21. Preparações farmacêuticas estéreis introdução

21. Preparações farmacêuticas estéreis – introdução

21.1. Enumerar tipos de preparações farmacêuticas estéreis e definir a forma farmacêutica lápis.

 Para administração na pele ou mucosa lesada (pós, preparações líquidas ou semi-sólidas, preparações cutâneas, nasais, auriculares e espumas medicamentosas);  Lápis para uso uretral e os lápis intra-lesionais;

 Oftálmicas;  Parentéricas;  Para irrigação;

 Produtos alergénicos (via conjuntiva, mas também os destinados a via brônquica);  Especificas de utilização veterinária (ex: intra-mamárias)

21.2. Descrever e justificar o conceito “nível de segurança de esterilidade ou NSE” Esterilidade é a ausência de microrganismos vivos. A realização de ensaios não é suficiente para garantir a esterilidade de um produto e a garantia da esterilidade passa igualmente pela aplicação de processos de produção convenientemente validados. É essencial estudar o efeito do método de esterilização escolhido sobre o produto (incluindo o recipiente ou a embalagem final) do ponto de vista da eficácia e da manutenção da sua integridade e validas esse método antes de o pôr em prática. Recomenda-se a escolha de um recipiente que seja compatível com o método de esterilização aconselhado. A utilização escrupulosa de um processo validado é condição a respeitar, sob pena de obter um produto não estéril ou deteriorado. De cada vez que se fazem mudanças de vulto no processo de esterilização faz-se nova validação incluindo no que diz respeito a contaminação microbiana (carga). É obvio que as normas de boa pra´tica de fabrico terão que ser observadas, nomeadamente no que diz respeito a:

 Emprego de pessoal qualificado e convenientemente treinado;  Utilização de locais adequados;

 Utilização de equipamento de produção adequado, concebido para poder ser facilmente limpo e esterilizado;

 Utilização de métodos validados em todas as etapas críticas da produção;  Vigilância do ambiente e controlos durante a produção.

As precauções a tomar para limitar a carga microbiana antes da esterilização incluem a utilização de compostos que apresentem um nível suficientemente baixo de contaminação microbiana. Pode ser desejável executar controlo microbiológico e estabelecer limites apropriados para compostos cuja origem, natureza ou modo de preparação comportem riscos de contaminação. Sempre que possível, é conveniente escolher um processo que permita a esterilização do produto na embalagem definitiva (esterilização final). Quando se utiliza um processo final (pelo vapor, pelo calor seco ou por radiações) totalmente validado, pode admitir-se, sob reserva de aprovação pela Autoridade Nacional, que se recorra à libertação paramétrica, isto, é, fundamentar a libertação de um lote de unidades esterilizadas mais nos dados de produção do que nos resultados de um ensaio de esterilidade efectuado sobre uma amostra desse lote. Se a esterilização final não for possível, convém recorrer à filtração usando um filtro de retenha bactérias, ou à técnica asséptica; sempre que possível, aplica-se um tratamento complementar

apropriado (por exemplo, aquecimento) ao produto no seu recipiente definitivo. Em todos os casos, o recipiente e o sistema de fecho mantêm a esterilidade do produto durante todo o tempo de validade.

Nível de segurança de esterilidade (NSE):

Nos casos apropriados, nos métodos descritos mais à frente faz-se referência ao conceito de “nível de segurança de esterilidade”. Com efeito, não pode garantir-se nem verificar em absoluto a esterilidade de todas as unidades contidas numa população que tenha sido objecto de esterilização. A inactivação de microrganismos por processos físicos ou químicos é um fenómeno que se rege por uma lei exponencial e, consequentemente, existe sempre uma certa probabilidade estatística de um microrganismo sobreviver à esterilização. Para um determinado processo, esta probabilidade de sobrevivência é função do número, do tipo e da resistência dos microrganismos presentes, bem como do ambiente em que se desenrola a operação. O nível de segurança de esterilidade (NSE) de um processo de esterilização indica o grau de segurança com o qual um conjunto de unidades é tornado estéril pelo processo utilizado. O NSE para determinada técnica é expresso como a probabilidade de existência de uma unidade não estéril nessa população. Um NSE de 10-6_{, por exemplo, corresponde a uma probabilidade de existir, no} máximo, um microrganismo viável em 106 _{unidades esterilizadas do produto final. O NSE} associado a um processo, para um determinado produto, é estabelecido com base em estudos de validação apropriados.

21.3. Descrever os problemas associados à garantia de qualidade de produtos estéreis e as recomendações (nomeadamente da Farmacopeia Portuguesa) para se conseguir essa qualidade

Problemas:

 Ensaios de esterilidade por amostragem não garantem esterilidade;  A esterilização pode ter consequências na qualidade do produto. Aulton_Cap. 40

Os produtos estéreis devem, por definição, estar livres de microrganismos, sendo importante entender que esta é uma exigência absoluta. Assim, a presença de uma única célula de microrganismo sobrevivente é suficiente para classificar o produto como não estéril; não existe um nível de sobrevivência microbiana tão pequeno para ser considerado desprezível e, consequentemente, aceitável.

O principal componente da garantia de qualidade microbiana tradicionalmente aplicado a produtos estéreis é, de maneira evidente, o próprio teste de esterilidade. Este teste é, em essência, muito simples: uma amostra de material a ser testado é adicionada a um meio de cultura, o qual é incubado e, a seguir, examinado quanto a sinais de crescimento microbiano. Se ocorre crescimento, o pressuposto é de que a contaminação procede da amostra, que, consequentemente, é rejeitada pelo teste. Contudo, as limitações desta abordagem simplificada têm sido reconhecidas, de modo cada vez mais amplo, ao longo da segunda metade do séc. XX. Neste sentido, há uma atenção cada vez maior em relação à possível aprovação de produtos contaminados ou à rejeição de produtos estéreis que, aparentemente, são reprovados pelo teste (devido à contaminação introduzida durante o próprio ensaio). Por este motivo, o teste de esterilidade isolado não deve ser considerado fidedigno na garantia de qualidade

microbiológica. Esta, actualmente, fundamenta-se na adesão estrita a normas de alta qualidade, aplicadas ao longo do processo produtivo. Estas normas incluem:

 Adopção das especificações mais estritas para a qualidade microbiológica de matérias-primas. Este princípio diz que a probabilidade de efectivação do processo de esterilização passa a ser maior se os níveis de microrganismo a serem mortos ou removidos são os mais baixos possíveis no início do processo.

 Aplicação de procedimentos rigorosos de monitoramento do ambiente durante o processo de produção, com limites mais estritos no que tange aos níveis aceitáveis de microrganismos em relação aos aplicados na produção de produtos não estéreis.  Procedimentos de validação abrangentes delineados junto com o monitoramento

in-process normal para os in-processos que participam da produção do produto. A validação inicial visa demonstrar que foram alcançadas condições apropriadas de esterilização, ao longo do processo, e impõe uma série extensa de testes utilizando termopares, dosímetros de radiação e indicadores biológicos.

As farmacopeias e órgãos reguladores exigem um nível de garantia para a esterilidade de 10-6 ou mais para produtos que requerem esterilização terminal. Isto significa que a probabilidade de uma condição não estéril, um item seleccionado aleatoriamente, não poderá ser maior que 1 num milhão. Este nível de garantia de esterilidade pode ser comprovado, no caso de alguns produtos que requerem esterilização terminal, simplesmente por meio dos dados relativos à carga microbiana e pelos monitoramentos do ambiente, in-process e do próprio procedimento de esterilização. Neste caso, o teste de esterilidade é desnecessário e pode ser omitido. O termo “libertação paramétrica” é empregue para descrever a libertação de um produto a ser vendido ou utilizado sob estas circunstâncias.

Aulton_Cap. 41

Cinética da inactivação celular:

Verifica-se que a morte de uma população de células expostas ao aquecimento ou á radiação segue frequentemente ou se aproxima à cinética de 1ª ordem. Neste sentido, esta cinética é semelhante ao crescimento bacteriano durante a fase logarítmica do ciclo, na qual os gráficos que representam esses processos são similares, mas apresentam inclinação oposta.

Índice D ou tempo de redução decimal: é característica da cinética de 1ª ordem que a mesma mudança de % na concentração ocorra em intervalos sucessivos de tempo.

21.4. Enumerar e descrever os métodos e condições de esterilização, contemplando os requisitos para a validação do método, bem como a forma de avaliar a eficácia do método na rotina

A esterilização pode ser efectuada por um dos métodos descritos a seguir. É possível utilizar variantes ou combinações destes métodos, desde que o processo escolhido seja validado quer no aspecto da eficácia, quer na manutenção da integridade do produto, incluindo o recipiente ou a embalagem.

Qualquer que seja o método de esterilização utilizado, os parâmetros críticos são objecto de controlo para confirmar que o conjunto do lote é sujeito, durante todo o processo de tratamento, às condições de esterilização previamente definidas. Esta exigência é válida em todos os casos, mesmo quando são utilizadas condições padrão.

 Esterilização final

É necessário ter em conta a não uniformidade das condições físicas ou químicas durante o ciclo de esterilização. O local menos acessível ao agente de esterilização é determinado para cada processo de carga e para cada tipo e forma de recipiente ou de embalagem (por exemplo, o ponto mais frio de uma autoclave). Convém igualmente determinar a dose mínima letal resultante do ciclo de esterilização e a reprodutibilidade deste, para assegurar que todas as cargas submetidas à esterilização recebem o tratamento recomendado.

Depois de se estabelecer um processo de esterilização final, avalia-se a sua eficácia na rotina, sempre que possível, por verificação e registo apropriados das condições físicas ou químicas atingidas pela carga, durante toda a duração do ciclo de esterilização.

 Esterilização pelo vapor (em autoclave):

Quando é aplicável, a esterilização pelo vapor saturado sob pressão é o método recomendado, nomeadamente para soluções aquosas. Para este método de esterilização final, as condições padrão aplicáveis às preparações aquosas são de 121ºC, durante, pelo menos, 15 min. Podem utilizar-se outras combinações de temperatura e tempo desde que se demonstre que o processo escolhido assegura uma taxa de letalidade adequada e reprodutível quando aplicado como rotina dentro dos limites de tolerância estabelecidos. Os métodos e precauções utilizados permitem obter um NSE de, pelo menos, 10-6_.

Os parâmetros físicos (temperatura e pressão) existentes dentro da autoclave durante o processo de esterilização são conhecidos. A temperatura é geralmente determinada por meio de sondas instaladas no interior de vários recipientes representativos bem como em pontos da autoclave previamente identificados como os mais frios do conjunto de carga. Os parâmetros físicos são registados durante todo o decorrer do ciclo, por exemplo na forma de diagrama temperatura/tempo.

Quando se procede a um ensaio biológico de verificação é conveniente utilizar um indicador biológico apropriado.

 Esterilização pelo calor seco

Para este método de esterilização final as condições padrão são de 160ºC durante, pelo menos, 2h. Podem utilizar-se outras combinações de temperatura e tempo desde que se demonstre que

o processo escolhido assegura uma taxa de letalidade adequada e reprodutível quando aplicado como rotina dentro dos limites de tolerância estabelecidos. Os métodos e precauções utilizados permitem obter um NSE de, pelo menos, 10-6_.

A esterilização pelo calor seco realiza-se em estufas de ventilação forçada ou noutros dispositivos especialmente preparados para o efeito. A carga é colocada de tal modo que a temperatura seja uniforme em todo o seu conjunto. Obtêm-se dados relativos à temperatura no interior do esterilizador durante o processo de esterilização, recorrendo geralmente a sondas instaladas no interior de vários recipientes representativos bem como em pontos do esterilizador previamente identificados como os mais frios do conjunto de carga. A temperatura é registada durante todo o decorrer do ciclo de forma apropriada.

Quando se procede a um ensaio biológico de verificação é conveniente utilizar um indicador biológico apropriado.

O calor seco a mais de 220ºC é frequentemente utilizado para esterilizar e despirogenar material de vidro. Neste caso, em lugar de utilizar indicadores biológicos de esterilização, é possível demonstrar a existência de uma redução de 3 log das endotoxinas resistentes ao calor.

 Esterilização por radiações ionizantes:

Este método de esterilização efectua-se por exposição do produto a uma radiação ionizante que pode ser uma radiação gama proveniente de um radioisótopo apropriado (cobalto 60, por exemplo) ou um feixe de electrões acelerados por meio de um acelerador apropriado.

Para este método de esterilização final, a dose padrão (dose absorvida) é de 25 kGy. Podem utilizar-se outros valores desde que se demonstre que a dose escolhida assegura uma taxa de letalidade adequada e reprodutível quando aplicado como rotina dentro dos limites de tolerância estabelecidos. Os métodos e precauções utilizados permitem obter um NSE de, pelo menos, 10-6_.

Durante o processo de esterilização, a radiação absorvida pelo produto é objecto de verificações regulares, efectuadas por processos dosimétricos que são independentes da taxa de radiação. Os aparelhos são calibrados em relação a uma fonte padrão numa instalação de referência quando da recepção e depois com intervalos de tempo apropriados que não ultrapassam 1 ano. Quando se procede a um ensaio biológico de verificação, é conveniente utilizar um indicador biológico apropriado.

 Esterilização por gases

Este método só é utilizado quando não é possível aplicar qualquer um dos outros processos. É essencial assegurar a penetração do gás e da humidade no produto a esterilizar e utilizar depois um processo de eliminação do gás em condições que se verificou previamente permitirem que no produto esterilizado os resíduos ou produtos de transformação do gás se reduzem a uma concentração inferior à que pode provocar efeitos tóxicos quando da utilização. A este respeito, as notas explicativas da CEE fornecem indicações quanto ao emprego do óxido de etileno. Convém, sempre que possível, determinar e registar a concentração do gás, a humidade relativa, a temperatura e o tempo de esterilização. As determinações são efectuadas nos locais mais

desfavoráveis do ponto de vista da realização das condições de esterilização, locais estes que foram determinados quando da validação.

A eficácia do processo é verificada, para cada carga esterilizada, com indicadores biológicos apropriados.

Uma amostra apropriada de cada lote é submetida a um ensaio de esterilidade antes da sua libertação.

 Filtração:

Certas substâncias activas ou produtos não susceptíveis de serem submetidos a uma esterilização final podem ser esterilizados por filtração usando um tipo de filtro que satisfaça a uma prova microbiana realizada com um microrganismo de ensaio apropriado (Pseudomonas diminuta). Recomenda-se aplicar uma carga de prova de, pelo menos, 107 _{UFC por cm}2 _{de área} activa de filtração e preparar a suspensão num meio de cultura de triptona-soja que, após passagem através do filtro, é recolhido em condições assépticas e incubado em aerobiose a 32ºC. Estes produtos necessitam de precauções especiais. O processo e o ambiente de produção são escolhidos de modo a limitar os riscos de contaminação microbiana e são objecto de verificação regular por métodos apropriados. O equipamento, os recipientes e fechos e, se possível, os componentes do produto são submetidos a um processo de esterilização conveniente. Efectua-se a filtração esterilizante tão próximo quanto possível do ponto de enchimento. As operações que se seguem à filtração são realizadas em condições assépticas. As soluções são filtradas por uma membrana antibacteriana de porosidade nominal ≤ a 0.22 µm ou por um outro tipo de filtro que possua propriedades equivalentes de retenção de bactérias. São tomadas precauções para evitar as perdas de soluto e a libertação de contaminantes pelo filtro. Tem-se em conta a contaminação microbiana antes da filtração, a capacidade do filtro, o tamanho dos lotes e o tempo de filtração. Um mesmo filtro não é utilizado durante um espaço de tempo superior àquele que foi definido com adequado quando da validação do conjunto filtro-produto.

A integridade dos filtros esterilizantes é verificada antes e depois do seu uso por meio de ensaios adaptados ao tipo de filtro e à etapa em que é efectuada a verificação (por exemplo, ponto de bolha, resistência à pressão ou taxa de difusão).

Dados os riscos suplementares que comporta a filtração, em relação aos outros métodos de esterilização, pode ser desejável proceder a uma pré-filtração com um filtro antibacteriano quando é impossível limitar a contaminação microbiana por outros meios.

 Preparação asséptica

O objectivo da preparação asséptica é manter a esterilidade de um produto obtido a partir de componentes previamente esterilizados por um dos métodos antes descritos. O processo de atingir este objectivo é operar em condições e em instalações concebidas para impedir a contaminação microbiana. A preparação asséptica pode compreender o enchimento e o fecho asséptico dos recipientes, a mistura asséptica dos componentes da fórmula seguida do enchimento e do acondicionamento assépticos.

Para manter a esterilidade dos componentes e do produto durante a preparação é conveniente dispensar atenção especial aos seguintes aspectos:

 Meio ambiente;  Pessoal laborante;  Áreas críticas;

 Esterilização dos recipientes/fechos e operações de transferência de produtos;  Duração máxima da armazenagem antes da embalagem final.

A validação do processo de preparação compreende verificações adequadas sobre o conjunto dos parâmetros referidos e o próprio processo é objecto de verificações regulares por simulação com meios de crescimento microbiano que são postos a incubar e examinados com vista à detecção de uma eventual contaminação microbiana. Além disso, dos produtos esterilizados por filtração ou preparados em condições assépticas é submetida ao ensaio de esterilidade uma amostra antes da libertação do lote.

21.5. Definir indicadores biológicos de esterilização, descrever como se utilizam, interpretar e descrever como é caracterizado um indicador biológico e enumerar os critérios para a sua escolha

Os indicadores biológicos são preparações aferidas de microrganismos seleccionados, utilizados para avaliar a eficácia de um procedimento de esterilização. São geralmente constituídos por uma população de esporos bacterianos depositados num suporte inerte, por exemplo uma tira de papel de filtro, uma lâmina de vidro ou um tubo de material plástico. O suporte semeado é embalado de modo a que o conjunto fique protegido de qualquer alteração ou contaminação, permitindo no entanto que o agente esterilizante entre em contacto com os microrganismos. As suspensões bacterianas podem apresentar-se em ampolas seladas. Os indicadores biológicos são preparados de modo a poderem ser conservados em condições definidas. Determina-se um prazo de validade.

Microrganismos da mesma espécie bacteriana que as bactérias utilizadas para fabricar os indicadores biológicos podem ser inoculadas directamente num produto líquido a esterilizar, ou num produto líquido similar ao produto a esterilizar. Neste caso, demonstra-se que o líquido utilizado não tem efeito inibidor para os esporos utilizados, em particular quanto à sua germinação.

Os indicadores biológicos são caracterizados pelo nome da espécie bacteriana do microrganismo indicador, número da estirpe na colecção de origem, número de esporos viáveis por suporte e pelo valor D. O valor D é o valor de uma parâmetro de esterilização (duração ou dose absorvida) necessário para reduzir em 10% do valor inicial, o número de microrganismos viáveis. Só tem significado em condições experimentais bem definidas. Podem ser utilizados como indicadores biológicos suportes com mais do que uma espécie bacteriana. São fornecidas informações sobre o meio de cultura e condições de incubação.

Recomenda-se que os indicadores biológicos sejam colocados em locais considerados menos acessíveis ao agente esterilizante, ou identificados como tais por prévias determinações físicas. Após exposição ao agente esterilizante, utiliza-se uma técnica asséptica para transferir u suporte carregado de esporos para o meio de cultura, a fim de evitar qualquer risco de contaminação na

altura do exame. Podem ser utilizados indicadores biológicos que incluam uma ampola com meio de cultura directamente colocada na embalagem de protecção do suporte semeado. A escolha dos microrganismos indicadores é efectuada com bases nos seguintes critérios:

 A resistência da estirpe indicadora ao método de esterilização considerado é, quando comparada, superior à de todos os microrganismos patogénicos e à dos microrganismos potencialmente presentes no produto;

 A estirpe indicadora não é patogénica;

 A estirpe indicadora desenvolve-se facilmente.

O desenvolvimento após incubação dos microrganismos indicadores submetidos ao processo de esterilização demonstra que o processo foi insuficiente.

Método de esterilização Indicador biológico Esterilização pelo vapor Bacillus stearothermophilus Esterilização pelo calor seco Bacillus subtilis

Esterilização por radiações Bacillus pumilus Esterilização por gases Bcillus subtilis Monitoramento da esterilização (Aulton_Cap.40)

Os processos de esterilização podem ser monitorizados por meio físicos, químicos ou biológicos. Os meio físicos estão exemplificados pelos termopares, que são rotineiramente incorporados em diferentes locais no interior de uma autoclave. Os indicadores químicos funcionam mediante alteração de cor após terem sido expostos ao calor de esterilização. Os indicadores biológicos consistem em preparações contendo esporos de espécies de Bacillus, os quais apresentam um elevado grau de resistência ao agente esterilizante testado. O fundamento do seu uso reside no facto de aceitar que, se estes esporos não conseguem sobreviver às condições de esterilização, outros microrganismos comuns também foram mortos e o processo passa a ser considerado seguro. Esporos de Bacillus stearothermophilus são utilizados para controlar autoclaves e processos de esterilização baseados no uso de peróxido de hidrogénio e ácido paracético gasosos, enquanto Bacillus subtilis var niger é o microrganismo normalmente empregue em processos de calor seco, óxido de etileno ou no método de vapor de formaldeído à baixa temperatura. Bacillus pumilus é o microrganismo de escolha para os procedimentos de esterilização por radiação.

Tais indicadores biológicos são normalmente utilizados na validação de processos de esterilização que se encontram em fase de desenvolvimento para um produto novo ou quando uma nova autoclave está sendo comprada. O seu uso é menos frequente no monitoramento rotineiro, durante a fabricação de um medicamento. Os esporos possuem a vantagem de serem relativamente de fácil obtenção, purificação e secagem sobre uma carreador inerte, o qual quase sempre é uma fita ou disco de papel absorvente ou um suporte metálico ou de plástico. A resistência dos esporos ao agente esterilizante deve ser cuidadosamente controlada, sendo essencial a implantação de processos de fabricação padronizados de forma rigorosa, acompanhada da observação de condições de armazenagem correctas, assim como as datas de validade.

22.1. Tendo em conta a anatomia do olho, descrever o interesse da administração oftálmica de preparações farmacêuticas, e as principais afecções oftálmicas tratadas

O aparelho visual compõe-se das seguintes formações: globo ocular, pálpebras, músculos motores do globo ocular e da pálpebra superior, aponevrose, aparelho lacrimal, vasos e nervos da órbita.

O globo ocular, de forma aproximadamente esférica, apresenta uma parede formada por 3 membranas (fibrosa, músculo-vascular e nervosa) e contém 3 meios (humor aquoso, humor cristalino e humor vítreo).

A membrana fibrosa, túnica externa, está representada na maior extensão pela esclerótica e apresenta, à frente, a córnea. A zona de união entre as duas formações designa-se por limbo esclero-corneal. No limbo encontramos, na região profunda, um canalículo venoso anular, o canal de Shlemm, que comunica, para dentro, com a câmara anterior do olho e, para fora, por meio de pequenas vénulas que atravessam a esclerótica, com as veias ciliares anteriores. A córnea, fina e transparente, não se mostra vascularizada, mas é muito rica em terminações nervosas sensitivas que a tornam um dos tecidos do organismo mais sensíveis aos estímulos dolorosos.

A túnica média do globo ocular, membrana músculo-vascular, pode dividir-se em 3 zonas:  Coróide – fortemente vascularizada, ocupa a metade posterior do olho e continua-se

com o corpo ciliar, do qual está separada por uma linha circular, a ora serrata.

 Corpo ciliar – relaciona-se pela sua face externa com a esclerótica e apresenta na fac interna duas zonas: uma posterior, finamente pregueada, o orbiculus ciliaris; outra anterior provida de um certo número de eminências que se designam por processos ciliares.

 Iris – regular a entrada de raios luminosos no olho. E tem como funções secundárias, as de reter determinadas radiações, eliminar resíduos celular e intervir na formação do humor aquoso. É o humor aquoso que regula a pressão intra-ocular necessária para a curvatura adequada do globo.

A membrana interna do olho, a retina, é uma formação sensorial que recobre a face profunda da túnica média.

As pálpebras são formações músculo-membranosas cuja face anterior é revestida por pele, sendo a face posterior, que fica em contacto com o globo ocular, forrada por uma mucosa, que cobre, também, a face anterior da córnea. Esta mucosa, lisa, brilhante, de coloração rosada na zona palpebral, forma ao inflectir-se da pálpebra para a face anterior do olho, os fundos do saco óculo-palpebrais. Designa-se pelo nome de conjuntiva e pode ser dividida em 3 segmentos – a conjuntiva palpebral, a conjuntiva do fundo do saco e a conjuntiva ocular. Rica em elementos celulares mucosos, a conjuntiva mantém sempre as condições de humidade características do olho. É fortemente irrigada por vasos sanguíneos e linfáticos. A vascularização da conjuntiva

assegura a remoção, para a circulação geral, do medicamento que com ela seja posto em contacto.

O aparelho lacrimal compõe-se da glândula lacrimal e das vias lacrimais (compreendem os canais lacrimais, o saco lacrimal e o canal lacrimonasal).

O epitélio de revestimento do olho e da face anterior das pálpebras está banhado por um líquido de natureza coloidal (película percorneana) que deriva das secreções conjuntival e lacrimal. Este líquido protege o epitélio da dessecação e dissolve os fármacos que destinam a serem absorvidos.

As aplicações medicamentosas de uso oftalmológico actuam sobre a esclerótica, conjuntiva, córnea e corpo ciliar, podendo os fármacos constituintes serem absorvidos, principalmente pelos vasos da conjuntiva.

A maioria dos fármacos ocular deve penetrar neste órgão de modo a ocasionar a resposta pretendida. De um modo geral, as preparações oftálmicas misturam-se rapidamente com o líquido lacrimal e espalham as suas substâncias activas pela superfície da córnea e da conjuntiva, se bem que a permanência na córnea seja impedida pela lavagem efectuada pelas próprias lágrimas.

São diversos os tipos de medicamentos administrados na região ocular. Soluções aquosas e oleosas, suspensões e pomadas, constituem as formas farmacêuticas que mais vulgarmente se utilizam.

É hábito designar por colírio qualquer preparação farmacêutica que se aplique na mucosa ocular. (Pomadas oftálmicas = colírios pastosos).

A par destes medicamentos clássicos, surgiram nos últimos anos novos sistemas terapêuticos oftálmicos que podem ser classificados em unidades de difusão (ocusert e soflens), unidades osmóticas (minibombas e microcompartimentos) e unidades solúveis (implantes terapêuticos solúveis = ITS; soluble ophtalmic drug insert = SODI). Trata-se de formas farmacêuticas preparadas para uma libertação tanto quanto possível regular das substâncias medicamentosas, permitindo uma acção terapêutica constante e prolongada.

Os fármacos empregados nestas preparações desempenham efeitos variados, podendo, contudo, dizer-se que actuam principalmente como anti-inflamatórios, mióticos, midriáticos, anestésicos locais, vasoconstritores, vasodilatadores e anti-infecciosos.

Qualquer que seja o medicamento administrado por via ocular, deve ser estéril e ter reacção próxima da neutralidade. Os líquidos aquosos devem apresentar tonicidade compatível com a fragilidade do órgão. A aplicação de um colírio ou de uma pomada oftálmica constitui sempre um traumatismo, e, portanto, tudo deverá ser feito para que essa agressão seja a menor possível.

22.2. Definir preparações oftálmicas segundo a respectiva monografia da Farmacopeia Portuguesa IX, enumerar e definir/descrever os tipos de preparações oftálmicas e seus requisitos, e enumerar os ensaios de controlo obrigatórios, segundo a mesma monografia

As preparações oftálmicas são preparações líquidas, semi-sólidas ou sólidas, estéreis, destinadas a serem aplicadas no globo ocular e/ou nas conjuntivas ou a serem instiladas no saco conjuntival.

ENSAIO

Esterilidade (2.6.1) – As preparações oftálmicas satisfazem ao ensaio de esterilidade. Os aplicadores fornecidos separadamente satisfazem igualmente ao ensaio de esterilidade. Em condições assépticas, retire o aplicador da embalagem e transfira-o para um tubo de ensaio contendo um meio de cultura, verificando que o mergulha totalmente. Proceda à incubação e interprete os resultados como se indica no ensaio de esterilidade.

Podem distinguir-se vários tipos de preparações oftálmicas:  Colírios

 Soluções para lavagem oftálmica;

 Pós para colírios ou para soluções para lavagem oftálmica;  Preparações oftálmicas semi-sólidas,

 Insertos oftálmicos.

Colírios

São soluções ou suspensões estéreis, aquosas ou oleosas, contendo uma ou várias substâncias activas e destinadas à instilação ocular.

Os colírios podem conter excipiente destinado, por exemplo, a ajustar a tonicidade ou a viscosidade da preparação, a ajustar ou estabilizar o pH, a aumentar a solubilidade da substância activa ou a estabilizar a preparação. Estes excipientes não prejudicam a acção medicamentosa pretendida nem, nas concentrações adoptadas, provocam irritação local significativa.

As preparações aquosas acondicionadas em recipientes multidose contêm um conservante antimicrobiano apropriado em concentração conveniente, salvo no caso de elas próprias possuírem propriedades antimicrobianas adequadas. O conservante antimicrobiano escolhido deve ser compatível com os componentes da preparação e manter a sua eficácia durante todo o tempo de utilização do colírio.

Se os colírios não contêm conservante antimicrobiano, são acondicionados, tanto quanto possível, em recipientes unidose ou em recipientes de dose múltipla que impeçam a contaminação microbiana. Os colírios utilizados no decurso de intervenções cirúrgicas não contêm conservantes antimicrobianos.

Os colírios que se apresentam na forma de solução, examinados em condições apropriada de visibilidade, são praticamente límpidos e praticamente isentos de partículas.

Os colírios que se apresentam na forma de suspensão podem apresentar sedimento, que é facilmente redispersível por agitação, originando uma suspensão suficientemente estável para permitir a administração da dose pretendida.

As preparações para várias doses são acondicionadas em recipiente que permitem a administração repetida na forma de gotas. Os recipientes contêm, no máximo 10mL da preparação, salvo excepção justificada e autorizada.

ENSAIO

Tamanho das partículas – salvo excepção justificada e autorizada, os colírios apresentados na forma de suspensão satisfazem ao ensaio seguinte. Consoante o caso, introduza uma quantidade apropriada de suspensão numa câmara de hematócrito ou deposite-a sobre uma lâmina com o auxílio correspondente a 10m da fase sólida. Por motivos práticos examine a amostra com uma baixa ampliação para localizar as partículas maiores do que 25m. Meça estas últimas com uma ampliação mais alta; em cada área corresponde a 10m de substância activa no estado sólido, não mais de 20 partículas apresentam tamanho superior a 25m e não mais de 2, de entre elas, ultrapassam 50m. Nenhuma partícula tem tamanho superior a 90m.

Soluções para lavagem oftálmica

São soluções aquosas estéreis destinadas a lavar ou banhar os olhos ou a embeber compressas oculares.

As soluções para lavagem oftálmica podem conter excipientes destinados, por exemplo, a ajustar a tonicidade ou a viscosidade da preparação ou a ajustar ou estabilizar o pH. Estes excipientes não prejudicam a acção medicamentosa pretendida nem, nas concentrações adoptadas, provocam irritação local significativa.

As soluções para lavagem oftálmica acondicionadas em recipientes multidose contêm um conservante antimicrobiano apropriado em concentração conveniente, salvo no caso de elas próprias possuírem propriedades antimicrobianas adequadas. O conservante antimicrobiano escolhido é compatível com os outros componentes da preparação e mantém a eficácia durante todo o tempo de utilização do colírio.

Quando não contêm conservante antimicrobiano, as soluções para lavagem oftálmica são acondicionadas em recipientes unidose. As soluções para lavagem oftálmica utilizadas no decurso de intervenções cirúrgicas ou em tratamentos de primeiros socorros não contêm conservantes antimicrobianos e são acondicionadas em recipientes unidose.

As soluções para lavagem oftálmica, examinadas em condições apropriadas de visibilidade, são praticamente límpidas e praticamente isentas de partículas.

Os recipientes multidose contêm mais de 200mL de solução para lavagem oftálmica, salvo excepção justificada e autorizada.

Pós para colírios e pós para soluções para lavagem oftálmica

São preparações secas estéreis que se dissolvem ou dispersam num líquido apropriado no momento da administração. Podem conter excipientes destinados a facilitar a dissolução ou a dispersão, impedir a agregação das partículas, ajustar a tonicidade, ajustar ou estabilizar o pH ou estabilizar a preparação.

Após dissolução ou suspensão, a preparação satisfaz, conforme os casos, às exigências descritas para os colírios ou para as soluções para lavagem oftálmica.

ENSAIO

Uniformidade das preparações unitárias – Os pós acondicionados em recipientes unitários satisfazem ao ensaio de uniformidade das preparações unitárias (2.9.40) ou, nos casos justificados e autorizados, aos ensaios de uniformidade de teor e/ou de uniformidade de massa a seguir inscritos. Os fármacos vegetais e as preparações de fármacos vegetais apresentadas nesta forma farmacêutica não estão sujeitas às prescrições deste parágrafo.

Uniformidade de teor (2.9.6) – Salvo indicação em contrários, ou excepção justificada e autorizada, os pós acondicionados em recipientes unidose cujo teor em substância activa é inferior a 2mg ou representa menos de 2% da massa total satisfazem ao ensaio B de uniformidade de teor das preparações apresentadas em formas unitárias. Se a preparação contiver varias substâncias activas, o ensaio só se aplica às que se encontram nas condições indicadas.

Uniformidade de massa (2.9.5) – Os pós acondicionados em recipientes unidose satisfazem ao ensaio de uniformidade de massa das preparações em formas unitárias. Quando o ensaio de uniformidade de teor é exigido, ou é justificado e autorizado, para todas as substâncias activas, não se exige o ensaio de uniformidade de massa.

Preparações oftálmicas semi-sólidas

São pomadas, cremes ou geles estéreis destinados a serem aplicados sobre as conjuntivas ou nas pálpebras. Contêm uma ou várias substâncias activas dissolvidas ou dispersas num excipiente apropriado. Apresentam aspecto homogéneo.

As preparações oftálmicas semi-sólidas satisfazem às exigências da monografia «Preparações semi-sólidas cutâneas». O excipiente utilizado é isento de propriedades irritantes para as conjuntivas.

As preparações oftálmicas semi-sólidas são acondicionadas em pequenos tubos lavados, esterilizados, munidos ou acompanhados de uma cânula. Salvo excepção justificada e

autorizada, os recipientes contêm no máximo 10g de preparação. Os tubos devem ser bem fechados para impedir qualquer contaminação microbiana. As preparações oftálmicas semi-sólidas podem igualmente ser acondicionadas em recipientes unidose apropriados. Os recipientes, ou os bicos dos tubos, são desenhados de modo a facilitar a administração sem risco de contaminação. Os tubos são de fecho inviolável.

ENSAIO

Tamanho das partículas

Insertos oftálmicos

São preparações sólidas ou semi-sólidas de tamanho e forma apropriados, destinados a serem inseridos no saco conjuntival para exercerem uma acção no globo ocular. São geralmente constituídos por um reservatório de substância activa incluído numa matriz ou envolvido por membranas de controlo de débito. A substância activa, mais ou menos solúvel no líquido lacrimal, é liberada durante um período determinado.

Os insertos oftálmicos são acondicionados individualmente em recipientes estéreis. ENSAIO

Uniformidade das preparações unitárias Uniformidade de teor

22.3. Descrever e justificar os critérios ou exigências tidos em conta no desenvolvimento de preparações oftálmicas

 Esterilidade e conservação

Soluções e suspensões oftálmicas devem ser esterilizadas para o uso seguro embora seja preferível esterilizar preparações oftálmicas em sua embalagem final em autoclave a 121ºC por 15 minutos, esse método algumas vezes é inviável devido à instabilidade térmica da formulação. Como alternativa, filtros bacterianos podem ser usados. Embora esses filtros funcionem com alto grau de eficiência, eles não se mostram tão fiáveis como a autoclave. Entretanto, desde que seja realizado o ensaio para validar a ausência de microrganismos no produto final, a esterilidade pode ser assegurada por ambos os métodos. Uma vantagem da filtração é a retenção de toda substância particulada (microrganismos, poeira, fibras) cuja remoção tem importância substancial na fabricação e no uso de soluções oftálmicas.

Os conservantes antimicrobianos geralmente são incluídos nas formulações oftálmicas para manter a esterilidade durante o uso, com excepção das preparações usadas durante uma cirurgia ou no tratamento de traumatismos oculares, pois alguns conservantes são irritantes

para os olhos. Essas preparações livres de conservantes são acondicionadas em embalagens de dose unitária.

Durante estudos de pré-formulação, os conservantes devem demonstrar estabilidade, compatibilidade FQ com outros componentes da formulação e materiais de embalagem e serem eficazes na concentração empregada. Alguns conservantes apresentam limitações; por exemplo, o clorobutanol não pode ser autoclavado, pois se decompõe a ácido clorídrico, mesmo em calor moderado. Essa degradação não somente conduz à obtenção de um produto susceptível ao crescimento microbiano, mas pode alterar seu pH, e assim afectar a estabilidade e/ou actividade terapêutica da substância activa.

 Isotonicidade  Tamponamento

O pH de uma preparação oftálmica pode ser ajustado e tamponado por uma ou mais das seguintes razoes:

 Maior conforto para o olho  Tornar a formulação mais estável

 Aumentar a solubilidade aquosa do fármaco

 Melhorar a biodisponibilidade (i.e., favorecendo a manutenção das moléculas do fármaco na forma não-ionizada)

 Maximizar a eficácia do conservante

O pH da lágrima normalmente fica em torno de 7,4 mas varia; por exemplo é mais ácido em usuários de lentes de contacto. A lágrima tem alguma capacidade tamponante. A introdução de uma solução medicamentosa nos olhos estimula o fluxo de lágrimas, na tentativa de neutralizar qualquer excesso de iões hidrogénio ou hidroxilos introduzidos com a solução. A maioria dos fármacos de uso oftálmico é fracamente ácida e tem fraca capacidade tamponante. Normalmente a acção tamponante das lágrimas neutraliza a solução oftálmica, prevenindo o desconforto acentuado. O olho parece tolerar maior desvio do pH fisiológico para valores de maior alcalinidade (e menos desconforto) do que em direcção à faixa de pH ácido. Para o conforto máximo, uma solução oftálmica deve ter o mesmo pH que a lágrima. Entretanto, isso não é possível do ponto de vista farmacotécnico, visto que muitos fármacos são insolúveis em água em pH 7,4.

 Viscosidade e agentes espessantes

Viscosidade é a propriedade dos líquidos relacionada à resistência ao fluxo. A recíproca da viscosidade é definida em termos de força necessária para mover uma superfície plana sob a outra em condições específicas, quando o espaço entre elas é preenchido pelo líquido em questão. De modo mais simples, ela pode ser considerada como uma propriedade relativa, tendo a água como material de referência e todas as viscosidades sendo expressas em termos de viscosidade em relação à água pura a 20ºC. A viscosidade da água é 1 centipoise. Um líquido

10vezes mais viscoso que a água, na mesma temperatura, tem uma viscosidade igual a 10cp. O centipoise é um termo mais conveniente do que a unidade básica, o poise.

Especificar a temperatura é importante, pois a viscosidade é alterada em função da mesma; em geral, a viscosidade de um líquido diminui com o aumento da temperatura. A determinação da viscosidade em termos de poise ou centipoise resulta no cálculo da viscosidade absoluta. Isso torna, algumas vezes, mais conveniente usar a escala cinemática, na qual as unidades de viscosidade são dadas em stokes ou centistokes. A viscosidade cinemática é obtida a partir da viscosidade absoluta pela divisão desta última pela densidade do líquido na mesma temperatura. A viscosidade pode ser determinada por qualquer método que meça a resistência ao cisalhamento oferecida pelo líquido.

Na preparação de soluções oftálmicas, a metilcelulose ou outro agente espessante é frequentemente usado, em concentração aceitável, para aumentar a viscosidade da preparação e, em consequência, o tempo de contacto do fármaco com os tecidos e a eficácia terapêutica. Hidroxipropilmetilcelulose e álcool polivinílico são também usados como espessantes em soluções oftálmicas. Eventualmente, uma solução de metilcelulose sem o fármaco é usada como substituto da lágrima.

 Biodisponibilidade ocular

Factores fisiológicos que afectam a biodisponibilidade ocular de um fármaco incluem ligação às proteínas, metabolismo e drenagem lacrimal. Os fármacos ligados às proteínas são incapazes de penetrar o epitélio corneal devido ao tamanho do complexo proteína-fármaco. Em função do curto tempo que uma solução oftálmica permanece no olho, a ligação do fármaco às proteínas pode inviabilizar rapidamente o seu valor terapêutico por torna-lo indisponível para absorção. Embora a ligação às proteínas oculares seja reversível, a renovação da lágrima resulta na perda de ambos, fármaco ligado e não-ligado.

A lágrima contém enzimas capazes de metabolizar substâncias activas. Entretanto, somente uma quantidade limitada de pesquisas sobre o metabolismo ocular de agentes terapêuticos têm sido realizadas, de modo que o efeito do metabolismo de fármacos sobre a eficácia terapêutica é indeterminado.

Além dos factores fisiológicos, outros, tais como as características FQ da substância activa e a formulação do produto, são importantes. Como a córnea actua como uma barreira contendo camadas lipofílica e hidrofílica, ela é mais permeável a substâncias activas com características lipofílicas e hidrofílicas.

Suspensões oftálmicas, géis e pomadas misturam-se com menor facilidade ao fluido lacrimal do que soluções de baixa viscosidade, assim permanecendo por um período maior no saco conjuntival, intensificando a actividade do fármaco.

 Considerações adicionais

As soluções oftálmicas devem ser límpidas e livres de qualquer material particulado por questões de conforto e segurança. Uma suspensão oftálmica pode ser empregada quando é

necessário preparar um produto que permaneça um período de contacto prolongado com a córnea, ou quando a substância activa for insolúvel ou instável em veículo aquoso.

As partículas de fármaco em suspensão oftálmica devem ser finamente divididas, em geral micronizadas, para minimizar a irritação ocular e/ou lesões da córnea.

22.4. Enumerar as propriedades coligativas de solutos e definir, relacionar e aplicar correctamente os conceitos de pressão osmótica, osmose, tonicidade, osmolalidade (e osmolaridade), iso- (e híper- e hipo-)tonia, isosmia, hemólise e plasmólise

Propriedades coligativas dos fármacos

As propriedades coligativas dependem principalmente do número de partículas em solução. Exemplos incluem abaixamento da pressão de vapor, elevação do ponto de ebulição, abaixamento do ponto de congelamento e pressão osmótica. Esses valores devem ser aproximadamente iguais para concentrações equimolares de fármacos.

Osmose: Se uma solução for colocada junto de uma membrana permeável somente às moléculas do solvente, não às moléculas do soluto (membrana semipermeável), ocorre o fenómeno de osmose, visto que as moléculas do solvente atravessam a membrana.

Pressão osmótica: Se uma membrana contendo uma solução for colocada em uma solução apresentando concentração maior de soluto, o solvente, que tem livre passagem em ambas as direcções, passa para a solução mais concentrada até que o equilíbrio seja estabelecido e concentrações iguais de soluto existam em ambos os lados da membrana.

A concentração de uma solução, à pressão osmótica, está relacionada com o número de partículas de soluto dissolvidas. Isto é, se o soluto não for um electrólito (p.e., sacarose), a concentração da solução depende somente do número de moléculas presentes. Entretanto, se o soluto for um electrólito (p.e., cloreto de sódio), o número de partículas dissolvidas depende não apenas da sua concentração, mas também do grau de ionização. Uma substância altamente ionizada produz maior número de partículas quando em solução do que um substância pouco ionizável na mesma quantidade. Como consequência, a solução com maior número de partículas dissolvidas, sejam moléculas ou iões, possui maior pressão osmótica que aquela com menos partículas dissolvidas.

Osmolaridade: um osmol é a massa molecular em grama de qualquer composto não dissociado e a solução tem uma osmolaridade de 1 osmol/L quando dissolvida em 1L de água.

Osmolalidade: a osmolaridade é igual a uma osmolalidade de 1 osmol/Kg de água. Esta unidade é a preferida porque o volume do fluido é influenciado pela mudança de temperatura.

Tonicidade: está relacionada com a concentração de apenas solutos não penetrantes da membrana presentes na solução

Isotonia: significa igual tonicidade. Este termo é comumente usado de forma intercambiável com o termo isosmótico, embora seja correctamente empregado somente com referência a um fluido corporal específico.

Uma solução isotónica não provoca inchamento ou encolhimento da célula.

Isosmia: termo FQ que compara a pressão osmótica de dois líquidos que podem ou não ser fluidos fisiológicos. É uma solução que tem a mesma osmolalidade que outra solução independente da permeabilidade membranar aos solutos dissolvidos.

Hipertonia: soluções que apresentam maior pressão osmótica que os fluidos corporais. Teoricamente, uma solução hipertónica adicionada a um sistema biológico tende a retirar a água dos tecidos corporais na tentativa de diluir e estabelecer uma concentração de equilíbrio. Na corrente sanguínea, uma injecção hipertónica pode causar murchamento (contracção) das células sanguíneas; no olho a solução pode retirar a água em direcção ao local da aplicação. Hipotonia: soluções que apresentam pressão osmótica menor que os fluidos corporais ou que uma solução de cloreto de sódio 0,9%.

Hemólise: lise dos eritrócitos devido a uma solução hipotónica (eritrócitos incham e depois ocorre lise).

Plasmólise: lise de uma célula devido a uma solução hipotónica (célula incha e depois ocorre lise).

Uma solução hipotónica pode induzir a passagem de água do sítio de uma aplicação oftálmica através dos tecidos do olho

22.5. Saber calcular a quantidade de soluto necessária para tornar uma solução isotónica pelos métodos do abaixamento crioscópico (também designado da comparação do ponto de congelamento) e do equivalente em cloreto de sódio (aula TP)

22.6. 22.6. Preparar soluções isotónicas de fármacos, aplicando os diferentes métodos de isotonização de soluções. (aula lab)

22.7. 22.7. Planear a preparação manipulada de colírios a partir de especialidades farmacêuticas. (aula lab)

23. Preparações parentéricas e para irrigação,

e recipientes de uso farmacêutico

(de vidro, plástico e fechos de borracha)

23.1. Definir preparações parentéricas e para irrigação segundo as respectivas monografias gerais da Farmacopeia Portuguesa

Preparações pada irrigação:

São preparações aquosas estéreis de grande volume destinadas à irrigação de cavidades, lesões e superfícies corporais, por exemplo durante cirurgias.

As preparações para irrigação podem ser soluções preparadas por dissolução de uma ou várias substâncias activas, de electrólitos ou de substâncias osmoticamente activas em “Água para preparações injectáveis”, ou podem ser constituídas apenas por esta água. Neste caso, a preparação pode ser rotulada como “Água para irrigação”. A concentração das soluções para irrigação é geralmente ajustada para assegurar que é isotónica com o sangue.

Examinadas em condições apropriadas de visibilidade, as preparações para irrigação são límpidas e praticamente isentas de partículas.

As preparações para irrigação são acondicionadas em recipientes unidose. Os recipientes e sistemas de fecho satisfazem às exigências definidas para os recipientes destinados às preparações parentéricas, mas o orifício de saída dos recipientes não é adaptável aos equipamentos para administração IV, pois é interdita a administração das preparações para irrigação com este tipo de equipamentos.

Preparações parentéricas:

São preparações estéreis destinadas a serem injectadas, perfundidas ou implantadas no corpo humano ou dos animais.

As preparações parentéricas podem necessitar de excipiente para, nomeadamente, garantir a isotonia com o sangue, ajustar o valor do pH, aumentar a solubilidade, permitir a conservação das substâncias activas e assegurar a acção antimicrobiana.

Estes excipientes não afectam a acção medicamentosa pretendida nem provocam, nas concentrações utilizadas, fenómenos de toxicidade ou irritação local notória.

Os recipientes destinados às preparações parentéricas são fabricados, na medida do possível, com materiais suficientemente transparentes que permitam a verificação visual do aspecto do conteúdo, salvo no caso dos implantes e noutros casos justificados e autorizados.

Nos casos apropriados, os recipientes destinados ao acondicionamento das preparações parentéricas satisfazem às exigências relativas a “Materiais utilizados no fabrico dos recipientes” e a “Recipientes”.

As preparações parentéricas são acondicionadas em recipientes de vidro ou noutros recipientes, como recipientes de matéria plástica e seringas pré-cheias. A estanquicidade destes recipientes é assegurada por meios apropriados. Os fechos garantes a estanquicidade, impedem a penetração dos microrganismos e de qualquer outro agente de contaminação e permitem, em

condições normais, retirar a totalidade ou parte do conteúdo sem serem removidos. O fecho é constituído por matéria plástica ou por elastómero, que possui uma resistência e uma elasticidade adaptadas à penetração por uma agulha, libertando a menor quantidade possível de fragmentos. Os fechos dos recipientes multidose são suficientemente elásticos para garantir a obturação após a retirada da agulha.

23.2. Enumerar e definir os tipos de preparações parentéricas e algumas das suas especificidades e requisitos das diferentes vias de administração de injetáveis, nomeadamente do ponto de vista dos cuidados a ter na formulação das preparações e porquê, os tipos de preparações possíveis de administrar em cada via.

Podem distinguir-se vários tipos de preparações parentéricas:  Preparações injectáveis;

 Preparações para perfusão;

 Preparações para injecção ou perfusão após diluição;  Pós para injecção ou para perfusão;

 Geles injectáveis;  Implantes;

Preparações injectáveis: são soluções, emulsões ou suspensões estéreis. São preparadas por dissolução, emulsificação ou dispersão das substâncias activas, e eventualmente de excipientes, em água para preparações injectáveis, num líquido não aquoso estéril apropriado ou numa mistura destes dois líquidos.

As soluções injectáveis, examinadas em condições apropriadas de visibilidades, são límpidas e praticamente isentas de partículas.

As emulsões injectáveis não apresentam sinais de separação de fases. As suspensões injectáveis podem apresentar sedimento, que é facilmente dispersível por agitação de modo a obter-se uma suspensão suficientemente estável, permitindo a administração da dose requerida. As preparações aquosas multidose contêm um conservante antimicrobiano apropriado em concentração conveniente, salvo se a preparação possuir, por si própria, propriedades antimicrobianas adequadas. Quando é necessário acondicionar uma preparação parentérica em recipientes multidose, indicam-se as precauções a tomar aquando da sua administração e, muito particularmente, para a sua conservação no intervalo de tempo que medeia entre a retirada de duas doses consecutivas.

As preparações aquosas que são obtidas em condições assépticas e que não podem ser submetidas a esterilização final podem contem um conservante antimicrobiano apropriado em concentração conveniente.

Não se adiciona conservante antimicrobiano quando:

 O volume da dose a injectar de uma só vez ultrapassar 15 mL, salvo excepção justificada;  As preparações se destinam a serem injectadas por vias que não permitem, por razões médicas, a adição de conservantes antimicrobianos, como acontece com as vias

intracisternal, peridural, intratecal ou qualquer outra via que dê acesso directo ao LCR, ou com as vias intra e retro-ocular.

Estas preparações são acondicionadas em recipientes unidose.

Preparações para perfusão: São soluções aquosas ou emulsões de fase externa aquosa, estéreis e normalmente isotónicas com o sangue. São principalmente destinadas a serem administradas em grande volume. As preparações para perfusão não são adicionadas de conservantes antimicrobianos.

Examinadas em condições apropriadas de visibilidade, as soluções para perfusão são límpidas e praticamente isentas de partículas.

As emulsões para perfusão não apresentam sinais de separação de fases.

Preparações para injecção ou para perfusão após diluição: são preparações estéreis destinadas a serem injectadas ou administradas por perfusão depois de diluídas. Antes da administração são diluídas até ao volume prescrito com um líquido especificado. Depois de diluídas, satisfazem às exigências indicadas para as preparações injectáveis ou para as preparações para perfusão. Pós para injecção ou para perfusão: são preparações sólidas estéreis distribuídas pelos seus recipientes definitivos; após agitação com o volume prescrito de um líquido especificado estéril, originam rapidamente uma solução límpida e praticamente isenta de partículas ou uma suspensão uniforme. Após dissolução ou dispersão, a preparação satisfaz às exigências especificadas para as preparações injectáveis ou para as preparações para perfusão.

As substâncias liofilizadas para uso parentérico são incluídas nesta categoria.

Geles injectáveis: são geles estéreis cuja viscosidade permite garantir numa libertação da (ou das) substância(s) activa(s) no local da injecção.

Implantes: são preparações sólidas, estéreis, de tamanho e forma apropriados para a implantação parentérica. Asseguram a libertação da (ou das) substâncias activa(s) num período de tempo longo. Cada dose é acondicionada num recipiente estéril.

(2ª Parte do objectivo): Requisitos e especificidades das diferentes vias de administração de injectáveis, nomeadamente do ponto de vista dos cuidados a ter na formulação das preparações e porquê, e os tipos de preparações possíveis de administrar em cada via A necessidade de utilização de medicamentos estéreis é, portanto, uma das exigências da via parenteral. Além desta, requere-se, ainda, que os medicamentos aquosos injectáveis apresentam pH e tonicidade compatíveis com os tecidos onde são aplicados. Estas 3 exigências são comuns aos colírios aquosos, mas para a via parenteral é também importante que seja respeitada uma última característica: ausência de pirogénios.

Das diferentes vias de administração é a intravenosa que tem acção mais rápida e efeito mais intenso, uma vez que não comporta a fase de absorção. Segue-lhe em potência e velocidade a via intramuscular, só depois podendo considerar-se a administração subcutânea. É curioso notar-se que algumas vezes a via rectal é de efeito mais rápido e intenso do que a intramuscular, como foi observado a propósito da administração de hipnóticos.

Por via parenteral são administradas soluções e suspensões aquosas ou oleosas, emulsões de óleo em água e comprimidos que se implantam no tecido subcutâneo.

No que diz respeito aos veículos aquosos interessa considerar a tonicidade da fase aquosa, sendo desejável que os medicamentos deste tipo sejam isotónicos com o soro sanguíneo. Não há obrigatoriamente acidentes após injecção de líquidos hipo ou hipertónicos. Pode dizer-se que é, uma regra, tolerável uma hipotonia correspondente à de uma solução aquosa de cloreto de sódio cuja concentração seja superior a 0,44%. Soluções mais hipotónicas são naturalmente mal toleradas pelos tecidos, provocando hemólise, no caso de administração IV.

As soluções hipertónicas são normalmente menos nocivas para os tecidos, designadamente para o sangue, uma vez que a plasmólise, ao contrário da hemólise, é fenómeno reversível.

A tonicidade de uma solução não deve ser apreciada independentemente da via de administração e do volume injectado. Compreende-se que a injecção de pequenos volumes de soluções anisotónicas apresente um perigo muito relativo para os tecidos, já que aquelas são, rapidamente, misturadas com os líquidos intra ou extravasculares, que amortecem o efeito produzido. Uma injecção intrarraquídea obriga à preparação de uma solução rigorosamente isotónica, tal a fragilidade dos tecidos onde a administração se faz; já as vias intramuscular, intravenosa ou subcutânea suportam melhor as diferenças de pressão osmótica do líquido injectado.

É também desejável que o pH dos líquidos injectáveis seja ajustado próximo da neutralidade. Via intradérmica

Entende-se a prática da injecção entre a derme e a epiderme. Os líquidos medicamentosos são portanto, administrados na pele, usando-se para isso uma seringa munida de uma agulha curta e fina. O volume injectado é sempre muito pequeno, da ordem dos 0,06 a 0,18 mL. Mesmo assim, uma administração deste tipo ocasiona o levantamento da epiderme, formando-se entre esta e a derme uma papila contendo o líquido injectado.

É a pele do antebraço a zona geralmente escolhida para administração intradérmica. Entre os medicamentos aplicados por esta via citamos as soluções de histamina e diversos produtos microbianos, como a toxina para a reacção de Schick.

Semelhante à administração intradérmica é a administração subepidérmica, em que se procede à escarificação da epiderme com um vacinostilo ou com uma agulha, aplicando-se o medicamento na zona lesada.

Via subcutânea (ou hipodérmica)

Os medicamentos são administrados debaixo da pele, no tecido subcutâneo. As doses dos fármacos aplicados por esta via são, habitualmente, metade das empregadas por via oral. Relembramos que a hipoderme é constituída por uma camada fibro-adiposa, superficial, e por uma camada fibrosa, profunda. A sua substância intersticial é rica em ácido hialurónico que lhe confere apreciável viscosidade, característica esta que determina a difícil difusão dos

medicamentos no tecido subcutâneo. Por outro lado, o traumatismo proveniente da aplicação da injecção liberta histamina que, como a serotonina, retarda a absorção de medicamentosa. Medicamentos líquidos – Só se aplicam, em regra, pequenos volumes de medicamentos líquidos, da ordem do 0,3 a 1 mL. A administração de volumes mais elevados poderá originar a formação de edemas, cuja extensão depende da quantidade do líquido aplicado. Os líquidos aquosos administrados por via subcutânea vão sendo absorvidos por um processo de difusão passiva, no seio da substância fundamental do tecido, seguindo-se a sua penetração através do endotélio dos vasos sanguíneos e linfáticos e, portanto, a sua passagem à corrente circulatória. Como o próprio tecido subcutâneo contém hialuronidase, esta vai hidrolisando lentamente o ácido hialurónico, diminuindo a viscosidade do meio e facilitando, assim, a difusão medicamentosa. Compreende-se, também, que a administração simultânea de hialuronidase com o medicamento líquido promova a sua mais rápida difusão e absorção.

Medicamentos sólidos – implantações subcutâneas – Aplicam-se, normalmente, por incisão no tecido subcutâneo, sendo constituídos por minúsculas esférulas, obtidas por fusão, ou por pequenos comprimidos (pellets).

Os fármacos vão sendo cedidos muito lentamente e muito lentamente vão passando à corrente sanguínea. Proporcionam, portanto, uma absorção lenta a regular que é conseguida à custa da sua dissolução nos líquidos extravasculares subcutâneos e que pode prolongar-se desde alguns dias até meses.

Via intramuscular

O medicamento é injectado nos músculos. Para isso a agulha da seringa atravessa a pele, o tecido subcutâneo e a fáscia ou membrana que envolve o músculo, atingindo a massa muscular, onde se fará a deposição medicamentosa.

Habitualmente são escolhidos, para este tipo de administração parenteral, os músculos da nádega, da coxa a da espádua.

O músculo estriado é dotado de elevada vascularização, sendo, em contrapartida, pouco inervado por fibras sensitivas. Estas duas características conferem-lhe facilidade de absorção medicamentosa a possibilidade de administração indolor.

Algumas injecções IM são dolorosas, pelo que é frequente incluir na sua fórmula anestésicos locais que, simultaneamente, sejam conservantes, como o álcool benzílico ou o clorobutanol. Soluções aquosas – devem apresentar uma tonicidade próxima da do soro sanguíneo. São toleráveis pequenos desvios no sentido da hipotonia e, em alguns casos, é aconselhável uma ligeira hipertonicidade.

Soluções oleosas – normalmente, exige-se que o óleo utilizado apresente uma acidez inferior a 0,1%, expressa em ácido oleico.

A viscosidade do óleo utilizado é uma característica que interessa precisar, podendo dizer-se que a tolerância local e a velocidade de absorção do fármaco são favorecidas pela fluidez da

preparação. É, porém, o coeficiente de partilha óleo/água da substância activa e a velocidade de circulação sanguínea local que condicionam, em última análise, a taxa de absorção.

Por vezes, a absorção tecidual do óleo efectua-se muito lentamente ou não chega mesmo a operar-se. Formam-se, assim, verdadeiros nódulos de corpo estranho, a que se dá o nome de oleomas, abcessos frios ou abcessos assépticos. Em alguns casos, essa deficiente absorção do veículo deve-se à reacção entre os sabões alcalinos formados por neutralização dos ácidos livres do óleo com os princípios medicamentosos.

Outras soluções – emprego de vários álcoois, dos quais salientamos os glicóis. A maioria das referidas soluções é constituída por misturas binárias ou ternárias em que um dos elementos é a água. Contudo, empregam-se também soluções de glicóis sem serem associados à água. Se bem que possam ser apontados vários inconvenientes a este tipo de medicação, normalmente viscosa e, em regra, provocando dor, é corrente o emprego de injectáveis em que o dissolvene é exclusivamente constituído por propilenoglicol, glicofurol, etc.

A absorção do fármaco é mais rápida se o dissolvente escolhido for miscível com a água, ou, que é o mesmo, com os líquidos teciduais.

Suspensões – a absorção do fármaco processa-se vagarosamente, conseguindo-se, sob esta forma, verdadeiros injectáveis de acção prolongada. A velocidade de absorção depende do coeficiente de solubilidade.

Via intravenosa

É efectuada introduzindo-se o medicamente directamente, por uma veia, na corrente sanguínea.

Por esta via empregam-se preparações aquosas, sendo a sua quase totalidade sob a forma de solução. Secundariamente, esta via serve para administrar suspensões aquosas ou emulsões de óleo em água. Em qualquer destes dois últimos casos, é fundamental que as partículas suspensas ou emulsionadas apresentam diâmetros inferiores a 7 m (em regra 1-2 m), valor médio do diâmetro dos eritrócitos. Uma vez que cada partícula dispersa apresente um volume inferior ao do glóbulo vermelho, não é muito de temer o aparecimento de fenómenos de embolia ou de trombose, que ocorreriam se esse grau de divisão não fosse respeitado. Apesar disto, só em casos extremos se utilizam tais preparações, com receio de que provoquem embolias pulmonares.

Em geral, administração IV é efectuada recorrendo-se, sobretudo, à veia basílica, veia da região da prega do cotovelo, pois é superficial, localiza-se facilmente e está em ligação com outras grandes veias do braço.

Acidentes que podem acontecer numa administração IV: lesões locais (pode provocar trombose, atribuída à hipertonia da solução ou ao seu pH demasiado baixo), fenómenos infecciosos (transmissão do vírus da hepatite ou vírus da SIDA), fenómenos térmicos (hipertermias resultantes da presença de pirogénios), fenómenos nervosos (onda de calor e formigueiros no momento da injecção).