abrangência e clareza de dados.
3.3.4 Análise estatística
O tamanho amostral foi calculado por meio de estudo descritivo de variável qualitativa, o qual indicou que seriam necessários 360 casos de ITU para haver um nível de significância bilateral entre a proporção amostral e a proporção populacional (42). A coleta de dados foi realizada ao longo do 1º trimestre do ano de 2013 até atingir o número de casos estabelecidos.
3.4 Desenho do Estudo Parte II: Impactos da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência bacteriana
3.4.1 Delineamento do Estudo
Estudo retrospectivo, longitudinal e observacional na área de Farmácia Clínica.
3.4.2 População de Estudo
Pacientes de demanda espontânea com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária, de ambos os sexos, independente de raça e idade, provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM.
3.4.3 Critérios de inclusão
Foram estudadas as amostras de uroculturas com resultado positivo provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM. Foram incluídas as uroculturas com resultado positivo para os três agentes etiológicos mais frequentes em ITU segundo levantamento realizado e demonstrado na Figura 1, sendo eles: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.
18 3.4.4 Critérios de exclusão
Foram excluídas das análises as amostras de urocultura do mesmo paciente que apresentaram o mesmo agente etiológico isolado com o mesmo perfil de sensibilidade dentro de um período de até 30 dias.
Os casos que ultrapassaram 30 dias foram contabilizados novamente, pois desta forma ficou caracterizada uma nova infecção. Este critério foi utilizado com a finalidade de evitar a contagem e análise de amostra em duplicidade, como por exemplo, os casos de recidiva.
3.4.5 Coleta de dados
Após a coleta, as amostras biológicas foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica do HC/UNICAMP para a realização das uroculturas. A identificação dos micro-organismos e os testes de sensibilidade foram realizados no Laboratório de Microbiologia Clínica do HC-UNICAMP pelo sistema Vitek 2 da BioMerieux de acordo com a metodologia e procedimentos estabelecidos pelo próprio departamento.
Para a realização do estudo os dados foram obtidos a partir do arquivo informatizado do Laboratório de Microbiologia Clínica do HC/UNICAMP e fornecidos pelo Departamento de Informática do HC/UNICAMP
A coleta de dados contemplou o período entre 2009 e 2013. O período da coleta de dados englobou 1 ano antes, 1 ano durante e 2 anos após a implantação da RDC nº 44/ 2010, posteriormente substituída pela RDC nº 20/2011.
3.4.6 Análise de dados
Para a análise das taxas de resistência bacteriana ano a ano foi considerado um período de 30 dias de transição da RDC nº 44/2010 imediatamente após sua data de publicação em 26 de outubro de 2010. Sendo assim, consideramos um período de tolerância de um mês para as drogarias e farmácias comerciais se adequarem à nova legislação. Foram analisados os dados obtidos entre o período de novembro de 2009 a novembro de 2013. Para o cálculo das taxas de resistência bacteriana de 2009 a 2013 foram utilizados os seguintes critérios:
1- Para a interpretação do antibiograma e compilação dos resultados, os antimicrobianos foram agrupados em 5 classes da seguinte forma:
19 II - Fluorquinolonas: ciprofloxacino, norfloxacino e levofloxacino
III - Sulfonamidas: sulfametoxazol- trimetoprim IV - Beta-lactâmicos:
- Beta lactâmico + inibidor de beta-lactamase: amoxacilina+clavulanato - Cefalosporinas: cefazolina, ceftriaxona e ceftazidima
- Derivados da penicilina: ampicilina V - Nitrofurano: nitrofurantoína
2- Após a realização do antibiograma em difusão em disco, as amostras foram classificadas de acordo com o diâmetro de seu halo de inibição em R (resistente), S (sensível) e P (pouco sensível). As amostras P foram contabilizadas como amostras R uma vez que apresentaram pouca sensibilidade ao antimicrobiano testado; da mesma forma as amostras testadas no equipamento Vitek2 da BioMerieux e liberadas como P foram consideradas R.
3- Foi considerada resistente a urocultura que apresentou em seu antibiograma resistência a uma ou mais classes dos antimicrobianos analisados. Além deste critério estabelecido pelo grupo de estudo envolvido no trabalho, foi adotada definição atual de multirresistência das enterobactérias descrita em 2012 por Magiorakos (27) que já considerando a resistência intrínseca de cada agente etiológico descreve como isolado resistente a múltiplas drogas aquele que apresentar não susceptibilidade a no mínimo um agente antimicrobiano em três diferentes classes de antimicrobianos listadas no Anexo 1 deste trabalho.
4- A escolha dos antimicrobianos testados nos laboratórios de Microbiologia Clínica baseia-se na recomendação de comitês internacionais especializado sendo o CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) o documento mais utilizado, pois fornece padronizações de drogas a serem incluídas no antibiograma de acordo com o micro-organismo em questão e o sítio de infecção. Para cada agente etiológico foram testados antimicrobianos específicos já considerando a resistência intrínseca de cada um tomando como referência o CLSI de 2013 conforme descrição abaixo:
- Antimicrobianos analisados para Escherichia coli: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas, derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e nitrofurano (43);
Antimicrobianos analisados para Klebsiella pneumoniae: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e
20 nitrofurano (43) ;
- Antimicrobianos analisados para Proteus mirabilis: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas, derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas e sulfonamidas (43).
3.4.7 Apresentação dos dados e Metodologia Estatística
Os dados estão apresentados na forma de tabelas e figuras, todas com as respectivas legendas, cálculo de desvio padrão, percentuais e número absoluto.
Para a análise estatística foi realizada a análise descritiva com apresentação de tabelas de frequências para variáveis categóricas. Para comparação de proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, quando necessário. Para verificar a tendência linear para as taxas de resistência ao longo dos períodos foi aplicado o teste de Cochran-Armitage. O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5% (44).
O programa computacional utilizado foi o SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão 9.2.
21 4. Resultados
4.1 Desenho do Estudo Parte I: Estudo epidemiológico e perfil de prescrições médicas para as patologias do trato urinário no PS-UER HC/UNICAMP
Foram analisadas 578 fichas de atendimento do PS-UER HC/UNICAMP ao longo do primeiro trimestre de 2013. As fichas analisadas se referiam às seguintes doenças do trato urinário: ITU, Litíase Renal, Pielonefrite e Septicemia de foco urinário conforme demonstrado na Tabela 1.
Tabela 1: Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e distribuição das solicitações de urocultura por doença do trato urinário
Casos Solicitação de uroculturas
Número absoluto % Número absoluto %
Gênero
Mulheres 422 73,0 95 84,2
Homens 156 27,0 17 15,8
Doenças do trato urinário
ITU 335 58,0 72 21,5
ITU de repetição 26 4,5 13 50,0
Litíase renal 154 26,0 8 5,2
Pielonefrite 53 9,2 16 30,2
Septicemia de foco urinário 10 1,7 3 30,0
Total de pacientes 578 112
Legenda: ITU – Infecção de trato urinário
A Infecção de Trato Urinário é a patologia mais frequente dentre as doenças do trato urinário analisadas, a somatória da ITU e a ITU de repetição corresponde a 62,5% do total. A litíase renal aparece em 26,6% dos casos estudados, seguida pela pielonefrite com 9,2% dos casos e a septicemia de foco urinário com apenas 10 casos (1,7%). Os percentuais de solicitações de urocultura se diferenciam de acordo com cada doença do trato urinário conforme demonstrado na Tabela 1. Observa-se que dentre os 335 casos com hipótese-diagnóstica de ITU, o exame de urocultura foi solicitado para 72 pacientes, o que corresponde a 21,5% dos casos. Nos casos de ITU de repetição, o percentual de solicitações de uroculturas é notoriamente maior, chegando a 50,0% dos casos. Além disso, nos casos com hipótese-diagnóstica de ITUs complicadas como a pielonefrite e a septicemia de foco urinário, para as quais o percentual de solicitações de urocultura deveriam ser de 100,0%, (21) o número atinge apenas 30% dos casos
22 4.1.2 Análise do perfil de prescrições médicas
Observamos o perfil de prescrições médicas por meio da análise das fichas de atendimento do PS-UER HC/UNICAMP. Na Tabela 2 estão demonstradas as prescrições médicas para os casos de hipótese-diagnóstica de ITU:
Tabela 2: Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU
Legenda: ITU= Infecção do Trato Urinário
Observa-se que dentre as prescrições aviadas para os casos de ITU, a fluorquinolona foi a classe mais prescrita somando 45,7% dos casos, sendo 31,0% de prescrições de tratamento com ciprofloxacino, e 14,6% de prescrições de tratamento com norfloxacino em esquemas posológicos variados. Curioso observar que o sulfametoxazol-trimetoprim já não aparece como tratamento de primeira escolha dentre os prescritores, provavelmente pelo prévio conhecimento sobre a alta taxa de resistência bacteriana frente a este antimicrobiano. O mesmo ocorre com a nitrofurantoína, que ao ser lançada no mercado era a principal indicação para o tratamento de ITU, hoje em nossas análises representou apenas 3,6% das prescrições.
Nota-se também a utilização da associação de duas vias de administração. O ciprofloxacino é utilizado como dose de ataque por via endovenosa, e sua manutenção é realizada com tratamento via oral em esquemas posológicos variados. Em 10,5 % dos casos não foram prescritos nenhum tratamento com
ITU Número absoluto %
Gênero Mulheres 274 81,8 Homens 61 18,2 Total 335 Prescrições de antimicrobianos 205 61,2 Fluorquinolonas 153 45,7 Ciprofloxacino 104 31,0 Norfloxacino 49 14,6 Beta-lactâmicos 20 6,0 Ceftriaxona 12 3,6 Amoxacilina 8 2,4 Nitrofuranos 12 3,6 Nitrofurantoína 12 3,6 Aminoglicosídeos 5 1,5 Amicacina 5 1,5 Sulfonamidas 4 1,2 Sulfametoxazol- trimetoprim 4 1,2 Outros antimicrobianos 11 3,3 Prescrições de analgesia 36 10,7 Prescrições de anti-inflamatórios 10 3,0
Houve prescrição, porém não descrito 27 8,0
