I PRIEDAS
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS SUTENT 12,5 mg kietos kapsulės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje kapsulėje yra toks sunitinibo malato kiekis, kuris atitinka 12,5 mg sunitinibo. Pagalbinė (-s) medžiaga (-os): 80,0 mg manitolio.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. VAISTO FORMA
Kietos kapsulės.
Želatinos kapsulės, kurių dangtelis ir korpusas oranžinės spalvos. Ant dangtelio baltais dažais užrašyta ,,Pfizer“, o ant korpuso - ,,STN 12.5 mg“. Kapsulėje yra geltonos ir oranžinės spalvos granulių.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos
Neoperuojamo ir (arba) metastazavusio virškinimo trakto stromos auglio (VTSA) gydymas, kai dėl atsparumo ar netoleravimo imatinibo mesilatas buvo neveiksmingas.
Progresavusio ir (arba) metastazavusio inkstų ląstelių vėžio (MILV) gydymas, kai alfa interferonas ar interleukinas 2 buvo neveiksmingi.
Veiksmingumas VTSA sergantiems ligoniams nustatomas pagal laikotarpį iki auglio progresavimo, išgyvenamumą bei MILV sergančių ligonių organizmo objektyvaus atsako į gydymą dažnumą (žr. 5.1 skyrių).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis inkstų ląstelių vėžio ar VTSA gydymo patirties.
Rekomenduojama 4 savaites iš eilės gerti 50 mg SUTENT dozę per parą, tada daryti dviejų savaičių pertrauką (4/2 schema), kad susidarytų 6 savaičių ciklas.
Atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą, dozę galima keisti, palaipsniui padidinant ją po 12,5 mg. Didesnės kaip 87,5 mg arba mažesnės kaip 37,5 mg paros dozės vartoti negalima. SUTENT vartoti kartu su stipriai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais,
pavyzdžiui, rifampicinu, negalima (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, gali tekti didinti SUTENT dozę po 12,5 mg (iki 87,5 mg per parą) atidžiai stebint, kaip ligonis toleruoja tokį gydymą.
SUTENT vartoti kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu, negalima (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, atidžiai stebint, kaip ligonis toleruoja tokį gydymą, gali tekti sumažinti SUTENT dozę iki mažiausios 37,5 mg paros dozės.
Reikia apgalvotai skirti vartoti kartu su SUTENT kitų vaistinių preparatų, kurie nesužadina ir neslopina arba tik šiek tiek sužadina ar slopina CYP3A4 izofermentus.
Vaikai ir paaugliai. Ar saugu ir veiksminga SUTENT gydyti vaikus ir paauglius, nenustatyta. Kol nebus gauta daugiau duomenų, SUTENT gydyti tokius pacientus draudžiama.
Senyvi ligoniai. Maždaug 25% klinikiniuose SUTENT tyrimuose dalyvavusių asmenų buvo 65 metų ir vyresni. Nei saugumo, nei veiksmingumo skirtumų gydant jaunesnius ir senesnius ligonius
nenustatyta.
Kepenų funkcijos nepakankamumas. Ligonių, kuriems buvo diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas, klinikinių tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).
Inkstų funkcijos nepakankamumas. Ligonių, kuriems buvo diagnozuotas inkstų funkcijos sutrikimas, klinikinių tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).
SUTENT galima gerti valgant ar nevalgius.
Jei dozė praleidžiama, papildomos dozės gerti negalima. Ligonis turi išgerti paskirtą įprastinę dozę kitą dieną.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas sunitinibo malatui arba bet kuriai pagalbinei SUTENT medžiagai. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kartu su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, rifampicinu, vartojamo sunitinibo koncentracija plazmoje gali sumažėti. Vaistinio preparato vartoti kartu su minėtais izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais negalima. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, SUTENT dozę gali tekti padidinti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu, vartojamo sunitinibo koncentracija plazmoje gali padidėti. Rekomenduojama parinkti ir vartoti kartu vaistinius preparatus, kurie neslopina arba tik šiek tiek slopina minėtus izofermentus. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, gali tekti sumažinti SUTENT dozę (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Oda ir poodinis audinys
Dažnas galbūt su veikliąja medžiaga susijęs nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas maždaug 30% pacientų, - odos spalvos pokytis (pageltimas). Reikia nurodyti pacientui, kad gydantis SUTENT gali išnykti plaukų ar odos pigmentai (pasireiškia depigmentacija). Galimi ir kiti odos bei poodinio audinio sutrikimai: odos sausmė, sustorėjimas arba sutrūkinėjimas, pūslės, kartais
pasitaikantis delnų ir pėdų išbėrimas.
Maždaug 14% pacientų pasireiškė burnos skausmas ar sudirginimas, maždaug 28% - skonio jutimo sutrikimas (disgeuzija).
Anksčiau paminėtų reiškinių nedaugėjo, paprastai jie buvo laikini ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažnai pasireiškę su gydymu susiję virškinimo trakto sutrikimai buvo pykinimas, viduriavimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas.
Nepageidaujami virškinimo trakto reiškiniai gydomi pagalbinėmis priemonėmis, įskaitant vaistinius preparatus nuo vėmimo ir viduriavimo.
2% ligonių, kuriems buvo diagnozuota VTSA, nustatytas kraujavimas iš auglio. Toks sutrikimas gali prasidėti staiga, o plaučių auglio atveju būti sunkus ir sukelti gyvybei pavojingą skrepliavimą krauju ar kraujavimą iš plaučių. Klinikinių tyrimų metu dviem SUTENT vartojusiems ligoniams, kurie sirgo metastaziniu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV), pasireiškė gyvybei pavojingas kraujavimas iš plaučių. Abiem ligoniams histologiniu tyrimu nustatytas plokščiųjų ląstelių vėžys. Kad NSLPV galima gydyti SUTENT, nepatvirtinta. Įprastinė šio reiškinio profilaktika: visų kraujo ląstelių kiekio nustatymas ir medicininė apžiūra.
Maždaug pusei solidiniais augliais sirgusių ligonių, patyrusių kraujavimo sutrikimų, kraujavimas iš nosies buvo dažniausias su gydymu susijęs kraujavimo sutrikimas. Devyniais atvejais šis reiškinys buvo sunkus.
Virškinimo traktas
Retais atvejais piktybinėmis pilvo organų ligomis sergantiems ligoniams, pradėtiems gydyti SUTENT, pasitaikė sunkių, kartais mirtinų virškinimo trakto sutrikimų, įskaitant prakiurimą.
Hipertenzija
Maždaug 16% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, nustatyta su gydymu susijusi hipertenzija. Iš jų maždaug 2,7% ligonių reikėjo sumažinti dozę arba laikinai atitolinti jos suvartojimą. Devyniems iš šių pacientų teko nutraukti gydymą SUTENT. 4,7% atvejų hipertenzija buvo sunki (sistolinis kraujospūdis - daugiau kaip 200 mm Hg, diastolinis – 110 mm Hg). Reikia tikrinti, ar nedidėja kraujospūdis, o hipertenziją tinkamai gydyti. Jei hipertenzija sunki ir jos sureguliuoti vaistiniais preparatais nepavyksta, rekomenduojama laikinai gydymą nutraukti. Gydymą galima atnaujinti tik tada, kai hipertenzija tinkamai valdoma.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
13,1% ir 0,9% ligonių nustatytas atitinkamai 3 ir 4 sunkumo laipsnio bendrojo neutrofilų kiekio sumažėjimas. 3 ir 4 sunkumo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas nustatytas atitinkamai 4% ir 0,5% ligonių. Minėtų reiškinių nedaugėjo, jie paprastai buvo laikini ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė.
Pradedant kiekvieną gydymo SUTENT ciklą, ligoniams būtina nustatyti visų kraujo ląstelių kiekį. Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Maždaug 2% SUTENT vartojusių ligonių, kuriems buvo diagnozuota VTSA, 4% ligonių, kuriems buvo diagnozuotas MILV, bei 2% placebą vartojusių ligonių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) sumažėjo 20% ar daugiau nuo apatinės normos ribos. Daugiau KSIF nemažėjo, sutrikimas dažnu atveju pagerėdavo baigus gydymą.
0,7% SUTENT vartojusių ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, ir 1% placebą
vartojusių ligonių pasireiškė šie su gydymu susiję reiškiniai: širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio funkcijos nepakankamumas. Visi ligoniai sirgo VTSA. Ryšys, jeigu toks yra, tarp tirozino kinazės receptorių (TKR) slopinimo ir širdies funkcijos neaiškus. Iš klinikinių SUTENT tyrimų pašalinti ligoniai, kuriems per 12 mėnesių iki pradedant gydyti
SUTENT buvo širdies funkcijos sutrikimų, pavyzdžiui, patirtas miokardo infarktas (įskaitant sunkią ar nestabilią krūtinės anginą), atlikta vainikinių ar periferinių arterijų nuosrūvio operacija, pasireiškė stazinio širdies nepakankamumo simptomų (SŠN), smegenų kraujotakos sutrikimas ar praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, plaučių embolija. Ar esant šioms būklėms gresia didesnė su vaistinio preparato vartojimu susijusio kairiojo širdies skilvelio funkcijos nepakankamumo rizika, nežinoma. Rekomenduojama, kad gydytojas įvertintų tokios rizikos ir vaistinio preparato vartojimo naudos santykį. SUTENT vartojimo laikotarpiu reikia atidžiai stebėti, ar tokiems ligoniams neryškėja klinikinių SŠN požymių ir simptomų. Prieš pradedant gydymą SUTENT ir reguliariai gydymo metu reikia vertinti KSIF. Prieš pradedant gydymą reikia ištirti išstūmimo frakciją ligoniams, neturintiems širdies funkcijos sutrikimų rizikos veiksnių.
Pasireiškus SŠN, rekomenduojama nutraukti SUTENT vartojimą. Jeigu SŠN simptomų nėra, bet išstūmimo frakcija mažesnė nei 50% ir sumažėjusi daugiau nei 20%, palyginti su buvusia prieš gydymą, SUTENT vartojimą reikia pristabdyti ir (arba) sumažinti dozę.
QT intervalo pailgėjimas
Atlikti QT intervalo vertinimo tyrimai, kuriuose dalyvavo 24 pacientai (20-87 metų amžiaus), kuriems diagnozuotas išplitęs vėžys. Nustatyta, kad maždaug du kartus didesnė sunitinibo koncentracija už tą, kuri susidaro vartojant gydomąją SUTENT dozę, ilgina QTcF intervalą (Frideriko pataisa). Ligonių, kuriems pagal bendrųjų nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijų 3 versiją (angl. Common Terminology Criteria for Averse Events, CTCAE v3.0) nustatytas didesnis nei 2 laipsnio QT ar QTc intervalo pailgėjimas, ir ligonių, kuriems pasireiškė širdies aritmija, nebuvo. Tokio poveikio klinikinė reikšmė neaiški ir turėtų priklausyti nuo rizikos veiksnių bei paciento organizmo individualaus jautrumo. Jeigu ligoniui praeityje buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas, pacientams,
vartojantiems antiaritminių preparatų, arba tiems, kuriems prieš pradedant vartoti vaistinį preparatą yra svarbių širdies ligų, bradikardija arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimų, SUTENT reikia vartoti atsargiai. Sunitinibą vartoti kartu stipriais CYP3A4 inhibitoriais, kurie gali didinti jo koncentraciją plazmoje, reikia atsargiai, o SUTENT dozę sumažinti (žr. 4.5 skyrių).
Venų trombembolijos reiškiniai
Dviejų MILV tyrimų metu keturiems ligoniams (2 %) nustatyta venų trombembolijos reiškinių. Dviem ligoniams buvo plaučių embolija (abiem atvejais 4 laipsnio), dviem – giliųjų venų trombozė (GVT) (abiem atvejais 3 laipsnio). Vienu iš šių atvejų ligonių gydymas buvo pertrauktas. Septyniems ligoniams (3%), kurie vartojo SUTENT, ir devyniems, vartojusiems placebą, pagrindinio VTSA tyrimo duomenimis, pasireiškė venų trombembolijos reiškinių. Penkiems iš septynių pasireiškė 3 laipsnio GVT, o dviem – 1 ir 2 laipsnio. Keturiems iš šių septynių VTSA tyrimo ligonių gydymas nutrauktas, pirmą kartą pastebėjus GVT.
Plaučių embolija
Maždaug 1,1% SUTENT gydomų ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, nustatyta su gydymu susijusi plaučių embolija. Devyniems ligoniams dėl šių reiškinių SUTENT vartojimas nutrauktas, o keliems buvo sumažinta dozė ar gydymas pertrauktas laikinai. Gydymą atnaujinus, plaučių embolija tokiems ligoniams nepasikartojo.
Hipotirozė
Dviejų MILV tyrimų metu 7 ligoniams (4%) nustatytas nepageidaujamas reiškinys – hipotirozė. Be to, 4 ligoniams (2%) padaugėjo tirotropinio hormono (TTH). MILV tyrimų metu iš viso 7% tiriamųjų klinikiniais simptomais pasireiškė arba laboratoriniais tyrimais buvo nustatyta hipotirozė, kurią reikėjo nedelsiant gydyti. Hipotirozė, kurią teko nedelsiant gydyti, pasireiškė 8 VTSA sirgusiems ligoniams, kurie buvo gydomi SUTENT (4%), palyginti su 1 (1%) placebo vartotoju. Jeigu atsiranda simptomų, kurie verčia manyti, kad reiškiasi hipotirozė, reikia stebėti skydliaukės funkciją atliekant
laboratorinius tyrimus ir skirti įprastinį gydymą. Kasos funkcija
SUTENT vartojusiems ligoniams, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, nustatytas lipazės ir amilazės aktyvumo padidėjimas. Ligoniams, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, lipazės aktyvumas padidėjo laikinai, pankreatito požymių ir simptomų beveik nebuvo. Pankreatitas nustatytas 0,4% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių. Jeigu pasireiškia pankreatito simptomų, pacientą tinkamai periodiškai turi tikrinti gydytojas.
Priepuoliai
Klinikinių SUTENT tyrimų duomenimis, priepuolių pasireiškė asmenims, kuriems radiologiniais tyrimais buvo diagnozuota metastazių smegenyse. Be to, buvo retų pranešimų (< 1%) apie priepuolio ištiktus asmenis, kuriems radiologiniais tyrimais buvo diagnozuota laikinas užpakalinės
leukoencefalopatijos sindromas (LULS). Devyni iš šių asmenų nuo šių reiškinių mirė. Jeigu ligoniui prasideda priepuoliai ir atsiranda LULS požymių ar simptomų, pavyzdžiui, hipertenzija, galvos skausmas, budrumo susilpnėjimas, psichikos sutrikimas ir apakimas, įskaitant žievinį aklumą, jį reikia
nedelsiant gydyti, įskaitant hipertenzijos reguliavimą. Rekomenduojama laikinai pristabdyti SUTENT vartojimą. Tokiai būklei praėjus, gydytojas gali tęsti gydymą.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti sunitinibo koncentraciją plazmoje
Vienkartinę sunitinibo malato dozę kartu su stipriu CYP3A4 izofermentų inhibitoriumi ketokonazolu išgėrusių sveikų savanorių organizme bendras sunitinibo ir jo svarbiausiojo metabolito Cmax padidėjo
49%, o AUC0-∞ - 51%.
SUTENT vartojant kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais (pvz., ritonaviru, itrakonazolu, eritromicinu, klaritromicinu, greipfrutų sultimis) sunitinibo koncentracija gali padidėti.
Taigi vaistinio preparato vartoti kartu su minėtų izofermentų inhibitoriais negalima. Kartu turėtų būti skiriama vartoti tik tų vaistinių preparatų, kurie neslopina arba tik šiek tiek slopina CYP3A4
izofermentus.
Jeigu tai neįmanoma, atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gali tekti sumažinti SUTENT paros dozę iki mažiausios 37,5 mg dozės (žr. 4.2 skyrių).
Vaistiniai preparatai, kurie gali sumažinti sunitinibo koncentraciją plazmoje
Vienkartinę SUTENT dozę kartu su CYP3A4 izofermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu
rifampicinu išgėrusių sveikų savanorių organizme bendra sunitinibo ir jo svarbiausiojo metabolito Cmax
sumažėjo 23%, o AUC0-∞ - 46%.
SUTENT vartojant kartu su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu, jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), sunitinibo koncentracija gali sumažėti. Taigi vaistinį preparatą vartoti kartu su minėtus izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais negalima. Kartu turėtų būti skiriama vartoti tik tų vaistinių preparatų, kurie nesužadina arba tik šiek tiek sužadina CYP3A4 izofermentus. Jeigu tai neįmanoma, atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gali tekti po 12,5 mg didinti SUTENT paros dozę iki didžiausios 87,5 mg dozės (žr. 4.2 skyrių).
Reikia apsvarstyti, ar galima skirti kartu vartoti silpniau izofermentus sužadinančių medikamentų, kad būtų palaikoma planuojama sunitinibo koncentracija. Jeigu tai neįmanoma, gali tekti keisti SUTENT dozę (žr. 4.2 skyrių).
SUTENT gydomiems ligoniams retais atvejais prasidėjo kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Ligoniams, kurie kartu vartoja antikoaguliantų (pvz., varfariną, acenokumarolį), reikia periodiškai tirti visų kraujo ląstelių (trombocitų) kiekį, krešėjimo rodmenis (protrombino laiką ir eritrocitų nusėdimo greitį) bei atlikti medicininį tyrimą.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas
SUTENT tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad preparatas sukelia toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant vaisiaus apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). SUTENT nei nėščiosioms, nei nenaudojančioms veiksmingo kontracepcijos metodo moterims vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria galimą riziką vaisiui. Jeigu nėštumo metu gydoma šiuo vaistiniu preparatu arba ligonė pastojo juo besigydydama, ją būtina perspėti apie galimą kenksmingą poveikį vaisiui.
Vaisingas moteris būtina perspėti, kad gydymo SUTENT laikotarpiu nepastotų.
Remiantis neklinikinių tyrimų duomenimis, SUTENT gydomų vyrų ir moterų vaisingumas gali sutrikti (žr. 5.3 skyrių).
Žindymo laikotarpis
Sunitinibo ir (arba) jo metabolitų prasiskverbia į žiurkių pieną. Ar sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo metabolito patenka į motinos pieną, nežinoma. Daugelis vaistinių preparatų prasiskverbia į motinos pieną, taigi dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui SUTENT gydomoms motinoms žindyti negalima.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. SUTENT gydomus pacientus reikia perspėti, kad gali svaigti galva.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Svarbiausi su SUTENT vartojimu susiję sunkūs nepageidaujami reiškiniai, kilę ligoniams, kuriems diagnozuota solidinių auglių, buvo plaučių embolija (1%), trombocitopenija (1%), kraujavimas iš auglio (0,9%), febrili neutropenija (0,4%) ir hipertenzija (0,4%). Dažniausi įvairaus sunkumo su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai (pasireiškė ne mažiau kaip 20% ligonių) buvo šie: nuovargis, virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, viduriavimas, pykinimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas, odos spalvos pokytis, skonio jutimo pokytis ir anoreksija. Nuovargis, hipertenzija ir neutropenija buvo dažniausi 3 sunkumo laipsnio su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, o lipazės aktyvumo padidėjimas – dažniausias su gydymu susijęs didžiausio 4 sunkumo laipsnio nepageidaujamas reiškinys gydant ligonius, kuriems diagnozuota solidinių auglių.
Toliau pagal organų sistemų klases, dažnumą ir sunkumo laipsnį išvardytos su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios daugiau kaip 5% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių. Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal jo sunkumo pobūdį mažėjančio sunkumo tvarka.
Dažnumo apibūdinimas: labai dažni (> 1/10), dažni (> 1/100, < 1/10), nedažni (> 1/1000, < 1//100), reti (> 1/10 000, < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).
VTSA tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijų
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%)
Labai dažni Anemija 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Dažni Neutropenija 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) Kraujo ir limfinės
sistemos
sutrikimai Dažni Trombocitopenija 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrininiai sutrikimai Dažni Hipotirozė 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni Anoreksija 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
Labai dažni Skonio jutimo sutrikimas
48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nervų sistemos
sutrikimai
Labai dažni Galvos skausmas 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Kraujagyslių
sutrikimai
Labai dažni Hipertenzija 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Kvėpavimo
sistemos, krūtinės ląstos ir
tarpusienio sutrikimai
Dažni Kraujavimas iš
nosies
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%) Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažni Nenormalios spalvos šlapimo išsiskyrimas 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Labai dažni Viduriavimas 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Labai dažni Pykinimas 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Labai dažni Stomatitas 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Labai dažni Vėmimas 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Labai dažni Dispepsija 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Dažni Liežuvio skausmas 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Virškinimo trakto
sutrikimai
Dažni Vidurių užkietėjimas
13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Labai dažni Pilvo skausmas* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Dažni Burnos skausmas 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Dujų susikaupimas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Burnos džiūvimas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Gastroezofaginio
refliukso liga
15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Odos spalvos
pokytis
65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Delnų ir padų
eritrodizestezijos sindromas
55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)
Labai dažni Išbėrimas*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Dažni Plaukų spalvos
pokyčiai
22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Odos ir poodinio
audinio sutrikimai
Dažni Odos sausumas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Galūnių skausmas 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Dažni Atralgija 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Raumenų, kaulų
ir jungiamojo
audinio sutrikimai Dažni Mialgija 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Nuovargis ar
astenija
135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Bendri sutrikimai
ir vartojimo vietos
pažeidimai Labai dažni Gleivinės uždegimas 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Edema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Dažni Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
Tyrimai Dažni Kreatinino
fosfokinazės kraujyje padaugėjimas 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Išstūmimo frakcijos sumažėjimas 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
Dažni Lipazės aktyvumo padidėjimas
13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Dažni Trombocitų kiekio
sumažėjimas 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) Iš viso nepageidaujamų reiškinių 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)
* Apima tokius terminus: pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas ir apatinės pilvo dalies skausmas.
** Apima tokius terminus: edema ir periferinė edema.
*** Apima tokius terminus: išbėrimas, eritema, pūslinis išbėrimas ir žvynelinė. MILV tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%)
Labai dažni Neutropenija 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Dažni Anemija 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Dažni Trombocitopenija 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) Kraujo ir
limfinės sistemos
sutrikimai Dažni Leukopenija 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)
Akies sutrikimai Dažni Ašarojimo sustiprėjimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni Anoreksija 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Dažni Dehidratacija 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Dažni Apetito sumažėjimas 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Skonio jutimo
sutrikimas
71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Galvos skausmas 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Dažni Galvos svaigimas 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Nervų sistemos
sutrikimai
Dažni Parestezija 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kraujagyslių
sutrikimai
Labai dažni Hipertenzija 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Dažni Kraujavimas iš nosies 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai Dažni Dusulys 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Labai dažni Viduriavimas 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Pykinimas 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Labai dažni Stomatitas 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Labai dažni Dispepsija 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Labai dažni Vėmimas 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Labai dažni Vidurių užkietėjimas 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Virškinimo
trakto sutrikimai
Labai dažni Liežuvio skausmas 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Pilvo skausmas* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Dažni Dujų susikaupimas 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Pilvo pūtimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Burnos džiūvimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Odos spalvos pokytis 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Išbėrimas** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Plaukų spalvos
pokyčiai
24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Delnų ir padų
eritrodizestezijos sindromas 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Dažni Alopecija 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažni Eksfoliacinis dermatitas 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%)
Dažni Periorbitinė edema 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Odos sausumas 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Galūnių skausmas 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai Dažni Mialgija 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Labai dažni Nuovargis ar astenija 108 (63,9%) 19 (11,2%) 0 (0,0%) Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni Gleivinės uždegimas 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Sužalojimai ir apsinuodijimai
Labai dažni Pūslės 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) Labai dažni Lipazės aktyvumo
padidėjimas
17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Dažni Išstūmimo frakcijos
sutrikimas 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Tyrimai
Dažni Amilazės aktyvumo kraujyje padidėjimas
9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Dažni Svorio sumažėjimas 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Leukocitų kiekio
kraujyje sumažėjimas
10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) Dažni Trombocitų kiekio
kraujyje sumažėjimas 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) Iš viso nepageidaujamų reiškinių 166 (98,2%) 77 (45,6%) 14 (8,3%)
* Apima tokius terminus: pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas ir apatinės pilvo dalies skausmas.
** Apima tokius terminus: išbėrimas, eritema, folikulinis išbėrimas, generalizuotas išbėrimas, mazginis išbėrimas, niežtintis išbėrimas.
4.9 Perdozavimas
Ūminio SUTENT perdozavimo atvejų nepastebėta. Apsinuodijus SUTENT, specifinio priešnuodžio nėra, apsinuodijimo vaistiniu preparatu atveju turi būti taikomas palaikomasis gydymas. Jeigu reikia, neabsorbuotą vaistinį preparatą galima pašalinti sukėlus vėmimą arba plaunant skrandį.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistiniai preparatai, baltymo tirozino kinazės inhibitorius. ATC kodas – LO1XE04.
Sunitinibo malatas slopina daugialypius tirozino kinazės receptorius (TKR), nuo kurių priklauso auglio augimas, patologinė angiogenezė ir vėžio metastazių progresavimas. Sunitinibas slopina iš trombocitų kilusio augimo faktoriaus receptorius (TKAFR alfa ir TKAFR beta), kraujagyslių endotelio
augimo faktoriaus receptorius (KEAFR 1, KEAFR 2 ir KEAFR 3), kamieninių ląstelių faktoriaus (KLF) receptorius, į Fms panašią tirozino kinazę 3 (FPT 3), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorius (KSF-1R) ir iš paraminio nervinio audinio ląstelių kilusio neurotrofinio faktoriaus receptorius (RET). Biocheminiais ir ląstelių tyrimais nustatyta, kad svarbiausiojo metabolito savybės panašios į sunitinibo.
KLINIKINIAI TYRIMAI
Atlikti SUTENT saugumo ir veiksmingumo klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo ligoniai, kuriems buvo diagnozuotas imatinibui atsparus piktybinis virškinimo trakto stromos auglys (VTSA) (pvz., liga progresavo gydant arba baigus gydymą imatinibu), jo netoleravę (pvz., gydant imatinibu pasireiškė stiprus toksinis poveikis, taigi tęsti gydymo juo nebuvo galima) ir sergantys metastaziniu inkstų ląstelių vėžiu (MILV), kurio gydymas citokinais buvo neveiksmingas.
Veiksmingumas nustatomas pagal laikotarpį iki auglio progresavimo VTSA sergantiems ligoniams ir jų išgyvenamumą bei MILV sergančių ligonių organizmo objektyvaus atsako į gydymą dažnumą. Virškinimo trakto stromos augliai
Atliktas pradinis atviras dozės didinimo tyrimas su VTSA sergančiais ligoniais, kuriems gydymas imatinibu (didžiausios paros dozės mediana – 800 mg) buvo neveiksmingas dėl atsparumo arba netoleravimo. 97 ligoniai gydyti pagal įvairias schemas įvairiomis vaistinio preparato dozėmis. 55 ligoniai pagal rekomenduojamą schemą vartojo 50 mg vaistinio preparato dozę 4 savaites ir darė 2 savaičių pertrauką (schema 4/2).
Tyrimo duomenimis, laikotarpio iki auglio progresavimo (LAP) mediana buvo 34,0 savaitės (95% PI = 22,0–46,0 savaitės).
Trečios fazės atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamajame SUTENT tyrime dalyvavo VTSA sergantys ligoniai, kurie netoleravo gydymo imatinibu (didžiausios paros dozės mediana – 800 mg) arba gydant ar po gydymo juo liga progresavo. Šio tyrimo metu 312 ligonių atsitiktiniu būdu (2:1) suskirstyti į grupes gerti arba 50 mg SUTENT dozę, arba placebą pagal schemą 4/2 tol, kol bus nustatyta, kad liga progresuoja, arba iki pasitraukimo iš tyrimo dėl kitų priežasčių (207 ligoniai vartojo SUTENT, 105 - placebą). Tyrimo pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis – laikotarpis iki auglio progresavimo (LAP), t.y. laikotarpis nuo suskirstymo į grupes iki pirmų objektyvių duomenų, kad auglys progresuoja.
Vartojant SUTENT LAP mediana buvo 28,9 savaitės (95% PI = 21,3-34,1 savaitės). Jis buvo statistiškai reikšmingai ilgesnis nei placebo grupėje - 5,1 savaitės (95% PI = 4,4-10,1 savaitės). Bendrasis išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai geresnis SUTENT grupėje (santykinė rizika - 0,491 95% PI = 0,290-0,831). Mirties rizika placebo grupėje buvo du kartus didesnė nei SUTENT grupėje. Mirusių pacientų dalis SUTENT grupėje - 14%, palyginti su 25% placebo grupėje. Bendrojo išgyvenamumo mediana tyrimo metu nei vienoje tiriamojoje grupėje iki šiol nepasiekta.
Citokinams atsparus metastazavęs inkstų ląstelių vėžys (MILV)
Atliktas antros fazės SUTENT tyrimas, kuriame dalyvavo ligoniai, kurių auglys buvo atsparus ankstesnei citokinų terapijai, pavyzdžiui, interleukinu 2 arba alfa interferonu. 63 ligoniai iš pradžių 4 savaites iš eilės gėrė po 50 mg SUTENT vieną kartą per parą, po to darė 2 savaičių pertrauką, taigi susidarė pilnas 6 savaičių ciklas (schema 4/2). Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo objektyvaus atsako dažnumas (OAD) pagal solidinių auglių atsako vertinimo kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST).
Šio tyrimo duomenimis, objektyvaus ligonio organizmo atsako dažnumas buvo 36,5% (95% PI = 24,7%-49,6%), o laikotarpio iki auglio progresavimo (LAP) mediana – 37,7 savaitės (95% PI = 24,0-46,4 savaitės).
Atliktas pagrindžiamasis atviras vieno vaistinio preparato daugiacentris tyrimas, kuriuo buvo vertinama, ar veiksminga ir saugu gydyti SUTENT ligonius, sergančius MILV, atspariu ankstesniam gydymui citokinais. 106 ligoniai gydyti mažiausiai viena 50 mg SUTENT doze pagal schemą 4/2.
Šio tyrimo pirminė vertinamoji baigtis - objektyvaus atsako dažnumas (OAD). Antrinės vertinamosios baigtys: laikotarpis iki auglio progresavimo (LAP), atsako trukmė (AT) ir bendrasis išgyvenamumas (BI).
Šio tyrimo OAD buvo – 38% (95% PI = 26,8%-47,5%). AT ir BI mediana iki šiol nepasiekta. Šis vaistinis preparatas registruotas “išimtinėmis sąlygomis”. Tai reiškia, kad laukiama naujų duomenų, labiausiai apie tai, kaip SUTENT veikia išgyvenamumą ligai neprogresuojant, MILV sergantiems ligoniams. Minėti tyrimai atliekami. Europos vaistų agentūra (EMEA) kasmet peržiūrės visą naujai gautą informaciją ir jei reikės atnaujins šią PCS.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Sunitinibo ir sunitinibo malato farmakokinetika įvertinta ištyrus 135 sveikus savanorius ir 266 ligonius, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių.
Absorbcija
Didžiausia sunitinibo koncentracija (Cmax) dažniausiai susidaro praėjus 6-12 val. (Tmax) po dozės
išgėrimo.
Maistas sunitinibo biologinio prieinamumo neveikia. Pasiskirstymas
In vitro mėginiuose, nepriklausomai nuo koncentracijos, 95% sunitinibo ir 90% jo svarbiausio veikliojo metabolito prisijungė prie žmogaus plazmos baltymų. Sunitinibo pasiskirstymo tūris (V/F) yra didelis – 2230 l, tai rodo, kad vaistinis preparatas pasiskirsto audiniuose.
Metabolizmas
Visų tirtų CYP izoformų (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ir CYP4A9/11) in vitro nustatyta Ki reikšmė parodė, kad sunitinibas ir svarbiausiasis jo veiklusis metabolitas greičiausiai neslopina (bent jau kliniškai reikšmingai)
metabolizmo vaistinių preparatų, kurie gali būti metabolizuojami veikiant minėtiems izofermentams. Tyrimų in vitro duomenimis, SUTENT nesužadina ir neslopina daugelio CYP izofermentų, įskaitant CYP3A4.
Metabolizmas organizme
Daugiausia sunitinibo metabolizuojama veikiant citochromo P450 CYP3A4 izofermentams. Susidaro svarbiausiasis veiklusis metabolitas, kuris toliau metabolizuojamas CYP3A4 izofermentų.
SUTENT vartojant kartu su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiu rifampicinu, sveikų savanorių, išgėrusių vieną SUTENT dozę, sunitinibo Cmax ir AUC0-∞ sumažėjo maždaug 56% ir 78%. SUTENT vartojant kartu su kitais CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), sunitinibo koncentracija gali sumažėti.
Eliminacija
Daugiausia vaistinio preparato pasišalina su išmatomis (61%). Pro inkstus šalinama 16% suvartotos dozės nepakitusio vaistinio preparato ir jo metabolitų pavidalu. Jungtinės radioaktyvių mėginių analizės duomenimis, sunitinibas ir svarbiausias jo veiklusis metabolitas sudaro didžiausią dalį su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų, kurių nustatoma plazmoje, šlapime ir išmatose (atitinkamai 91,5%, 86,4% ir 73,8%). Nesvarbių metabolitų nustatyta šlapime ir išmatose, bet dažniausia neaptikta plazmoje. Bendrasis išgerto vaistinio preparato tariamasis klirensas (CL/F) - 34-62 l/val.
Organų funkcijos sutrikimas Kepenų funkcijos nepakankamumas
Klinikinių tyrimų su ligoniais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta.
Iš tyrimų pašalinti ligoniai, kurių ALT ar AST buvo > 2,5 x VNR (viršutinė normos riba) arba dėl gretutinės ligos > 5,0 x VNR.
Inkstų funkcijos nepakankamumas
Klinikinių tyrimų su ligoniais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta.
Iš tyrimų pašalinti ligoniai, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 2,0 x VNR. Populiacijos farmakokinetikos tyrimai rodo, kad SUTENT tariamasis klirensas (CL/F) nepakito, kai kreatinino klirensas buvo 42-347 ml/min. ribose.
Farmakokinetika plazmoje
Vaistinio preparato išgėrusių sveikų savanorių organizme sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo dezetilmetabolito pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai maždaug 40–60 ir 80–110 valandų. Vartojant 25–100 mg dozes plotas po koncentracijų kreive (AUC) ir Cmax didėjo proporcingai dozei.
Vartojant kartotines dozes, sunitinibo susikaupė 3–4 kartus, o jo svarbiausiojo veikliojo metabolito – nuo 7 iki 10 kartų daugiau. Sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo metabolito pusiausvyros apykaitos koncentracija nusistovėjo per 10–14 dienų. Keturioliktą dieną sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo metabolito bendra koncentracija plazmoje buvo 62,9–101 ng/ml, kokią ir numatyta pasiekti, nes tokia koncentracija, ikiklinikinių tyrimų duomenimis, slopina receptorių fosforilinimą in vitro ir sulėtina ar sustabdo auglio augimą in vivo. Svarbiausiojo veikliojo metabolito koncentracija sudarė 23–37 % bendrosios sunitinibo ekspozicijos. Didelių sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo metabolito farmakokinetikos skirtumų vartojant kartotines paros dozes arba kartotiniais ciklais nenustatyta. Farmakokinetika buvo panaši visų ligonių, turėjusių solidinių auglių, ir sveikų savanorių organizmuose.
Populiacijos farmakokinetikos demografinių tyrimų duomenimis, atsižvelgiant į svorį ar ECOG skalę, dozės keisti nebūtina.
Gauti duomenys rodo, kad moterų organizme sunitinibo tariamasis klirensas (CL/F) gali būti maždaug 30% mažesnis už vyrų. Visgi dėl tokio skirtumo dozės keisti nereikia.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Iki 9 mėnesių trukmės kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis duomenimis, pagrindiniai organai taikiniai yra virškinimo traktas (beždžionėms nustatytas vėmimas ir viduriavimas), antinksčiai (žiurkėmis ir beždžionėmis nustatytas kraujo priplūdimas į žievinį sluoksnį ir (arba) kraujavimas, o žiurkėms – nekrozė, po to - fibrozė), kraujo ir limfos sistema (kaulų čiulpų slopinimas, limfoidinio audinio sunykimas antkrūčio liaukoje, blužnyje ir limfmazgiuose), egzokrininė kasos dalis (kasos salelių degranuliacija ir pavienių ląstelių nekrozė), seilių liauka (liaukos skiltelių hipertrofija), sąnariai (augimo zonos sustorėjimas), gimda (atrofija) ir kiaušidės (mažiau subręsta folikulų). Visi sutrikimai pasireiškė esant kliniškai reikšmingai sunitinibo koncentracijai plazmoje. Be to, kitais tyrimais nustatyti šie reiškiniai: QTc intervalo pailgėjimas, KSIF sumažėjimas, hipofizės hipertrofija ir sėklidžių kanalėlių atrofija, inkstų mezenchimos ląstelių padaugėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto ir burnos gleivinės, priekinės hipofizės dalies ląstelių išvešėjimas. Manoma, kad dėl farmakologinio sunitinibo poveikio pakinta gimda (gimdos gleivinės atrofija) ir kaulo augimo zona (kaulo epifizės sustorėjimas arba kremzlės displazija). Dauguma šių reiškinių laikini ir praeina nevartojant vaistinio preparato per 2–6 savaites.
Genotoksinis poveikis
Genotoksinis sunitinibo poveikis tirtas in vitro ir in vivo. Mutageninio poveikio bakterijų ląstelėms mėginiai, atlikti taikant žiurkių kepenų metabolinį aktyvinimą, rodo, kad sunitinibas tokio poveikio nedarė. Atliekant žmogaus periferinio kraujo limfocitų mėginius in vitro, sunitinibas struktūrinių chromosomų aberacijų nesukėlė. Ir taikant metabolinį aktyvinimą, ir jo netaikant, pastebėta periferinio kraujo limfocitų poliploidija (dažnos chromosomų aberacijos). Sunitinibas klastogeninio poveikio
žiurkių kaulų čiulpams in vivo nedarė. Svarbiausiojo veikliojo metabolito genotoksinis poveikis netirtas.
Kancerogeninis poveikis
Kancerogeninio poveikio tyrimų su sunitinibo malatu neatlikta. Toksinis poveikis reprodukcijai ir raidai
Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, poveikio patinų ar patelių vaisingumui nenustatyta. Visgi kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis
duomenimis, esant kliniškai reikšmingai vaistinio preparato sisteminei ekspozicijai, pasireiškė toks poveikis patelių vaisingumui: folikulų atrezija, geltonkūnio degeneracija, gimdos gleivinės pakitimai ir gimdos bei kiaušidžių svorio sumažėjimas. Esant 18 kartų didesnei vaistinio preparato sisteminei ekspozicijai plazmoje už tą, kuri būna ligonio organizme, pasireiškė poveikis žiurkių patinų vaisingumui: sėklidžių kanalėlių atrofija, spermatozoidų sumažėjimas antsėklidyje ir koloidų išsekimas prostatoje bei sėklinėse pūslelėse.
Nustatyta žiurkių embriono ir vaisiaus žūties atvejų, dėl to reikšmingai sumažėjo gyvų vaisių skaičius, padaugėjo rezorbcijų, padaugėjo nėštumo nutrūkimo po implantacijos ir vados žūties atvejų 8 iš 28 vaikingų patelių, kurių plazmoje vaistinio preparato ekspozicija buvo 5,5 karto didesnė už tą, kuri būna ligonio organizme. Dėl dažnesnių rezorbcijų, dažnesnio nėštumo nutrūkimo po implantacijos ir visos vados žuvimo 4 iš 6 triušių patelių, kurių plazmoje vaistinio preparato ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už tą, kuri susidaro ligonio organizme, atsivedė mažiau gyvų palikuonių, buvo mažesnis vaikingų patelių gimdos svoris.
Žiurkėms organogenezės laikotarpiu gavusioms sunitinibo, kai jo ekspozicija plazmoje buvo 6 kartus didesnė už tą, kuri būna ligonio organizme, pasireiškė poveikis raidai: padaugėjo vaisiaus griaučių apsigimimų, dažniausiai pasireiškiančių krūtinės ir juosmens slankstelių kaulėjimo sulėtėjimu. Poveikis triušių raidai: padaugėjo kiškio lūpos atvejų, kai ekspozicija plazmoje buvo maždaug tokia pati, kaip ligonio organizme, bei kiškio lūpos ir vilko gomurio atvejų, kai ekspozicija plazmoje buvo 2,7 karto didesnė už tą, kuri būna ligonio organizme.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Kapsulės turinys
manitolis
kroskarmeliozės natrio druska povidonas
magnio stearatas Kapsulės korpusas ir dangtelis
želatina
raudonasis geležies oksidas (E 172) titano dioksidas (E 171) Rašalas šelakas propilenglikolis natrio hidroksidas povidonas titano dioksidas (E 171) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas 2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. 6.5 Pakuotė ir jos turinys
Didelio tankio polipropileno (DTPE) buteliai su polipropileno uždoriu. 30 kapsulių.
6.6 Specialūs reikalavimai likučiams naikinti Specialių reikalavimų nėra.
7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS Pfizer Ltd
Ramsgate Road Sandwich, Kent Jungtinė Karalystė
8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS
9. PIRMOJO REGISTRAVIMO/PERREGISTRAVIMO DATA
Pirmojo registravimo data: Kito perregistravimo data:
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS SUTENT 25 mg kietos kapsulės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje kapsulėje yra toks sunitinibo malato kiekis, kuris atitinka 25 mg sunitinibo. Pagalbinė (-s) medžiaga (-os): 39,663 mg manitolio.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. VAISTO FORMA
Kietos kapsulės.
Želatinos kapsulės, kurių dangtelis - karamelės, o korpusas - oranžinės spalvos. Ant dangtelio baltais dažais užrašyta ,,Pfizer“, o ant korpuso - ,,STN 25 mg“. Kapsulėje yra geltonos ir oranžinės spalvos granulių.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos
Neoperuojamo ir (arba) metastazavusio virškinimo trakto stromos auglio (VTSA) gydymas, kai dėl atsparumo ar netoleravimo imatinibo mesilatas buvo neveiksmingas.
Progresavusio ir (arba) metastazavusio inkstų ląstelių vėžio (MILV) gydymas, kai alfa interferonas ar interleukinas 2 buvo neveiksmingi.
Veiksmingumas VTSA sergantiems ligoniams nustatomas pagal laikotarpį iki auglio progresavimo, išgyvenamumą bei MILV sergančių ligonių organizmo objektyvaus atsako į gydymą dažnumą (žr. 5.1 skyrių).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis inkstų ląstelių vėžio ar VTSA gydymo patirties.
Rekomenduojama 4 savaites iš eilės gerti 50 mg SUTENT dozę per parą, tada daryti dviejų savaičių pertrauką (4/2 schema), kad susidarytų 6 savaičių ciklas.
Atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą, dozę galima keisti, palaipsniui padidinant ją po 12,5 mg. Didesnės kaip 87,5 mg arba mažesnės kaip 37,5 mg paros dozės vartoti negalima. SUTENT vartoti kartu su stipriai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais,
pavyzdžiui, rifampicinu, negalima (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, gali tekti didinti SUTENT dozę po 12,5 mg (iki 87,5 mg per parą) atidžiai stebint, kaip ligonis toleruoja tokį gydymą.
SUTENT vartoti kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu, negalima (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, atidžiai stebint, kaip ligonis toleruoja tokį gydymą, gali tekti sumažinti SUTENT dozę iki mažiausios 37,5 mg paros dozės.
Reikia apgalvotai skirti vartoti kartu su SUTENT kitų vaistinių preparatų, kurie nesužadina ir neslopina arba tik šiek tiek sužadina ar slopina CYP3A4 izofermentus.
Vaikai ir paaugliai. Ar saugu ir veiksminga SUTENT gydyti vaikus ir paauglius, nenustatyta. Kol nebus gauta daugiau duomenų, SUTENT gydyti tokius pacientus draudžiama.
Senyvi ligoniai. Maždaug 25% klinikiniuose SUTENT tyrimuose dalyvavusių asmenų buvo 65 metų ir vyresni. Nei saugumo, nei veiksmingumo skirtumų gydant jaunesnius ir senesnius ligonius
nenustatyta.
Kepenų funkcijos nepakankamumas. Ligonių, kuriems buvo diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas, klinikinių tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).
Inkstų funkcijos nepakankamumas. Ligonių, kuriems buvo diagnozuotas inkstų funkcijos sutrikimas, klinikinių tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).
SUTENT galima gerti valgant ar nevalgius.
Jei dozė praleidžiama, papildomos dozės gerti negalima. Ligonis turi išgerti paskirtą įprastinę dozę kitą dieną.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas sunitinibo malatui arba bet kuriai pagalbinei SUTENT medžiagai. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kartu su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, rifampicinu, vartojamo sunitinibo koncentracija plazmoje gali sumažėti. Vaistinio preparato vartoti kartu su minėtais izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais negalima. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, SUTENT dozę gali tekti padidinti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu, vartojamo sunitinibo koncentracija plazmoje gali padidėti. Rekomenduojama parinkti ir vartoti kartu vaistinius preparatus, kurie neslopina arba tik šiek tiek slopina minėtus izofermentus. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, gali tekti sumažinti SUTENT dozę (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Oda ir poodinis audinys
Dažnas galbūt su veikliąja medžiaga susijęs nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas maždaug 30% pacientų, - odos spalvos pokytis (pageltimas). Reikia nurodyti pacientui, kad gydantis SUTENT gali išnykti plaukų ar odos pigmentai (pasireiškia depigmentacija). Galimi ir kiti odos bei poodinio audinio sutrikimai: odos sausmė, sustorėjimas arba sutrūkinėjimas, pūslės, kartais
pasitaikantis delnų ir pėdų išbėrimas.
Maždaug 14% pacientų pasireiškė burnos skausmas ar sudirginimas, maždaug 28% - skonio jutimo sutrikimas (disgeuzija).
Anksčiau paminėtų reiškinių nedaugėjo, paprastai jie buvo laikini ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažnai pasireiškę su gydymu susiję virškinimo trakto sutrikimai buvo pykinimas, viduriavimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas.
Nepageidaujami virškinimo trakto reiškiniai gydomi pagalbinėmis priemonėmis, įskaitant vaistinius preparatus nuo vėmimo ir viduriavimo.
Kraujavimas
2% ligonių, kuriems buvo diagnozuota VTSA, nustatytas kraujavimas iš auglio. Toks sutrikimas gali prasidėti staiga, o plaučių auglio atveju būti sunkus ir sukelti gyvybei pavojingą skrepliavimą krauju ar kraujavimą iš plaučių. Klinikinių tyrimų metu dviem SUTENT vartojusiems ligoniams, kurie sirgo metastaziniu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV), pasireiškė gyvybei pavojingas kraujavimas iš plaučių. Abiem ligoniams histologiniu tyrimu nustatytas plokščiųjų ląstelių vėžys. Kad NSLPV galima gydyti SUTENT, nepatvirtinta. Įprastinė šio reiškinio profilaktika: visų kraujo ląstelių kiekio nustatymas ir medicininė apžiūra.
Maždaug pusei solidiniais augliais sirgusių ligonių, patyrusių kraujavimo sutrikimų, kraujavimas iš nosies buvo dažniausias su gydymu susijęs kraujavimo sutrikimas. Devyniais atvejais šis reiškinys buvo sunkus.
Virškinimo traktas
Retais atvejais piktybinėmis pilvo organų ligomis sergantiems ligoniams, pradėtiems gydyti SUTENT, pasitaikė sunkių, kartais mirtinų virškinimo trakto sutrikimų, įskaitant prakiurimą.
Hipertenzija
Maždaug 16% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, nustatyta su gydymu susijusi hipertenzija. Iš jų maždaug 2,7% ligonių reikėjo sumažinti dozę arba laikinai atitolinti jos suvartojimą. Devyniems iš šių pacientų teko nutraukti gydymą SUTENT. 4,7% atvejų hipertenzija buvo sunki (sistolinis kraujospūdis - daugiau kaip 200 mm Hg, diastolinis – 110 mm Hg). Reikia tikrinti, ar nedidėja kraujospūdis, o hipertenziją tinkamai gydyti. Jei hipertenzija sunki ir jos sureguliuoti vaistiniais preparatais nepavyksta, rekomenduojama laikinai gydymą nutraukti. Gydymą galima atnaujinti tik tada, kai hipertenzija tinkamai valdoma.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
13,1% ir 0,9% ligonių nustatytas atitinkamai 3 ir 4 sunkumo laipsnio bendrojo neutrofilų kiekio sumažėjimas. 3 ir 4 sunkumo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas nustatytas atitinkamai 4% ir 0,5% ligonių. Minėtų reiškinių nedaugėjo, jie paprastai buvo laikini ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė.
Pradedant kiekvieną gydymo SUTENT ciklą, ligoniams būtina nustatyti visų kraujo ląstelių kiekį. Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Maždaug 2% SUTENT vartojusių ligonių, kuriems buvo diagnozuota VTSA, 4% ligonių, kuriems buvo diagnozuotas MILV, bei 2% placebą vartojusių ligonių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) sumažėjo 20% ar daugiau nuo apatinės normos ribos. Daugiau KSIF nemažėjo, sutrikimas dažnu atveju pagerėdavo baigus gydymą.
0,7% SUTENT vartojusių ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, ir 1% placebą
vartojusių ligonių pasireiškė šie su gydymu susiję reiškiniai: širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio funkcijos nepakankamumas. Visi ligoniai sirgo VTSA. Ryšys, jeigu toks yra, tarp tirozino kinazės receptorių (TKR) slopinimo ir širdies funkcijos neaiškus. Iš klinikinių SUTENT tyrimų pašalinti ligoniai, kuriems per 12 mėnesių iki pradedant gydyti
SUTENT buvo širdies funkcijos sutrikimų, pavyzdžiui, patirtas miokardo infarktas (įskaitant sunkią ar nestabilią krūtinės anginą), atlikta vainikinių ar periferinių arterijų nuosrūvio operacija, pasireiškė stazinio širdies nepakankamumo simptomų (SŠN), smegenų kraujotakos sutrikimas ar praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, plaučių embolija. Ar esant šioms būklėms gresia didesnė su vaistinio preparato vartojimu susijusio kairiojo širdies skilvelio funkcijos nepakankamumo rizika, nežinoma. Rekomenduojama, kad gydytojas įvertintų tokios rizikos ir vaistinio preparato vartojimo naudos santykį. SUTENT vartojimo laikotarpiu reikia atidžiai stebėti, ar tokiems ligoniams neryškėja klinikinių SŠN požymių ir simptomų. Prieš pradedant gydymą SUTENT ir reguliariai gydymo metu reikia vertinti KSIF. Prieš pradedant gydymą reikia ištirti išstūmimo frakciją ligoniams, neturintiems širdies funkcijos sutrikimų rizikos veiksnių.
Pasireiškus SŠN, rekomenduojama nutraukti SUTENT vartojimą. Jeigu SŠN simptomų nėra, bet išstūmimo frakcija mažesnė nei 50% ir sumažėjusi daugiau nei 20%, palyginti su buvusia prieš gydymą, SUTENT vartojimą reikia pristabdyti ir (arba) sumažinti dozę.
QT intervalo pailgėjimas
Atlikti QT intervalo vertinimo tyrimai, kuriuose dalyvavo 24 pacientai (20-87 metų amžiaus), kuriems diagnozuotas išplitęs vėžys. Nustatyta, kad maždaug du kartus didesnė sunitinibo koncentracija už tą, kuri susidaro vartojant gydomąją SUTENT dozę, ilgina QTcF intervalą (Frideriko pataisa). Ligonių, kuriems pagal bendrųjų nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijų 3 versiją (angl. Common Terminology Criteria for Averse Events, CTCAE v3.0) nustatytas didesnis nei 2 laipsnio QT ar QTc intervalo pailgėjimas, ir ligonių, kuriems pasireiškė širdies aritmija, nebuvo. Tokio poveikio klinikinė reikšmė neaiški ir turėtų priklausyti nuo rizikos veiksnių bei paciento organizmo individualaus jautrumo. Jeigu ligoniui praeityje buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas, pacientams,
vartojantiems antiaritminių preparatų, arba tiems, kuriems prieš pradedant vartoti vaistinį preparatą yra svarbių širdies ligų, bradikardija arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimų, SUTENT reikia vartoti atsargiai. Sunitinibą vartoti kartu stipriais CYP3A4 inhibitoriais, kurie gali didinti jo koncentraciją plazmoje, reikia atsargiai, o SUTENT dozę sumažinti (žr. 4.5 skyrių).
Venų trombembolijos reiškiniai
Dviejų MILV tyrimų metu keturiems ligoniams (2 %) nustatyta venų trombembolijos reiškinių. Dviem ligoniams buvo plaučių embolija (abiem atvejais 4 laipsnio), dviem – giliųjų venų trombozė (GVT) (abiem atvejais 3 laipsnio). Vienu iš šių atvejų ligonių gydymas buvo pertrauktas. Septyniems ligoniams (3%), kurie vartojo SUTENT, ir devyniems, vartojusiems placebą, pagrindinio VTSA tyrimo duomenimis, pasireiškė venų trombembolijos reiškinių. Penkiems iš septynių pasireiškė 3 laipsnio GVT, o dviem – 1 ir 2 laipsnio. Keturiems iš šių septynių VTSA tyrimo ligonių gydymas nutrauktas, pirmą kartą pastebėjus GVT.
Plaučių embolija
Maždaug 1,1% SUTENT gydomų ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių, nustatyta su gydymu susijusi plaučių embolija. Devyniems ligoniams dėl šių reiškinių SUTENT vartojimas nutrauktas, o keliems buvo sumažinta dozė ar gydymas pertrauktas laikinai. Gydymą atnaujinus, plaučių embolija tokiems ligoniams nepasikartojo.
Hipotirozė
Dviejų MILV tyrimų metu 7 ligoniams (4%) nustatytas nepageidaujamas reiškinys – hipotirozė. Be to, 4 ligoniams (2%) padaugėjo tirotropinio hormono (TTH). MILV tyrimų metu iš viso 7% tiriamųjų klinikiniais simptomais pasireiškė arba laboratoriniais tyrimais buvo nustatyta hipotirozė, kurią reikėjo nedelsiant gydyti. Hipotirozė, kurią teko nedelsiant gydyti, pasireiškė 8 VTSA sirgusiems ligoniams, kurie buvo gydomi SUTENT (4%), palyginti su 1 (1%) placebo vartotoju. Jeigu atsiranda simptomų, kurie verčia manyti, kad reiškiasi hipotirozė, reikia stebėti skydliaukės funkciją atliekant
laboratorinius tyrimus ir skirti įprastinį gydymą. Kasos funkcija
SUTENT vartojusiems ligoniams, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, nustatytas lipazės ir amilazės aktyvumo padidėjimas. Ligoniams, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, lipazės aktyvumas padidėjo laikinai, pankreatito požymių ir simptomų beveik nebuvo. Pankreatitas nustatytas 0,4% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių. Jeigu pasireiškia pankreatito simptomų, pacientą tinkamai periodiškai turi tikrinti gydytojas.
Priepuoliai
Klinikinių SUTENT tyrimų duomenimis, priepuolių pasireiškė asmenims, kuriems radiologiniais tyrimais buvo diagnozuota metastazių smegenyse. Be to, buvo retų pranešimų (< 1%) apie priepuolio ištiktus asmenis, kuriems radiologiniais tyrimais buvo diagnozuota laikinas užpakalinės
leukoencefalopatijos sindromas (LULS). Devyni iš šių asmenų nuo šių reiškinių mirė. Jeigu ligoniui prasideda priepuoliai ir atsiranda LULS požymių ar simptomų, pavyzdžiui, hipertenzija, galvos skausmas, budrumo susilpnėjimas, psichikos sutrikimas ir apakimas, įskaitant žievinį aklumą, jį reikia
nedelsiant gydyti, įskaitant hipertenzijos reguliavimą. Rekomenduojama laikinai pristabdyti SUTENT vartojimą. Tokiai būklei praėjus, gydytojas gali tęsti gydymą.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti sunitinibo koncentraciją plazmoje
Vienkartinę sunitinibo malato dozę kartu su stipriu CYP3A4 izofermentų inhibitoriumi ketokonazolu išgėrusių sveikų savanorių organizme bendras sunitinibo ir jo svarbiausiojo metabolito Cmax padidėjo
49%, o AUC0-∞ - 51%.
SUTENT vartojant kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais (pvz., ritonaviru, itrakonazolu, eritromicinu, klaritromicinu, greipfrutų sultimis) sunitinibo koncentracija gali padidėti.
Taigi vaistinio preparato vartoti kartu su minėtų izofermentų inhibitoriais negalima. Kartu turėtų būti skiriama vartoti tik tų vaistinių preparatų, kurie neslopina arba tik šiek tiek slopina CYP3A4
izofermentus.
Jeigu tai neįmanoma, atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gali tekti sumažinti SUTENT paros dozę iki mažiausios 37,5 mg dozės (žr. 4.2 skyrių).
Vaistiniai preparatai, kurie gali sumažinti sunitinibo koncentraciją plazmoje
Vienkartinę SUTENT dozę kartu su CYP3A4 izofermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu
rifampicinu išgėrusių sveikų savanorių organizme bendra sunitinibo ir jo svarbiausiojo metabolito Cmax
sumažėjo 23%, o AUC0-∞ - 46%.
SUTENT vartojant kartu su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu, jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), sunitinibo koncentracija gali sumažėti. Taigi vaistinį preparatą vartoti kartu su minėtus izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais negalima. Kartu turėtų būti skiriama vartoti tik tų vaistinių preparatų, kurie nesužadina arba tik šiek tiek sužadina CYP3A4 izofermentus. Jeigu tai neįmanoma, atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gali tekti po 12,5 mg didinti SUTENT paros dozę iki didžiausios 87,5 mg dozės (žr. 4.2 skyrių).
Reikia apsvarstyti, ar galima skirti kartu vartoti silpniau izofermentus sužadinančių medikamentų, kad būtų palaikoma planuojama sunitinibo koncentracija. Jeigu tai neįmanoma, gali tekti keisti SUTENT dozę (žr. 4.2 skyrių).
SUTENT gydomiems ligoniams retais atvejais prasidėjo kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Ligoniams, kurie kartu vartoja antikoaguliantų (pvz., varfariną, acenokumarolį), reikia periodiškai tirti visų kraujo ląstelių (trombocitų) kiekį, krešėjimo rodmenis (protrombino laiką ir eritrocitų nusėdimo greitį) bei atlikti medicininį tyrimą.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas
SUTENT tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad preparatas sukelia toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant vaisiaus apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). SUTENT nei nėščiosioms, nei nenaudojančioms veiksmingo kontracepcijos metodo moterims vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria galimą riziką vaisiui. Jeigu nėštumo metu gydoma šiuo vaistiniu preparatu arba ligonė pastojo juo besigydydama, ją būtina perspėti apie galimą kenksmingą poveikį vaisiui.
Vaisingas moteris būtina perspėti, kad gydymo SUTENT laikotarpiu nepastotų.
Remiantis neklinikinių tyrimų duomenimis, SUTENT gydomų vyrų ir moterų vaisingumas gali sutrikti (žr. 5.3 skyrių).
Žindymo laikotarpis
Sunitinibo ir (arba) jo metabolitų prasiskverbia į žiurkių pieną. Ar sunitinibo ir jo svarbiausiojo veikliojo metabolito patenka į motinos pieną, nežinoma. Daugelis vaistinių preparatų prasiskverbia į motinos pieną, taigi dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui SUTENT gydomoms motinoms žindyti negalima.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. SUTENT gydomus pacientus reikia perspėti, kad gali svaigti galva.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Svarbiausi su SUTENT vartojimu susiję sunkūs nepageidaujami reiškiniai, kilę ligoniams, kuriems diagnozuota solidinių auglių, buvo plaučių embolija (1%), trombocitopenija (1%), kraujavimas iš auglio (0,9%), febrili neutropenija (0,4%) ir hipertenzija (0,4%). Dažniausi įvairaus sunkumo su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai (pasireiškė ne mažiau kaip 20% ligonių) buvo šie: nuovargis, virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, viduriavimas, pykinimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas, odos spalvos pokytis, skonio jutimo pokytis ir anoreksija. Nuovargis, hipertenzija ir neutropenija buvo dažniausi 3 sunkumo laipsnio su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, o lipazės aktyvumo padidėjimas – dažniausias su gydymu susijęs didžiausio 4 sunkumo laipsnio nepageidaujamas reiškinys gydant ligonius, kuriems diagnozuota solidinių auglių.
Toliau pagal organų sistemų klases, dažnumą ir sunkumo laipsnį išvardytos su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios daugiau kaip 5% ligonių, kuriems buvo diagnozuota solidinių auglių. Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal jo sunkumo pobūdį mažėjančio sunkumo tvarka.
Dažnumo apibūdinimas: labai dažni (> 1/10), dažni (> 1/100, < 1/10), nedažni (> 1/1000, < 1//100), reti (> 1/10 000, < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).
VTSA tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijų
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%)
Labai dažni Anemija 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Dažni Neutropenija 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) Kraujo ir limfinės
sistemos
sutrikimai Dažni Trombocitopenija 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrininiai sutrikimai Dažni Hipotirozė 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni Anoreksija 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
Labai dažni Skonio jutimo sutrikimas
48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nervų sistemos
sutrikimai
Labai dažni Galvos skausmas 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Kraujagyslių
sutrikimai
Labai dažni Hipertenzija 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Kvėpavimo
sistemos, krūtinės ląstos ir
tarpusienio sutrikimai
Dažni Kraujavimas iš
nosies
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%) Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažni Nenormalios spalvos šlapimo išsiskyrimas 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Labai dažni Viduriavimas 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Labai dažni Pykinimas 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Labai dažni Stomatitas 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Labai dažni Vėmimas 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Labai dažni Dispepsija 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Dažni Liežuvio skausmas 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Virškinimo trakto
sutrikimai
Dažni Vidurių užkietėjimas
13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Labai dažni Pilvo skausmas* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Dažni Burnos skausmas 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Dujų susikaupimas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Burnos džiūvimas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Gastroezofaginio
refliukso liga
15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Odos spalvos
pokytis
65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Delnų ir padų
eritrodizestezijos sindromas
55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)
Labai dažni Išbėrimas*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Dažni Plaukų spalvos
pokyčiai
22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Odos ir poodinio
audinio sutrikimai
Dažni Odos sausumas 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Galūnių skausmas 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Dažni Atralgija 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Raumenų, kaulų
ir jungiamojo
audinio sutrikimai Dažni Mialgija 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Nuovargis ar
astenija
135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Bendri sutrikimai
ir vartojimo vietos
pažeidimai Labai dažni Gleivinės uždegimas 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Edema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Dažni Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
Tyrimai Dažni Kreatinino
fosfokinazės kraujyje padaugėjimas 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Išstūmimo frakcijos sumažėjimas 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
Dažni Lipazės aktyvumo padidėjimas
13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Dažni Trombocitų kiekio
sumažėjimas 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) Iš viso nepageidaujamų reiškinių 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)
* Apima tokius terminus: pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas ir apatinės pilvo dalies skausmas.
** Apima tokius terminus: edema ir periferinė edema.
*** Apima tokius terminus: išbėrimas, eritema, pūslinis išbėrimas ir žvynelinė. MILV tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos
Organų sistemų klasės Dažnumas Nepageidaujamos reakcijos Visų sunkumo laipsnių n (%) 3 sunkumo laipsnio n (%) 4 sunkumo laipsnio n (%)
Labai dažni Neutropenija 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Dažni Anemija 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Dažni Trombocitopenija 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) Kraujo ir
limfinės sistemos
sutrikimai Dažni Leukopenija 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)
Akies sutrikimai Dažni Ašarojimo sustiprėjimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni Anoreksija 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Dažni Dehidratacija 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Dažni Apetito sumažėjimas 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Skonio jutimo
sutrikimas
71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Galvos skausmas 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Dažni Galvos svaigimas 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Nervų sistemos
sutrikimai
Dažni Parestezija 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kraujagyslių
sutrikimai
Labai dažni Hipertenzija 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Dažni Kraujavimas iš nosies 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai Dažni Dusulys 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Labai dažni Viduriavimas 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Pykinimas 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Labai dažni Stomatitas 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Labai dažni Dispepsija 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Labai dažni Vėmimas 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Labai dažni Vidurių užkietėjimas 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Virškinimo
trakto sutrikimai
Labai dažni Liežuvio skausmas 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Pilvo skausmas* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Dažni Dujų susikaupimas 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Pilvo pūtimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dažni Burnos džiūvimas 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Odos spalvos pokytis 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Išbėrimas** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Plaukų spalvos
pokyčiai
24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Labai dažni Delnų ir padų
eritrodizestezijos sindromas 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Dažni Alopecija 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažni Eksfoliacinis dermatitas 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
