Tb, Sida, Transplantes, imunossupressores. Envelhecimento da população + acesso a diagnóstico e tratamento. Ainda faltam dados sobre a prevalência

(1)

Tratamento das

Tratamento das bronquectasias

bronquectasias não

não

fibrocísticas

Onde estamos, para onde iremos?

Mônica Corso Pereira

HC-Unicamp

PUC-Campinas

De onde viemos?...

• René Théophile Hyacinthe Laënnec –

começo século 19 – primeira descrição da “doença”

• Jean Athanase Sicard – 1922 –

broncografia;

• Lynne Reid , Thorax, 1950 –

Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis

.

• Década de 80 do século passado –

introdução da tomografia de alta resolução como método de avaliação do tórax.

Alan F. Barker. N Engl J Med 2002; 346:1383-1393

Chamada de doença orfã (Barker) Introdução dos antibióticos 1940 Prevalência da doença e mortalidade altas – pacientes morriam com menos de 40 anos Tuberculose; Processos supurativos infecciosos Medicina preventiva -imunizações Pouca atenção científica (e comercial) 1988 > 2000 Tb, Sida, Transplantes, imunossupressores

Ainda faltam dados sobre a prevalência Envelhecimento da população + acesso a diagnóstico e tratamento TCAR) Prevalência é maior do que se imaginava...

(2)

Como anda o interesse atualmente?

• Clinicaltrials.gov (NIH)

–Bronquectasias – 84 estudos –Asma – 3.440 –DPOC – 1.478 –Pneumonia - 1167 –Hipertensão Pulmonar – 977 –Fibrose Cística - 503

Como anda o interesse atualmente?

–Bronquectasias – 84 estudos 30 14 9 7 3 2 21 1 15 Diagnóstico e evolução Fisioterapia Terapia inalatória/mucolítica/clearance Antibioticoterapia inalatória Transplante Macrolideos Atorvastatina Antibioticoterapia sistêmica BD/CE Outros

Fisiopatogenia

↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas

(3)

Fisiopatogenia

↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas Redução do clearance mucociliar Acúmulo de secreções Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Inflamação persistente Lesão tecidual Bronquectasias

Fisiopatogenia

Fisiopatogenia da

da bronquectasias

bronquectasias

Redução do clearance mucociliar Acúmulo de secreções Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Inflamação persistente Lesão tecidual Bronquectasias

Fisiopatogenia

Fisiopatogenia da

da bronquectasias

bronquectasias

Drogas anti-inflamatórias Antibióticos Melhorar clearance Mucoliticos

(4)

Objetivos do tratamento

Alívio dos sintomas Tratar e prevenir exacerbações

Postergar a evolução para Insuficiência respiratória crônica

Preservar a função

pulmonar Melhorar a qualidade de vida

Aumentar a sobrevida

Antibióticos

Infecção Aguda

Exacerbação

infecciosa

Infecção Crônica

Colonização

bacteriana

Manejando a exacerbação

• Sempre colher cultura do escarro antes de iniciar

antibióticos. –Escarro espontâneo

–Técnica não invasiva, simples e eficaz para isolar patógenos do TRI

–Pode ser usado em crianças

• Antibioticoterapia empírica

BTS guideline for non

(5)

Qual antibiótico?

Frequência

Frequência dos microorganismos

dos microorganismos

Nicotra

Nicotra 1995. 1995. ChestChest 108:955108:955–– Pasteur 2000.

Pasteur 2000. AJRCCM 162:1277AJRCCM 162:1277--King 2007.

King 2007. RespirRespir MedMed 101:1633101:1633––

Manejando a exacerbação

Ausência de bacteriologia prévia

↓

Amoxacilina 500 mg vo 3x/d [B] * Claritromicina 500 mg 2x/d por 14 dias [C]

Ciprofloxacina (pacientes colonizados)

• Falha terapêutica → nova cultura

Manejando a exacerbação

• Antibioticoterapia endovenosa

–Pacientes muito graves

–Falha com medicação por via oral por identificação de germes resisitentes (Pseudomonas aeruginosa) [C]

(6)

Manejando a exacerbação

Associação de antibióticos?

• Em geral não é necessária

•• PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa

–Sensível ao cipro – monoterapia (VO) [B][B] –Considerar associação de 2 antibióticos se houver

cepas resistentes ou se – o médcio suspeitar que serão necessários múltiplos ciclos de antibiótico[D][D] •• StafiloStafilo MRMR

–Antibióticos específicos (2 orais ou um EV)[D][D]

BTS guideline for non--CF CF bronchiectasisbronchiectasis, , ThoraxThorax Julho2010, Julho2010, volvol 6565

Antibióticos na colonização bacteriana

É possível a erradicação bacteriana? Com o tratamento em longo prazo:

Outros alvos → inflamação crônica, prevenção de exacerbações, prevenção do dano

tissular, melhora do clearance mucociliar Muitas questões não

respondidas...

Qual via de administração? Qual antibiótico?

Por quanto tempo?

(7)

N Duração Antibióticos

MRC 1957 122 1 ano, 2x/sem Penicilina X tetraciclina X placebo Cherniack 1959 67 ≥ 3 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen

VO X placebo

Dowling 1959 89 ≥ 3 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen VO X placebo

Sobel 1962 90 Pelo menos 36 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen VO X placebo

Stockley 1984 15 14 dias (+14 dias) Amoxacilina 250 mg 3x/d Currie 1990 38 32 semanas Amoxacilina 3g 2x/d X placebo

Rayner 1994 10 ≥ 3 meses Ciiprofloxacina (500-1500mg/d) Tsang 1999 21 8 semanas Eritromicina 500mg 2x/d X placebo Davies 2004 39 20± 10 meses Azitromicina longo prazo Cymbala 2005 12 6 meses Azitromicina 500 mg 2x/semana

Qual via de administração? Qual antibiótico?

Por quanto tempo?

Antibióticos por via oral influenciam o desfecho

de longo prazo?

•• Devem ser considerados pacientes com mais de 3 Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano

exacerbações / ano [C][C]

•• Devem ser evitadas altas doses de Devem ser evitadas altas doses de antibóticosantibóticos [C][C]

•• DeveDeve--se se utilizarutilizar a a bacteriologiabacteriologia do do escarroescarro comocomo guiaguia [D]

[D]

•• QuinolonasQuinolonas porpor longoslongos períodosperíodos devemdevem ser ser evitadasevitadas [C]

[C]

•• MacrolideosMacrolideos sãosão umauma opçãoopção, , nãonão apenasapenas pelospelos efeitos

efeitos antibióticosantibióticos [C][C]

E os inalados, influenciam o desfecho de longo

prazo?

•• Devem ser considerados pacientes com mais de 3 Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano

exacerbações / ano [C][C]

•• DeveDeve--se se utilizarutilizar a a bacteriologiabacteriologia do do escarroescarro comocomo guiaguia [C]

[C]

•• QualQual antibióticoantibiótico, doses, , doses, dispositivodispositivo? ? NecessáriosNecessários mais

(8)

Tobramycin

Tobramycin Solution for Solution for InhalationInhalation ReducesReduces SputumSputum

Pseudomonas

Pseudomonas aeruginosaaeruginosaDensityDensity in in BronchiectasisBronchiectasis

Barker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48

N=37 N=37

Pacientes tratados com tobramicina Semana 6 – ausência de Pseudomonas no escarro

em 35% deles Mais efeitos colaterais Função pulmonar semelhante

entre os grupos

Tobramicina

Tobramicina inalada

inalada

A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis

Scheiberg

Scheiberg 2005. Chest, 127;14202005. Chest,

127;1420--41 pacientes 41 pacientes

3 ciclos

3 ciclos -- 2 semanas com/2 semanas sem2 semanas com/2 semanas sem

Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneiadispneia, , produção de secreção e

produção de secreção e sibilânciasibilância))

Melhora na qualidade de vida (SGHQ) Melhora na qualidade de vida (SGHQ)

Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes

10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos

adversos

Gentamicina por via

Gentamicina por via inalatória

inalatória

••

Gentamicina

– –28 pacientes28 pacientes – –40 40 mgmg, 2x/dia, 2x/dia –

–Redução dos marcadores inflamatóriosRedução dos marcadores inflamatórios

–

–Redução da hipersecreçãoRedução da hipersecreção

–

–Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, dessaturação

dessaturação noturna, distância TC6)noturna, distância TC6)

Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024 Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024--2029. 2029.

(9)

Colistina

Colistina por via

por via inalatória

inalatória

••

Colistina

– –18 pacientes18 pacientes – –30 30 mgmg/d/d –

–Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVFMelhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF

–

–Melhora da qualidade de vidaMelhora da qualidade de vida

–

–Sem efeitos colaterais importantesSem efeitos colaterais importantes

Steinfort

Steinfort 2007. Internal Medicine 37:4952007. Internal Medicine 37:495

Broncodilatadores são úteis?

• Todos pacientes devem ser testados para

reversibilidade e tratados quando a resposta for positiva.[D]

• Até 40% respondem;

• Provavelmente a inflamação na parede das vias aéreas induz à HRB

• Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance mucociliar

• Anticolinérgico pode ser usado

BTS guideline for non--CF CF bronchiectasisbronchiectasis, , ThoraxThorax Julho2010, Julho2010, volvol 6565

Tratamento da inflamação

••

Corticoesteróides

••

Macrolídeos

••

AINH

(10)

Tratamento da inflamação

••

Corticoesteróides

••

Macrolídeos

••

AINH

••

Antagonista

Antagonista de receptor de

de receptor de leucotrienos

leucotrienos

Existe um papel para os

corticoesteróides?

Fluticasona

Fluticasona inalada

inalada reduz marcadores

reduz marcadores

inflamatórios

inflamatórios em pacientes com

em pacientes com bronquectasias

bronquectasias

• 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado

• 4 semanas, fluticasona inalada

–↓ densidade de leucócitos

–↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4

–↓ número de exacerbações –

– Sem diferenças na espirometria ou Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos

efeitos adversos

TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723 TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723--727 727

(11)

Fluticasona

Fluticasona inalada por 12 mesesinalada por 12 meses

Tsang

Tsang KW, KW, ThoraxThorax 2005;60:239e43.2005;60:239e43.

86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada

Fluticasona

Fluticasona inalada por 12 mesesinalada por 12 meses

Tsang

Tsang KW, KW, ThoraxThorax 2005;60:239e43.2005;60:239e43.

86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada

• Não reduziu exacerbações

• Não melhorou função pulmonar

• Redução do volume do escarro, especialmente em pacientes colonizados com Pseudomonas

Uso de CI em crianças e adultos com

bronquectasias não

bronquectasias não--FC

FC

•• Desfechos procurados: Desfechos procurados:

–

–Redução de gravidade e frequência de exacerbaçõesRedução de gravidade e frequência de exacerbações

–

–Redução do declínio da função pulmonarRedução do declínio da função pulmonar •• CI CI versusversus placebo ou nadaplacebo ou nada

–

–6 estudos, 303 pacientes6 estudos, 303 pacientes

–

–Uso < 6 m, budesonida 2g/dUso < 6 m, budesonida 2g/d

Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009

Melhora no VEF1, CVF, qualidade de vida, volume de secreção

(12)

• Corticoesteróides inalados:

–Não devem ser usados rotineiramente em

crianças com bronquectasias (exceto se houver asma) [D]

–Em adultos, evidências não suportam o uso de

rotina (exceto para asma). [B]

Thorax 2010

MACROLÍDEOS

8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d) 8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d) versus placebo (N=10)

versus placebo (N=10)

Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, IL

Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, IL--1 alfa e IL1 alfa e IL--8, 8, TNF, leucotrieno B4

TNF, leucotrieno B4

Tsang et al, Respir J 1999; 13:361-364

A pilot study of low

A pilot study of low--dose erythromycin in dose erythromycin in bronchiectasis

bronchiectasis

•• AzitromicinaAzitromicina 2x/sem por 6 2x/sem por 6 meses

meses

•• 12 pacientes12 pacientes

•• Redução das exacerbações (5 Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019)

X 16, p= 0,019)

•• Redução no volume de Redução no volume de secreção

secreção

•• Melhora subjetiva na Melhora subjetiva na qualidade de vida qualidade de vida

Cymbala etet alal, , Treat Respir Med. 2005;4(2):117

MACROLÍDEOS

(13)

•• AzitromicinaAzitromicina 2x/sem por 6 2x/sem por 6 meses

meses

•• Redução das exacerbações (5 Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019)

X 16, p= 0,019)

•• Redução no volume de Redução no volume de secreção

secreção

•• Melhora subjetiva na Melhora subjetiva na qualidade de vida qualidade de vida

•• Estudo retrospectivoEstudo retrospectivo

•• AzitroAzitro 500mg 3x/sem500mg 3x/sem

•• Redução nas Redução nas exacerbações exacerbações

•• Melhora no VEF1Melhora no VEF1

Cymbala etet alal, , Treat Respir Med. 2005;4(2):117

Anwar et al, Respir Med 2008. 102:1494

MACROLÍDEOS

Melhorar a limpeza das vias aéreas

• Um dos pilares do tratamento dos pacientes

bronquectásicos

• Faltam estudos robustos nos pacientes com BCT não

FC

• Adesão do paciente é fundamental

Melhorar a limpeza das vias aéreas

Fisioterapia torácica

Ciclo respiratório ativo Oscilação torácica expiratória Equipamentos com pressão +

Drenagem postural Flutter

(14)

Fisioterapia respiratória

• Avaliação da qualidade

de vida com técnicas de higiene respiratória • Tratamento ambulatorial de 53 pacientes • Após 4 semanas, melhora significativa da tosse e qualidade de vida

• Estudo randomisado cruzado de 3 meses

• 20 pacientes

• Sessões 2x/d

• Melhora da tosse, da qualidade de vida, aumento da quantidade de secreção diária, da capacidade de exercício

• Sem alterações significativas na microbiologia do escarro ou na função pulmonar

Respir Med. 2008 ;102:1140-4 Murray MP Eur Respir J.

2009;34:1086-Tosse

Tosse só é efetiva na

retirada de secreções do trato respiratório da sexta geração de brônquios para cima

(15)

Melhorando a limpeza das vias

aéreas

...para além da fisioterapia...

• Hidratação

–Oral –Solução nebulizada

• Acetilcisteína

• Rh DNAse

• Manitol

Solução nebulizada

• Soro fisiológico (0,9%)

• Solução hipertônica

(16)

Hidratação das secreções

•• Inalação com solução salina hipertônica (7%)Inalação com solução salina hipertônica (7%)

–

–24 pacientes24 pacientes

–

–O acréscimo de solução hipertônica:O acréscimo de solução hipertônica: ••Aumentou o peso da expectoração (p=0,002)Aumentou o peso da expectoração (p=0,002)

••Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005)Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005)

••Tendência a reduzir a viscosidadeTendência a reduzir a viscosidade

••Melhora discreta no VEF1 e CVFMelhora discreta no VEF1 e CVF

Kellet

Kellet et al, et al, RespirRespir Med. 2005 Jan;99(1):27Med. 2005 Jan;99(1):27--31.31.

Hipersecreção e retenção de

muco/secreções

• Mucolíticos

–Não há estudos em crianças

–Em adultos

•Redução da produção de muco

•Aumentar/ tornar mais eficaz o clearance das secreções

•Alterar as propriedades reológicas do muco

Hidratação

Hidratação das secreções

das secreções

••

Inalação com agentes osmóticos (manitol)

••400 400 mgmg -- melhora o melhora o clearanceclearance mucociliarmucociliar

••14 pacientes, doses variadas 14 pacientes, doses variadas

••Melhora Melhora clearanceclearance basal e após a tossebasal e após a tosse

••Faltam estudos clínicos nesta populaçãoFaltam estudos clínicos nesta população

Wills P & Greenstone M.

Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD002996.

(17)

Dnase

Dnase humana recombinante

humana recombinante

•• Ações comprovadamente benéficas em pacientes Ações comprovadamente benéficas em pacientes com FC

com FC

•• Estudos com pacientes com Estudos com pacientes com bronquectasiasbronquectasias não não fibrocísticas

fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos mostraram efeitos adversos e poucos benefícios comprovados

benefícios comprovados

•• Não há recomendação para seu uso nestes Não há recomendação para seu uso nestes doentes

doentes

O'Donnell AE, Barker AF, et al. Chest 1998. 113:1329–1334.

Vacinação

• Não há estudos neste grupo de pacientes

• Recomendação é consensual

Reabilitação

• Não há estudos neste grupo de pacientes

• Deve ser oferecida para todos pacientes com sintomas que afetem a vida diária [B]

• Treino da musculatura inspiratória parece trazer benefícios para manter efeito de treinamento

BTS guideline for non--CF CF bronchiectasisbronchiectasis, , ThoraxThorax 20102010

Considerações finais

••

A doença bronquectásica ainda está

um pouco órfã, embora em situação

melhor que 20 anos atrás.

••

Pela falta de estudos específicos a

opção muitas vezes é extrapolar

experiências e conhecimentos

adquiridos em situações semelhantes

(18)

Considerações finais

•• Com os conhecimentos atuais sobre a Com os conhecimentos atuais sobre a

fisiopatogenia das alterações fisiopatogenia das alterações

bronquectásicas, aliados à possibilidade de bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes.

vida dos nosssos doentes.

•• Com os conhecimentos atuais sobre a Com os conhecimentos atuais sobre a fisiopatogenia das alterações fisiopatogenia das alterações

bronquectásicas, aliados à possibilidade de bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes.

vida dos nosssos doentes.