EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ
Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após
tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona
Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para btenção do título de Doutor em Medicina.
SÃO PAULO 2015
EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ
Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após
tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona
Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdadede Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Medicina.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Sérgio Chiattone Co-Orientadora: Profa. Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria
Área de Concentração- Ciências da Saúde
SÃO PAULO 2015
FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Crusoé, Edvan de Queiroz
Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após tratamento com ciclofosfamida, talidomida e dexametasona. /Edvan de Queiroz Crusoé. São Paulo, 2015.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Carlos Sérgio Chiattone
Co-Orientadora: Vânia Tietsche de Moraes Hungria
1. Mieloma múltiplo 2.Transplante autólogo 3. Mobilização de células-tronco hematopoéticas 4. Fator estimulador de colônias de granulócitos 5. Ciclofosfamida 6. Talidomida 7. Dexametasona
Agradecimentos
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPS) pela oportunidade concedida para prosseguir em meus estudos e formação continuada. Aos pacientes que serviram de fonte para realização deste trabalho.
Ao Professor Doutor Carlos Sérgio Chiattone, por seu exemplo de vida profissional e filosofia de trabalho. Por sua retidão, justiça e entendimento do grupo como maior força. Muito obrigado.
À Professora Doutora Vânia de Tietsche Moraes Hungria, minha mentora, por sua confiança, incentivo e estimulo constante. Pelo apoio profissional e pessoal. Pela amizade e carinho. Por compartilhar seu conhecimento e experiência. Por sempre haver acreditado e construído o melhor grupo de gamopatias do Brasil. Muito obrigado chefa. À Dra. Gracia Martinez e Dr Marcelo Bellesso pela pronta colaboração com o trabalho e pela parceria e incentivo. Sigamos juntos!
Aos professores Drs. Rodolfo Cançado e Dante Langhi pela ajuda com seu tempo e disponibilidade para análise na minha qualificação, pelo apoio e compromisso,
Às Doutoras Aninha, Manu e Priscilla Cury, pela amizade, por toda a ajuda e carinho. Pelas discussões e pela construção. Por nosso dia a dia. Manu, perfeita na qualificação. À Doutora Fabiana Higashi pela amizade e por compartilhar a carga laboral deste trabalho. Por nosso dia a dia. Muito obrigado.
Às Doutoras Marina Rossato, Ana Luiza e Anna Carol, pela amizade, ajuda e carinho. Tenho muito orgulho do grupo de trabalho do qual faço parte. Obrigado.
Às Doutoras Lais, Ana Luzia e Juliana pela amizade, apoio e força. Meu pólo baiano de trabalho e amizade. Obrigado.
Aos meus pais pela vida, amor, pelo incentivo e paciência. Pelos ensinamentos da solidez familiar.
Aos meus irmãos, cunhados e cunhadas, sobrinhos pela paciência, apoio, incentivo, conselhos e carinho. Pela compreensão das muitas ausências.
À Daniela por ser minha inspiração, força e disposição para todos os momentos. Pela paciência, e amor aos nossos filhos. Não teria realizado nada disso sem o seu apoio. Obrigado.
Aos amigos e familiares pela amizade, apoio e compreensão dos muitos momentos de ausência.
Aos funcionários da Pós Graduação Daniel, Mirtes e Sonia por toda a ajuda e por agüentarem meu estresse esses anos.
A todas as pessoas que diretamente ou indiretamente tornaram possível a realização deste trabalho.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo
30
Tabela 2 Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
31
Tabela 3 Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
32
Tabela 4 Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona
34 Tabela 5 Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de
células tronco hematopoeticas
35 Tabela 6 Número de células mobilizadas e dias de aférese entre os
grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas
36
Tabela 7 Associação entre contagem de células CD34+ e qualidade das respostas após indução com CTD
37 Tabela 8 Distribuições da resposta entre os grupos mobilizados com
G-CSF e G-G-CSF+ ciclofosfamida, após transplante autólogo de células tronco hematopoéticas
39
Tabela 9 Distribuição entre tempo da infusão das células tronco até a
enxertia entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida 43
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Associação entre contagem de células CD34+ coletadas e número de ciclos de quimioterapia realizados na indução
38 Figura 2 Sobrevida livre de progressão dos 88 pacientes incluídos no
estudo 40
Figura 3 Sobrevida livre de progressão dos pacientes incluídos no estudo conforme o regime de mobilização
41 Figura 4 Sobrevida global dos 88 pacientes incluidos no estudo 41 Figura 5 Sobrevida global dos pacientes incluidos no estudo conforme o
Lista de Quadros
Quadro 1 Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados
ABREVIATURAS
ABMTR ´´Autologous Blood and Marrow Transplant Registry´´ Ca cálcio
CLMTF ´´Chronic Leukemia and Myeloma Task Force´´ CM componente monoclonal
CTH célula progenitora hematopoética
CTD ciclofosfamida, talidomida, dexametasona
CVAD ciclofosfamida, vincristina, adriamicina, dexametasona DE doença estável
DSS ´´Durie-Salmon Staging´´
DCEP dexametasona, ciclofosfamida, etoposideo, platina
EBMT ´´European Group for Blood and Marrow Transplantation´´ ECOG ´´Eastern Cooperative Oncology Group´´
FISH ´´fluorescente in situ hibridization´´ FLC ´´free light chain´´
GMSI gamopatia monoclonal de significado indeterminado Hb hemoglobina sérica
HU-FMUSP Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IF imunofixação
IBMTR ´´International Bone Marrow Transplant Registry´´ ICESP Instituto do Cancer do estado de Sao Paulo
IgA imunoglobulina A IgG imunoglobulina G
IGH cadeia pesada de imunoglobulina IgM imunoglobulina M
IL interleucina
IMWG ´´International Myeloma Work Group´´
ISCMSP Irmandade da Santa Casa de Misericordia de São Paulo ISS ´´International Stagyng System´´
κ cadeia leve Kappa λ cadeia leve lambda MM mieloma múltiplo MO medula óssea
MP melfalano, prednisona
MRC-UK conselho de pesquisa médica do Reino Unido PAD velcade, adriamicina, dexametasona
RC resposta completa RG resposta global RM resposta mínima RP resposta parcial
RPMB resposta parcial muito boa
RVD revlimide, velcade, dexametasona SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatística SG sobrevida global
SLD sobrevida livre de doença SLE sobrevida livre de evento SLP sobrevida livre de progressão SWOG ´´Southwest Oncology Group´´
TACTH transplante autólogo de células tronco hematopoéticas TAD talidomida, adriamicina, dexametasona
VAD vincristina, adriamicina, dexametasona VAMP vincristina, adriamicina, metilprednisolona VD velcade, dexametasona
VCD velcade, ciclofosfamida, dexametasona VR valor de referência
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 1
1.2 Revisão da Literatura 5
1.2.1 Tratamento de indução em pacientes elegíveis ao TACTH 5 1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH 5
1.2.1.1.1 Talidomida como esquema de indução para TACTH 7
1.2.1.1.2 Outros agentes como esquemas de indução para TACTH 10
1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH 12
1.2.2.1 Altas doses de quimioterapia 12
1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas 14
1.2.3.1 Células tronco 14
1.2.3.2 Técnica de mobilização de céulas tronco 15
2. OBJETIVOS 20
3. CASUISTICA E MÉTODOS 22
3.1 Critérios de inclusão e exclusão dos pacientes 26
3.2 Análise estatística 27
3.2.1 Aspectos gerais da metodología estatística, e análises planejadas 27
4. RESULTADOS 29
4.1 Características demográficas e clínicas dos pacientes incluidos agrupados conforme esquema de mobilização
30 4.2 Taxas de respostas entre os grupos de mobilização 33 4.3 Mobilização de células tronco entre os grupos de mobilização 36
4.4 Análises exploratórias 37 5. DISCUSSÃO 44 6. CONCLUSÕES 50 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 52 RESUMO 65 ABSTRACT 67 APÊNDICES 69
1. Introdução
O tipo de terapia de indução pré transplante autólogo de células tronco hematopoéticas (TACTH) é um dos fatores que pode interferir no processo de mobilização das células tronco hematopoéticas. Os protocolos de mobilização tentam suplantar tal condição associando ao fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) outros tratamentos. O uso de quimioterapia em altas doses associada ao resgate com TACTH permanece como melhor protocolo de tratamento para pacientes portadores de mieloma múltiplo (MM). O TACTH possibilitou maior sobrevida livre de progressão quando comparado a terapia convencional, inclusive com novos esquemas de quimioterapia baseados em novas drogas (1-3). Até inicio dos anos 2000, a terapia de indução pré TACTH mais utilizada era VAD (vincristina + doxorrubicina + dexametasona). Este esquema raramente resultava em falha na mobilização de células tronco CD34+.(4) Atualmente diversos esquemas de indução com novas drogas, como imunomoduladores (IMIDs) e bortezomibe vem sendo utilizados(5). A abordagem terapêutica preferencial para o tratamento dos pacientes com MM considerados elegíveis ao transplante é indução com quatro a seis ciclos de quimioterapia, seguido da mobilização e coleta de células CD 34+. Após a coleta, é então realizada quimioterapia em altas doses com melfalano seguido do resgate com TACTH. Mais recentemente vem sendo incluídas processo de consolidação e manutenção após o TACTH na linha de tratamento para pacientes elegíveis com o objetivo de incrementar ainda mais as respostas e com isso as sobrevidas desses pacientes.
Estudos prospectivos realizados com intuito de quantificar o número de células tronco coletadas em pacientes submetidos aos novos esquemas na indução são raros. Dentre as novas drogas utilizadas na indução, a talidomida não conferiu impacto negativo na quantidade de células CD 34+ mobilizadas (6-8). Entretanto, a lenalidomida, outro agente imunomodulador, parece prejudicar a quantidade de células CD 34+ coletadas para o TACTH.(9) Outros
esquemas têm associado ciclofosfamida à terapia de indução. Este é um agente pertencente à classe quimioterápica dos aquilantes, que sabidamente estão envolvidos com maior destruição de células tronco. Porém, a ciclofosfamida aparentemente não levou a redução na mobilização. (5) O impacto da associação de ciclofosfamida e talidomida, no mesmo esquema de indução para pacientes elegíveis a quimioterapia em altas doses, permanece incerto quanto a limitação da mobilização de células tronco. (10) O número desejado de células CD 34+ coletadas depende de diversos fatores. Deve-se considerar o número de transplantes planejados, a idade do paciente, seu desempenho clínico assim como as co morbidades existentes e tipo de fator estimulador utilizado. (11) O alvo de células CD 34+ para um único transplante tem sido 4 a 6 x 106 CD34+/kg. Foi observado efeito deletério na pega da medula óssea com número inferior a 2 x 106 CD34+/kg.(12-13)
A abordagem e protocolo de mobilização utilizado para coleta de células CD34+ divergem entre diferentes instituições. A mobilização de células tronco pode ser realizada com fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) isolado, ou associado a alguma quimioterapia (ciclofosfamida por exemplo) . O uso de ciclofosfamida diminui a taxa de falha na mobilização (considerada quando a coleta corresponde a menos que 2 x 106 CD34+/kg).(10) Entretanto, pode trazer complicações como prolongamento do tempo de neutropenia, possibilitar maior risco de infecção com maior morbidade e até morte.
Possuímos algumas peculiaridades no nosso país quanto a dificuldade para realização de TACTH. Temos um número reduzido de leitos para a quantidade de transplantes planejados, além da disponibilidade limitada dentro do sistema único de saúde (SUS) em manter células sob criopreservação para um segundo transplante, caso seja necessário. O protocolo de indução com três drogas para pacientes com MM amplamente utilizado no nosso meio é o CTD, que devido a associação com agente alquilante poderia limitar o número de células tronco mobilizadas para realização de ao menos um TACTH. Com isso, alguns centros
seguem utilizando protocolos de mobilização que utilizam quimioterapia associada ao fator de crescimento. Essa conduta possibilita maior quantidade de células mobilizadas, entretanto, maior toxicidade com até 30% dos casos apresentando neutropenia e cerca de 15% necessitam internação. (14)
Determinar se há possibilidade de boa mobilização das células tronco com uso isolado de G-CSF, possibilitaria melhoras quanto aos custos e tempo para transplantes em nosso meio.
O presente estudo avaliou a quantidade de células CD34+ mobilizadas comparando o uso de fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) de forma isolada ou associada com ciclofosfamida, após indução com protocolo de tratamento da combinação ciclofosfamida+talidomida+dexametasona (CTD) em pacientes com MM candidatos a quimioterapia em altas doses. Após análise nos sítios de pesquisa, pela rede mundial de computadores, PUBMED-MEDLINE e LILACS, não foi identificado registro para avaliação realizada no atual estudo.
1.2. Revisão Literatura
1.2.1 Tratamentos de indução em pacientes elegíveis ao TACTH
1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH
A definição dos pacientes elegíveis ao TACTH baseai-se na capacidade dos pacientes serem submetidos à quimioterapia em altas doses. Correspondem aos pacientes mais jovens (idade < 65 anos) e que apresentam melhor performance status e sem co-morbidades limitantes.(15)
O uso da quimioterapia em altas doses seguido de TACTH como consolidação após indução quimioterápica compõem a linha de tratamento preferencial para pacientes com MM elegíveis ao transplante nas ultimas três decadas. (15) McElwain e Powles demonstraram a relevância clínica de melfalano em altas doses na melhora da resposta em pacientes com MM refratarios e recaídos. (16) Na sequencia dos estudos, a comparação de quimioterapia em altas doses demonstrou superioridade com respostas mais profunda, particularmente obtenção de resposta completa, contra o uso de quimioterapia convencional, o que se refletiu em sobrevidas mais longas. Este achado foi responsável pelo sucesso inicial de altas doses seguido de TACTH (17).
Mais recentemente há uma tendência a modificação-complementação na linha de tratamento para pacientes elegíveis a TACTH. Consolidação e ou manutenção tem sido incluídas no protocolo de tratamento pós TACTH por alguns centros. (15) A intenção desta mudança tem como objetivo incrementar ainda mais as respostas, alem de sustentá-las por maior tempo. Outra mudança que vem impactando nas respostas são as novas terapias de indução, que passaram a produzir melhores respostas na fase pré- transplante. (15) As novas terapias provocaram significativa melhora das respostas, e inclusive possibilitaram estudos
para determinar se há necessidade de realização de TACTH de forma precoce após tratamento de indução ou se poderá deixá-lo reservado como terapia de resgate na recaída da doença. (18-19). A melhora nas taxas de respostas pré TACTH também tem impactado no resultado final das sobrevidas dos pacientes, mas o tipo e duração da indução ainda não estão definidos. (20) As estratégias mais comuns são indução com numero fixo de ciclos ou tratamento ate melhor resposta pré TACTH. A proposta da terapia de indução é reduzir ao mínimo a massa tumoral do MM e permitir coleta de células tronco para realizar TACTH. (15) Os agentes alquilantes podem comprometer as células tronco hematopoéticas quando utilizados na indução. Assim, ao longo do desenvolvimento dos tratamentos de indução optou-se pela escolha de esquemas sem agentes alquilantes para não ocorrer prejuízo na coleta e, conseqüentemente, impossibilidade de realizar a quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH. (15)
O esquema mais utilizado na fase de indução do MM em pacientes elegíveis ao TACTH até recentemente foi à combinação de vincristina, doxorrubicina e dexametasona -VAD, ou suas várias modificações. Alguns estudos demonstraram resposta global, > resposta parcial (RP), pós-indução de 50-60% e a RC variando de três a 13%. (21) Os efeitos colaterais mais comuns deste esquema são mielossupressão, neuropatia pela vincristina, e toxicidade cardíaca pela doxorrubicina. Há necessidade de acesso venoso central para a administração de tal esquema, além do aumento do risco de complicações como trombose e infecção. (21)
A introdução de novos agentes como talidomida, lenalidomida e bortezomibe ao armamentário terapêutico do MM trouxe avanços no tratamento desta doença. (22-23) As novas drogas possibilitaram melhora na qualidade e duração de resposta dos pacientes elegíveis ao transplante. (22-23) Alguns desses estudos evidenciaram vantagem na sobrevida
livre de progressão correlacionando com melhores respostas na indução. (24-27)Respostas mais rápidas e profundas são tipicamente obtidas com regimes de combinação com três drogas como talidomida-bortezomibe-dexametasona, ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona ou lenalidomida-bortezomibe-ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona versus regimes com duas drogas, talidomida-dexametasona, lenalidomida-dexametasona, ou bortezomide-dexametasona, entretanto sem estabelecer melhor impacto na sobrevida global.(25-28;31-34) Tentativas do uso de quatro drogas em combinação para o regime de indução foram associadas com aumento de toxicidade e sem vantagem objetiva quando comparadas com regimes de três drogas. (32) Notadamente poucos estudos randomizados comparando os modernos regimes de indução entre si foram realizados. Além das terapias de indução influenciando na sobrevida, outra evidencia associada recai sobre a qualidade de resposta e possíveis preditores para pior prognóstico. (35-36)
A maioria, mas não todos os estudos, indicaram que obter RC é um marcador de SG, entretanto preditores de pior prognóstico demonstraram interferência nessa resposta. (37-38) Foram caracterizados alguns preditores de pior prognóstico como subtipo de imunoglobulina IgA, níveis de desidrogenase lática elevada, alteração na razão das cadeias leves livres e presença de anormalidades citogenéticas (35-36) Pacientes com doença de baixo risco parecem não necessitar de RC para prolongar a sobrevida, enquanto que o objetivo para pacientes com doença de alto risco não seja apenas obter, mas sustentar a RC. (35-36) A despeito desta informação, ainda não existem dados suficientes na literatura para embasar terapia especifica baseada nos diferentes grupos de risco. (36)
1.2.1.1.1. Talidomida como esquema de indução para TACTH:
A talidomida é um derivado do ácido glutâmico que em princípios dos anos 60 foi utilizado para mulheres grávidas no intuito de prevenir vômitos. Seu uso de forma incorreta
foi responsável por um dos maiores desastres farmacológico da historia da medicina que foi o surgimento de má formação dos membros fetais (focomelia). Recentemente, este fármaco despertou um novo interesse devido a sua propriedade antiangiogênica e imunomoduladora. O racional para sua utilização em MM foi justamente o fato de possuir grande efeito antiangiogênico. (39) Possui ainda efeito modulador no microambiente da medula óssea. Como toda nova droga, investigadores iniciaram sua terapêutica nos pacientes com doença avançada e/ou refratária. (40) O seu uso combinado a dexametasona em estudos subseqüentes evidenciou grande sinergismo dos fármacos, com taxas de respostas entre 50 e 55%, o que permitiu avanço para seu uso em primeira linha. (41-44)
O uso da terapia combinada de talidomida e dexametasona (TD) como esquema de indução para pacientes elegíveis ao transplante mostrou-se superior ao VAD e surgiu como alternativa terapêutica nos pacientes submetidos ao TACTH. (45) Cavo e colaboradores (2005) demonstraram uma maior taxa de resposta global (> RP) em pacientes que foram submetidos ao esquema TD quando comparado ao esquema VAD (76% versus 52%; p <0.001). (6)O grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) demonstrou uma melhor taxa de resposta nos pacientes submetidos ao esquema TD quando comparados ao uso de dexametasona isolada (58% versus 42%; p= 0.0164). (46) A principal preocupação quanto ao tipo de tratamento realizado na indução diz respeito à toxicidade hematológica e, conseqüentemente, ao possível prejuízo na coleta de células tronco hematopoéticas. O uso da talidomida na indução demonstrou baixa toxicidade hematológica permitindo sua rápida incorporação aos esquemas de indução. (5;7;12;21;24;46)
No intuito de avaliar melhor eficácia da combinação de talidomida, Garcia Sanz e colaboradores (2004) realizaram estudo com associação de talidomida, ciclofosfamida e
dexametasona (CTD) em 71 pacientes com MM refratário ou em recaída. Concluiu-se que o esquema CTD aumentou as taxas de resposta e também o tempo de duração de resposta. (47)
Partindo da observação de melhora na resposta com esquema de tripla combinação com talidomida, Sidra G. e colaboradores (2006) também avaliaram o esquema CTD como terapia de indução em pacientes com MM recém diagnosticados, além dos pacientes com doença refratária e em recaída. Foram avaliados 62 pacientes submetidos de dois a seis ciclos de CTD. Pelos critérios de resposta da EBMT, 52 pacientes (83,8%) atingiram ≥ RP, 13 pacientes (21%) RPMB, seis pacientes (9,7%) obtiveram resposta menor (RM) e em apenas quatro (6,5%) houve falha. Com uma mediana de seguimento de 24 meses, a taxa de sobrevida global foi de 69,8% e nenhum caso de óbito foi relacionado ao tratamento. (48)
Observou-se que a adição da ciclofosfamida ao esquema VAMP (vincristina+adriamicina+metilprednisolona), aumentou as taxas de resposta na indução de pacientes com MM elegíveis ao TMO. (49-50) A partir deste achado, Morgan e colaboradores (2010) desenvolveram um estudo randomizado que comparou a eficácia do esquema CVAD (VAD associado a ciclofosfamida) ao esquema CTD (ciclofosfamida, talidomida e dexametasona) e concluiu que a terapia de indução com CTD apresentou melhores taxas de resposta global e maiores taxas de RC, comparado ao CVAD, além de apresentar taxas semelhantes de sobrevida global e sobrevida livre de doença. (51) Devido ao pouco tempo de seguimento, ainda não foi possível analisar as diferenças quanto às sobrevidas.
Estes resultados são semelhantes aos obtidos em estudos de regimes de indução com bortezomibe e lenalidomida, nos quais a taxa globais de resposta após indução são de aproximadamente 79-93% e taxa de resposta ≥ RPMB é de 32-62%. (24-26;40-42;48) Além disso, as terapias de indução avaliadas neste estudo (CTD e CVAD) demonstraram taxas de efeitos adversos semelhantes. Foi observado no grupo CTD uma maior incidência de
constipação e sonolência, o que é consistente com os efeitos adversos da talidomida. (51) No entanto, o esquema CTD é associado à menor mielossupressão do que o CVAD o que contribui com a redução nos casos de infecção, maior facilidade na coleta de células tronco e diminuição no tempo de internação hospitalar. (5)
Ainda no contexto das triplas combinações com talidomida, outro estudo importante foi a comparação da associação de TAD (talidomida+adriamicina+dexametasona) versus a combinação clássica do VAD. (52) Este estudo demonstrou vantagem para a tripla combinação com talidomida para melhores respostas na indução e no pós TACTH, além de evidenciar vantagem nas sobrevidas livre de evento e livre de progressão, para o braço que realizou o esquema TAD como indução. (52)
1.2.1.1.2 Outras drogas em combinações como esquema de indução para TACTH:
Lenalidomida é uma droga imunomoduladora de segunda geração com maior potencia do que seu análogo talidomida, e com benefício da ausência de efeitos adversos neurotóxicos e sedativos. Como talidomida, a lenalidomida exerce vários efeitos pleiotropicos incluidos imunomodulatorios, antiangiogenico e antineoplásico (53). Estudos evidenciaram que a lenalidomida possui 2000 vezes mais potencia que a talidomida em estimular a proliferação de linfócitos T, e 100 vezes mais no aumento da liberação de IL-2 e IFN-gamma. Possui ainda atividade antiproliferativa contra tumores hematopoeticos, aumento da inibição da secreção de fator de necrose tumoral (TNF) pelos monócitos ativados e aumento da ativação de células T CD8+ e natural Killer (54-56). Tem posologia oral e seus principais efeitos colaterais estão relacionados com neutropenia, trombocitopenia e trombose. (56-57). Estudos clínicos iniciais foram realizados com pacientes refratários e ou recaídos, e a combinação com dexametasona demonstrou bom efeito sinérgico, diferente das respostas mais limitadas como seu uso de forma isolada. Dois estudos fase três para pacientes não
elegíveis ao TACTH de novo diagnóstico demonstraram efeito aditivo e ou sinérgico da lenalidomida em associação com dexametasona.(56;58-60), e outros protocolos com triplas combinações incluindo lenalidomida em estudos fase 1 e 2 foram realizadas demonstrando boas respostas e toxicidade tolerável.
Os estudos para pacientes elegíveis a TACTH em uso de lenalidomida como indução demonstraram altas taxas de resposta, com 52% de RPMB e 13% de RC. A indução com Rd foi bem tolerada, e a maioria dos eventos adversos foram relacionados a toxicidade hematológica. Com base nos resultados promissores da dupla combinação, novas combinações incluindo lenalidomida vem sendo testadas com intuito de melhorar ainda mais as respostas e garantir redução tumoral ainda maior. Um dos protocolos de combinação com três drogas na indução para TACTH é a combinação de lenalidomida +bortezomibe+ dexametasoa (VRD). Dois estudos fase II, demonstraram respostas > RP pós- indução de 97 e 100%, e toxicidades bem toleradas. (61-62). Outros estudos estão em andamento com combinações triplas envolvendo lena como indução pra pacientes elegíveis a TACTH. A lenalidomida segue sem aprovação para qualquer fase ou critério de elegibilidade ao tratamento de mieloma múltiplo no Brasil.
O bortezomibe é o primeiro inibidor de proteassoma descrito na literatura, e o segundo novo agente disponível para investigação em tratamento de primeira linha dos pacientes elegíveis ao TACTH. Tem como alvo a subunidade 26S do proteassoma atuando na inibição do complexo proteinase multi- catalítico envolvido na degradação de proteínas intracelulares. Varias dessas proteínas estão envolvidas com bloqueio do ciclo celular, expressão gênica, apoptose, resposta imune e angiogênese. A melhor inibição descrita é do fator de transcrição NF-KB através do iKB, não degradado pelo proteassoma. (63) Os primeiros estudos com esse fármaco em pacientes elegíveis a TMO realizaram comparações
entre a dupla combinação de bortezomibe+dexametasona (VD) versus VAD, versus VAD+ dexa+ciclofosfamida+etoposideo+cisplatina (DCEP) como consolidação versus VD+DECP, seguido de TMO. As repostas globais e > RPMB pós indução foram significativamente melhores no braço VD. Essa melhor resposta na indução se traduziu em melhor resposta após TMO. (25)
Quanto à segurança, a incidência de eventos mais graves foi similar entre os grupos, entretanto a toxicidade hematológica e morte por toxicidade foram mais freqüentes no grupo VAD.(25) A adição de uma terceira droga a combinação VD (VTD- talidomida, PAD- doxorrrubicina, RVD- lenalidomida, ou VCD- ciclofosfamida) tem sido testada em alguns estudos fase II, e os resultados parecem ser ainda melhores, com taxas de resposta global de 90% e RC até 24%. Um dos estudos fase III que comparam uma tripla combinação com bortezomibe, PAD versus VAD, demonstrou clara vantagem nas respostas > RPMB para o grupo PAD tanto na indução quanto no pós TMO. Além disso, demonstrou vantagem na sobrevida livre de progressão (SLP). Outros três estudos fase III comparam VTD versus TD e todos evidenciam vantagem significativa para o braço VTD quanto às melhores respostas na indução, assim como pós TMO, além de melhor sobrevida livre de progressão (SLP) em um desses estudos. (25-26;52;64-67)
Devido à dificuldade do acesso ao bortezomibe para os pacientes do sistema único de saúde (SUS), resta a talidomida como única nova medicação disponível para a maioria dos serviços utilizarem como droga de escolha para as induções do TACTH
1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH:
O conceito de quimioterapia em altas doses seguido de resgate com transplante autólogo de células tronco hematopoéticas para o MM foi desenvolvido nos anos 1980 (16;68). Esse regime foi associado com alguns casos de remissão completa, e todos os pacientes obtiveram algum grau de resposta, tornando-se o tratamento padrão de primeira linha para pacientes jovens nos meados dos anos 90. O uso de melfalano intravenoso aplicado em altas doses foi capaz de produzir RC em um grupo de pacientes com doença de alto risco. (68)
Entretanto, esse tratamento leva a um período muito prolongado de mielossupressão com neutropenia. Para suplantar o longo período de neutropenia induzida pelo melfalano em altas doses, Barlogie e col. (1986) e Attal e Harousseau (1996) propuseram um suporte/resgate com células tronco autólogas, que foi explorado inicialmente em pacientes com doença em recaída, mas logo introduzido para pacientes com diagnóstico de novo. (69-70) O intergrupo Frances do mieloma (IFM) foi o primeiro a conduzir um estudo randomizado demonstrando superioridade das altas doses de quioterapia seguidas de resgate com TACTH em pacientes < 65 anos, com respeito a taxas de resposta, sobrevida livre de eventos e sobrevida global. (75) Esse resultado foi confirmado após sete anos em outro estudo conduzido pelo conselho de pesquisa médica do reino unido (MRC-UK). No total, sete estudos randomizados compararam TACTH a quimioterapia convencional. (71) Enquanto a sobrevida livre de evento (SLE) foi superior com TACTH em cinco de sete estudos, sobrevida global (SG) foi significativamente prolongada em apenas três estudos. Esses resultados foram confirmados por uma meta análise que incluiu 2411 pacientes comparando quimioterapia convencional versus altas doses. Ficou demonstrada vantagem na sobrevida livre de evento para quimioterapia em altas doses, mas não vantagem na SG. (72) A não vantagem da SG pode ser parcialmente explicada pelo impacto positivo do resgate com TACTH na recaída dos pacientes inicialmente tratados com quimioterapia convencional.
Existem variações quanto à forma de utilização de quimioterapia em altas doses nos diferentes estudos. Alguns trabalhos realizaram a combinação de melfalano com algum outro quimioterápico ou radioterapia. (1-2;53;73-75) O uso de transplante autólogo duplo seqüencial demonstrou melhora das respostas, inclusive com aumento da SLP em três estudos. (75-77) Mas em dois estudos o beneficio foi limitado a paciente que não obtiveram RPMB após o primeiro transplante. Entretanto, grande parte da comunidade científica considera esses resultados marginais e questionam sobre custo e morbidade do transplante autólogo duplo de medula óssea. (78) O tratamento com quimioterapia em altas doses estabelecido pela maioria dos investigadores foi com uso de melfalano na dose de 200mg/m2 seguido de TACTH simples como resgate, sugerindo um segundo transplante para pacientes com respostas pobres (inferiores a RPMB) após o primeiro. (79) Apesar da maioria dos especialistas em mieloma recomendarem TACTH como parte da terapia inicial, alguns deles consideram que o adiamento até a primeira recaída vem se tornando uma interessante abordagem. Fermand e colaboradores reportaram em 1998 que pacientes que receberam TACTH como consolidação na primeira linha tiveram sobrevida similar aos que foram transplantados na recaída. Entretanto, TACTH precoce foi associado com maior tempo livre de sintomas, menor toxicidade terapêutica e melhores parâmetros de qualidade de vida, favorecendo essa abordagem. (80)
Embora o momento para realizar quimioterapia em altas doses seguidas de TACTH permaneça um tema sob ativa discussão e investigação, pacientes que são elegíveis e respondem a terapia inicial devem mobilizar e coletar suas células após tres a seis ciclos de terapia. (81)
1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas 1.2.3.1 Células Tronco
Células tronco hematopoeticas são capazes de reconstituir e manter o sistema hematopoético completo e funcional por longos períodos. Elas são caracterizadas por três propriedades intrínsecas: capacidade proliferativa extensa, pluripotencial- habilidade de diferenciação em todos os tipos de células sanguíneas e capacidade de auto renovação. Esse potencial é conseguido em parte através da divisão celular assimétrica. Uma célula progenitora hematopoetica dá origem a duas filhas, uma das quais permanece como célula tronco pluripotente e a outra migra para o compartimento principal da medula óssea, aonde irá se diferenciar nas suas progênies.(82-83) O microambiente especializado no qual esse fino balanço é mantido, é descrito como o nicho da célula tronco. Sua principal função é a sustentabilidade do numero estável de CTH todo o tempo, permitindo apenas uma mínima liberação de CTH para circulação em condições de equilíbrio. Sob estresse, como recuperação após quimioterapia, uma liberação maciça pode ser observada na circulação periférica. Este fenômeno pode durar de horas a poucos dias e é descrito como mobilização de CTH. (84-85) As células tronco representam 0,005% de todas as células da MO, enquanto que os progenitores multipotentes são aproximadamente 0,1%. (86) Portanto, as CTH podem ser obtidas diretamente da medula óssea do paciente, ou através da mobilização da medula para o sangue periférico usando algum agente.
1.2.3.2 Técnica de células tronco hematopoéticas
A mobilização de CTH envolve uma interação ativa entre citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas proteolíticas que levam a uma ruptura da ancoragem das CTH de seus nichos para subseqüente saída ao sangue periférico. (87)
No contexto do TACTH em MM a fonte preferida para obtenção das células tronco é o sangue periférico. (88-90) A principal vantagem do uso de células tronco obtidas na periferia é o favorecimento na velocidade de enxertia e reconstituição hematológica, trazendo
melhores resultados ao paciente e redução dos custos (88) As células hematopoeticas circulam em pequeno número no sangue periférico. Desta forma, sua mobilização da medula óssea para o sangue periférico é uma parte essencial no programa de TACTH. (88-89, 91-92)
Várias estratégias vêm sendo desenvolvidas para mobilizar células tronco da MO para o sangue periférico. Entretanto, o melhor regime de tratamento para mobilização e coleta de células tronco via sangue periférico ainda é uma questão em discussão. Citocinas como G-CSF, sozinha ou em combinação com quimioterapia, vem sendo tipicamente utilizados na mobilização de células tronco sangue periférico. (88-89,92) Tanto G-CSF como quimioterapias resultam na mobilização através do mesmo mecanismo, uma vez que as quimioterapias estimulam aumento endógeno de G-CSF. (93) Desta forma, o principal evento iniciador da mobilização de CTH é tanto G-CSF exógeno como endógeno ou combinação de ambos.
A concentração de células tronco hematopoeticas no sangue periférico usualmente atingem seu pico entre quatro a seis dias do uso de citocinas isoladamente. Quando quimioterapia é associada a citocinas, a máxima recuperação de células tronco no sangue ocorre durante a reconstituição medular, variando do 12o ao 13o dia com ifosfamida e do 15o ao 17o dia com platina. Para melhorar a acurácia e eficácia das coleções de células tronco, medidas diárias do conteúdo de CD34 no sangue periférico são utilizadas e muitos centros iniciam a coleta de células tronco hematopoeticas (CTH) quando a contagem de células CD34 excede 5-10 células∕mL. (94)
O conhecimento sobre o mecanismo da mobilização das células hematopoéticas vem melhorando. O primeiro e mais importante passo no processo de mobilização é o desprendimento das células tronco dos seus nichos na medula óssea. Elas são ancoradas devido a interação entre o fator alfa quimocina derivado do estroma 1(SDF-1) e a molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), expressados nos nichos e respectivamente,
correspondendo aos receptores CXCR-4 e integrina alfa4beta1 (VLA-4) expressados nas células tronco. Uma via essencial no processo é realizada pela indução de um micro meio ambiente proteolítico na medula óssea causado pela liberação de enzimas proteolíticas dos granulócitos e monócitos. Esse efeito foi observado após administração do G-CSF. Em adição a enzimas proteolíticas, enzimas lipolíticas, incluindo PLC-beta2, estão também supra reguladas no micro meio ambiente da medula óssea durante o processo de mobilização e PLC-beta 2 promove a mobilização das células tronco hematopoeticas por perturbar a função de retenção das proteínas ancoras associadas a glicoplipid-glicosil-fosfatidil-linositol. Outros estudos, também indicam que a ativação da cascata do complemento é um alvo para mobilização, e a principal ação é desencadeada pelos fragmentos de clivagem da proteína 5 da cascata do complemento (C5), C5a e desArgC5a. Como resultado de uma ação coordenada entre mecanismos de enzimáticos lipolíticos e proteolíticos, a retenção das células tronco hematopoeticas é atenuada dos nichos da medula óssea, e tais células são liberadas das suas ‘’ancoras’’. Um dos fármacos mais utilizados para a mobilização, associado ao G-CSF, são as altas doses de ciclofosfamida. Provoca a liberação de proteases que clivam moléculas chaves na adesão, como VCAM-1 e CXC4, culminando na liberação das células tronco para o sangue periférico (94-95).
A mobilização com ciclofosfamida associada a fatores de crescimento ainda é utilizada. Entretanto, o uso isolado de fatores de crescimento como G-CSF tem demonstrado mobilização efetiva sem a toxicidade da ciclofosfamida. (14;94-104) Comparados com G-CSF, quimio mobilização tem vantagens em termos de maior garantia na obtenção de número de celulas CD34+ suficientes para enxertia, menor número de aféreses, além do provável efeito antitumoral. (88; 92) Estudos retrospectivos demonstraram que o uso da ciclo não gerou impacto na sobrevida, sugerindo que, o efeito teórico anti mieloma durante a mobilização, é clinicamente irrelevante (105-106). As desvantagens em realizar quimioterapia associada para
mobilização de células tronco são a toxicidade, morbidade, necessidade de hospitalização e aumento dos custos. Até 30% dos pacientes submetidos a estratégia de mobilização que incluam quimioterapia, com doses elevadas de ciclofosfamida (4g/m2) e/ou mitraxontrona (16mg/m2), desenvolverão neutropenia febril. (107)
Outra solução atual para aperfeiçoar os procedimentos de mobilização é a utilização de um caro mais eficaz antagonista de CXCR-4, o plerixafor. Antagonista reversível do CXCR-4, seu uso em combinação com G-CSF permitiu que cerca de 70% dos maus mobilizadores coletassem números adequados de CTH. Esta medicação tem conseguido mobilizar pacientes após distintos tratamentos de indução, além de múltiplas linhas de tratamento. (108-109).
A ótima dose de CTH considerada para reconstituição da MO é 5 x 106/Kg, com pequeno benefício clinico nas doses de 5-8 x 106/Kg (110). Apesar da maioria dos pacientes conseguirem mobilizar células CD34+ suficientes para realização de um TMO, cerca de cinco a 40% dos pacientes não obtêm o mínimo aceitável de 2x106 CD34+ células/Kg determinando falha na mobilização. (111-116).
A definição de maus mobilizadores não esta difusamente aceita. Para esta proposta o Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo propôs critérios não apenas para definição, mas também para o reconhecimento precoce dos maus mobilizadores em linfoma e MM aplicando um processo analítico hierárquico. (117) De acordo com esse critério os maus mobilizadores seriam aqueles que coletam <2x106/Kg CD34+ após três dias consecutivos de aférese, após a administração de regime de mobilização adequado de (G-CSF como monoterapia na dose > 10mcg/kg/dia ou quimioterapia seguida de G-CSF > 5mcg/Kg/dia). (97) Pacientes que falham em obter pico máximo de células CD34+ na circulação <20/microlitro no dia esperado do pico também são considerados maus mobilizadores. (118)
Preditores de má mobilização se falharam previamente, ou que receberam doses extensivas de radioterapia ou cursos completos de terapia que afetam mobilização de CTH e identificação de dois dos seguintes critérios: doença avançada (> 2 linhas de quimioterapia), doença refrataria, envolvimento medular extenso ou celularidade <30% no momento da mobilização e idade > 65 anos. Idade mais avançada, maior tempo do diagnóstico, curto intervalo da ultima quimioterapia, irradiação pregressa, medula hipocelular, malignidades envolvendo a MO, estágios de doenças avançadas, TACTH prévios e doença refratária tem sido associados com prejuízo ou falha na mobilização. (117)
Entre doadores saudáveis foi identificada cerca de 5% de casos que falham na mobilização, sendo o polimorfismo genético em moléculas associadas com nicho da MO como VCAM-1 e SDF-1 relacionados a problemática. (119) Porém, outro fator isolado relacionado com a falha na mobilização é o tipo de tratamento realizado na indução pré TACTH. Estudo retrospectivo identificou que o número de ciclos de quimioterapia prévia e o uso do melfalano interferem negativamente para a mobilização de células tronco. (114) O uso de novas terapias, como lenalidomida, na indução dos pacientes com MM elegíveis ao TACTH, pode prejudicar a mobilização de células tronco. Auner e colaboradores identificaram que a combinação de talidomida com ciclofosfamida oral na indução dos pacientes com MM prejudica a mobilização de CTH com G-CSF + ciclofosfamida indicando que drogas ditas sem efeito relevante para interferencia na mobilização quando usadas em combinação podem ter impacto substancial. Entretanto, podemos observar que a mediana de coleta de células CD34+ para o grupo que realizou esquema com ciclofosfamida+ talidomida na indução foi de 5x106/Kg. (10)
O presente estudo busca identificar o impacto na quantidade de células mobilizadas com G-CSF isolado versus G-CSF+ciclofosfamida em pacientes que realizaram indução com CTD.
2. Objetivos-
2.1 Objetivo primário-
Comparar o número de células tronco coletadas entre dois diferentes esquemas de mobilização para TACTH: filgrastima (G-CSF) isolada ou combinada à ciclofosfamida (2-4g/m2) em pacientes com mieloma múltiplo tratados na indução com ciclofosfamida, talidomida e dexametasona
2.2 Objetivos secundários-
Avaliar a correlação entre o número de células tronco coletadas e o tipo de resposta alcançada após regime de indução,
Avaliar correlação entre a quantidade de ciclos de quimioterapia e número de célula coletadas,
Avaliar o número de dias necessários para coleta das células tronco,
Avaliar sobrevidas livre de progressão e global entre grupos que receberam apenas G-CSF na mobilização e pacientes que receberam ciclofosfamida + G-G-CSF,
Avaliar o tempo de enxertia entre a infusão das células tronco até a pega da medula óssea entre os grupo que realizaram G-CSF ou G-CSF + ciclofosfamida para mobilização.
3. Casuística e Métodos
Trata-se de coorte retrospectiva de 88 pacientes com MM submetidos à TACTH no Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (ISCMSP) e no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo- Instituto do Cancer do estado de São Paulo HC-FMUSP/ICESP no período de Maio de 2009 a Junho de 2013. O processo de inclusão foi seqüencial para os casos que realizaram TACTH e indução com CTD, não sendo coletados dados dos pacientes que falharam na mobilização. O diagnóstico dos pacientes foi realizado de acordo com os critérios propostos pelo International Myeloma Working Group (IMWG) (quadro 1). (120) Como fonte de coleta de dados dos pacientes foi utilizado o banco de dados de ambos os serviços, inicialmente selecionados para o estudo do grupo brasileiro de mieloma múltiplo 003 (GBRAMM-003), que realizou de forma retrospectiva comparação entre dois diferentes esquemas de indução quimioterápica para pacientes elegíveis ao transplante de medula óssea. Casos específicos, com dados faltantes ou incompletos no prontuário eletrônico, foram revisados os prontuários físicos localizados no registro de Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME).
Segundo o protocolo, a avaliação de resposta após tratamento com CTD foi realizada conforme os critérios do International Myeloma Work Group (IMWG), que considera as categorias resposta completa estrita (RCs), resposta completa (RC), resposta parcial muito boa (RPMB), resposta parcial (RP), doença estável (DE) e doença progressiva (DP). Também foi usada a categoria de resposta mínima (RM) pelo critério European Bone Marrow Transplantation. Os pacientes não foram avaliados quanto a dosagem de cadeias leves livres, e portanto, sem acesso a resposta completa estrita. (121-122)
Variáveis coletadas:
1) Idade ao diagnostico e gênero 2) Instituição pertencente
3) Co-morbidades e performance status;
4) Estádio conforme Durie-Salmon Staging System (DSS) e International Staging System (ISS);
5) Exames laboratoriais ao diagnóstico (hemoglobina, cálcio, cálcio ionizado, creatinina, desidrogenase láctica [LDH], velocidade de hemossedimentação [VHS], proteína C-reativa, beta-2-microglobulina, albumina, componente monoclonal, e proteinuria de 24 horas)- realizados no laboratório central da Santa Casa de São Paulo para os casos da Santa Casa, e no laboratório central do HC- USP respectivamente com os casos. A imunofixação [IF] no sangue e na urina, dos pacientes da Santa Casa, foi encaminhada para o laboratório externo, e as dos casos do HC- USP realizadas no laboratório central do mesmo hospital.
6) Tipo de indução: foram selecionados os pacientes que realizaram esquema CTD, e tais protocolos são determinados pelos respectivos centros:
CTD- Santa Casa (ciclofosfamida 50mg/dia Via Oral(VO), talidomida 100-200mg/dia VO, dexametasona 160mg/mês VO), ou CTD-ICESP (ciclofosfamida 500mg D1, 8 e 15, talidomida 100mg/dia e dexametasona 200-400mg/mês, todos VO)
8) Tratamento utilizado na mobilização: ciclofosfamida associada ou não ao G-CSF (ciclofosfamida 2-4g/m2 dividida em 2 doses + G-CSF 10-15mcg/kg – iniciado do D+5 após quimioterapia até coleta- a quantificação de células CD34+ é iniciada no D+10 da quimioterapia e são coletadas quando valor é > 10 x 103/ml de células CD34+ no sangue periférico, e G-CSF- 15-20mcg/kg por 5 dias quando usada isoladamente, e contagem iniciada no D+4 e quando a contagem de células CD34+ > 10x103/ml inicia-se a coleta.)
9) Esquemas de condicionamento: Melfalano, no dia -2 do TACTH, na dose 140-200mg/m2
10) Número de células CD34+ coletadas na mobilização (contagem realizada por citometria de fluxo em equipamento FACSCalibur BD com plataforma dupla utilizando programa cell quest, protocolo ISHAGE)
11) Número de dias de aféreses realizadas para coleta de células CD 34+ 12) Avaliação de resposta a cada ciclo e com 90 a 120 dias após o TACTH; 13) Data e causa do óbito, data da progressão e do último seguimento.
Foi considerada adequada a coleta de células CD34+ que atingiu número igual ou maior a 2,0x 106/kg.
Quadro 1- Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados pela IMWG, utilizados para inclusão dos pacientes
Plasmócitos monoclonais na MO ≥10% e/ou plasmocitoma Presença da proteína monoclonal sérica e/ou urinário
- Se proteína M não é detectada, a plasmocitose medular deve ser ≥ 30% ou plasmocitoma detectado por biópsia
Evidência de lesão em órgãos-alvo (atribuídas à proliferação plasmocitária) - Presença de um ou mais dos seguintes fatores:
Fonte: IMWG BJH (2003)
3.1 Critérios de inclusão e exclusão:
3.1.1 Inclusão: Pacientes submetidos à TACTH no período janeiro de 2009 a junho de 2013 com diagnóstico de MM de acordo com os critérios propostos pelo International Myeloma Working Group (IMWG) que realizaram esquemas de indução com CTD e foram mobilizados com G-CSF e/ou ciclofosfamida, e tiveram células coletadas, e que realizaram condicionamento com melfalano 140-200mg/m2.
Hipercalcemia: Cálcio sérico > 10,5 mg/dL ou 0,25 mmol/L > VR > normal
Insuficiência Renal: Creatinina sérica ≥ 2 mg/dL
Anemia Hb< 10g/dL ou queda > 2g/dL do valor normal
Lesão óssea Osteólise ou osteoporose com fraturas compressivas
-Se a lesão ocorre de plasmocitoma solitário ou osteoporose, a plasmocitose medular precisa ser ≥ 30%
3.1.2 Exclusão:
Pacientes que realizaram indução com outros esquemas de quimioterapia. Pacientes que realizaram TACTH com células coletadas em mobilizações
prévias (backup)
Pacientes que tiveram falha de mobilização( < 2 x106 celulas CD34+/Kg) Pacientes que não realizaram transplante
3.2 Análise Estatística:
3.2.1 Análises Planejadas e Aspectos Gerais da Metodologia Estatística
Não foi feito cálculo do tamanho da amostra, sendo a mesma um subgrupo dos pacientes avaliados no estudo GBRAMM 003.
As variáveis contínuas foram sumarizadas por meio de variação (valor mínimo e valor máximo), média, desvio-padrão (DP), mediana e intervalo interquartil (IIQ; percentil 25 [Q1] – percentil 75 [Q3]), conforme sua natureza. As variáveis categóricas foram descritas por meio de frequências absolutas e relativas, bem como intervalo de confiança (IC) de 95% quando apropriado. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliação do padrão de distribuição das variáveis numéricas na amostra. O teste t não pareado foi usado para comparar médias de variáveis com distribuição normal, enquanto o teste de Mann-Whitney foi usado para comparar a idade. Variáveis categóricas, incluindo taxas de resposta, foram comparadas por meio dos testes do qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme o caso. Análises de sobrevida foram feitas pela técnica de Kaplan-Meier, com comparação entre grupos pelo teste logrank.
A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi definida como o tempo transcorrido entre a data do inicio do tratamento de indução e a progressão ou o óbito, com censura na data do último contato. A Sobrevida Global (SG) foi definida como o tempo transcorrido entre a data do inicio do tratamento de indução e o óbito, com censura na data do último contato. Tanto para SG quanto para SLP, os pacientes sem os eventos de interesse na última consulta foram censurados nesta data. O seguimento mediano para SG foi calculado pelo método de Kaplan-Meier invertido. A avaliação de enxertia ou pega foi determinada pelo tempo em dias decorrido entre a infusão das células tronco no resgate pós quimioterapia em altas doses até a quantificação de neutrófilos > 500/mm3, plaquetas > 20.000/mm3 e leucócitos > 1000/mm3 no sangue periférico do paciente. Todas as análises foram feitas usando-se o software MedCalc (Mariakerke, Belgium, v. 11.3.3.0). Como regra geral, foram usados níveis de significância bicaudados de 5% como indicativos de diferença estatística entre os grupos.
O estudo recebeu aprovação em ambas as instituições, baseado no pedido do estudo GBRAMM 003. (Anexos 1 e 2) Houve dispensa da aplicação do termo de consentimento pelo comitê de ética, uma vez que se trata de estudo retrospectivo e foi demonstrado na planilha de dados que a identificação dos pacientes foi realizada com códigos, sem a possibilidade de revelação da identidade.
4. Resultados
4.1 Características Demográficas e Clínicas
Foram incluídos 88 pacientes com MM submetidos a TACTH. Cinquenta e três casos tratados na ISCMP e 35 no HC-FMUSP/ICESP. A data do diagnóstico variou de maio de 2009 a junho de 2013. Em relação ao esquema de mobilização, 70 pacientes receberam a filgrastima isolada, 18 receberam combinação de filgrastima e ciclofosfamida. As principais características demográficas dos 88 pacientes analisados são mostradas na Tabela 1 e foram comparadas conforme o esquema de mobilização. A mediana de idade ao início do tratamento na amostra geral foi de 58 anos, com média de 56,3 anos (36 a 69 anos). Não houve diferença significativa entre os dois grupos com relação à idade ou na distribuição conforme o gênero. Tabela 1. Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo
Característica G-CSF Valor ou N (%) N=70 G- CSF/Ciclofosfamida Valor ou N (%) N=18 p
Idade ao início do tratamento, anos
Variação 36 a 69 42 a 68 0,933* Média ± DP 56,2 ± 7,3 56,4 ± 6,5 Mediana (IIQ) 58 (53 – 61) 56,5 (54 – 60) Gênero Feminino 31 (44,3) 5 (27,8) 0,284** Masculino 39 (55,7) 13 (72,2)
DP, desvio padrão; IIQ, intervalo interquartil. *Teste t não-pareado; **Teste exato de Fisher. G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation Factory
As principais características clínicas dos pacientes por ocasião do diagnóstico são mostradas na Tabela 2, conforme o regime de mobilização. A classificação de performance status não estava disponível para 30 (34,1%) pacientes e a informação sobre lesão óssea não estava disponível em 43 (48,9%) casos. Apesar de dados incompletos sobre lesões ósseas, houve desequilíbrio significativo na distribuição desta variável conforme o regime de mobilização. Não houve desequilíbrio em relação à distribuição do performance status ou do índice prognóstico pelos sistemas DSS ou ISS.
Tabela 2. Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
Característica G-CSF Valor ou N (%) N=70 G-CSF/Ciclofosfamida Valor ou N (%) N=18 P Performance status n=44 n=14 0 19 (43,2) 7 (50,0) 0,944* 1 8 (18,2) 2 (14,3) 2 11 (25,0) 4 (28,6) 3 5 (11,4) 1 (7,1) 4 1 (2,3) 0 Lesão óssea n=39 n=6 Não 8 (20,5) 5 (83,3) 0,005** Sim 31 (79,5) 1 (16,7) DSS n=70 n=18 IIA 7 (10,0) 1 (5,6) 0,769* IIIA 53 (75,7) 15 (83,3) IIIB 10 (14,3) 2 (11,1) ISS n=68 n=17 1 23 (33,8) 4 (23,5) 0,678* 2 29 (42,7) 9 (52,9) 3 16 (23,5) 4 (23,5)
*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher. G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation Factory, DSS-Durie e Salmon Stage e ISS- International Staging System
A Tabela 3 mostra a distribuição das principais variáveis laboratoriais por ocasião do diagnóstico. Os pacientes que receberam ciclofosfamida na mobilização tinham maior quantidade de dados faltantes sobre informação laboratorial ao diagnóstico. Entre as variáveis laboratoriais, apenas albumina, DHL, hemoglobina, componente M e porcentagem de plasmócitos tiveram distribuição normal, enquanto as outras tiveram distribuição não-normal. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação a nenhuma das variáveis estudadas. Quanto à distribuição por subtipo de imunoglobulina identificada por imunofixação sérica e/ou urinária, foram 39 (44,3%) casos IgGκ/λ, 13 (14,8%) casos IgAκ/λ, 13 (14,8%) cadeias leve e dois (2,2%) casos não secretores. Vinte e um casos (23,9%) não tinham relato do subtipo de imunoglobulina. Houve grande quantidade de dados faltantes para algumas variáveis (cálcio total, cálcio iônico, creatinina, DHL, beta 2 microglobulina) no grupo que realizou G-CSF isolado.
Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
Variável G-CSF N=70 G-CSF/Ciclofosfamida N=18 P Hemoglobina, g/dL n=66 n=18 Média ± DP 9,6 ± 2,5 9,7 ± 1,6 0,972* Creatinina, mg/dL n=54 n=18 Média ± DP 1,2 ± 0,8 1,5 ± 1,4 0,443** Mediana (IIQ) 0,9 (0,7 – 1,5) 1,05 (0,8 – 1,5) Cálcio total, mg/dL n=49 n=18 Média ± DP 9,9 ± 1,6 10,2 ± 1,7 0,099** Mediana (IIQ) 9,3 (9,0 – 10,1) 9,75 (9,6 – 10,6)
Cálcio ionizado, mmol/L n=22 n=17
Média ± DP 5,6 ± 2,0 5,5 ± 0,7 0,955**
Continuação- Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
β2-microglobulina, mg/L n=51 n=17 Média ± DP 4,3 ± 3,2 7,3 ± 7,1 0,128** Mediana (IIQ) 3,3 (2,2 – 5,4) 3,8 (3,0 – 7,5) Proteína C-reativa, mg/dL n=29 n=15 Média ± DP 13,6 ± 25,5 22,8 ± 50,2 0,063** Mediana (IIQ) 2,3 (0,4 – 11,9) 7,2 (3,3 – 16,2) DHL, U/L n=27 n=18 Média ± DP 278 ± 193 335 ± 181 0,320* Albumina, g/dL n=45 n=18 Média ± DP 3,6 ± 0,7 3,5 ± 0,6 0,840* Componente M, g/dL n=25 n=18 Média ± DP 3,6 ± 2,2 4,9 ± 3,1 0,136* Plasmócitos % n=55 n=18 Média ± DP 40,7 ± 27,0 41,0 ± 32,4 0,960*
*Teste t não-pareado; **Teste de Mann-Whitney. 4.2 Taxas de Respostas
A Tabela 4 mostra a taxa de resposta após quatro ciclos de tratamento nos dois grupos de interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes (análise de intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta registrada. As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre os grupos de resposta global e melhor que RPMB. Oito pacientes não tinham informações disponíveis para esta análise (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima isolada). Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados não respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de avaliação.
Tabela 4. Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona
Tipo de Resposta G-CSF N (%) N=70 G-CSF/Ciclofosfamida N (%) N=18 P
Todos os pacientes, todas as categorias
>Resposta completa 3 (4,3) 1 (5,6) 0,800*
Resposta parcial muito boa 27(38,6) 5 (27,8)
Resposta parcial 29(41,4) 9 (50,0)
Resposta mínima 3 (4,3) 2 (11,1)
Doença estável 0 0
Doença progressiva 0 1 (5,6)
Não avaliada 8 (11,4) 0
Todos os pacientes, taxa de resposta global > RP
Resposta (RP ou melhor) 59 (84,3) 15 (83,3)
Não resposta 11 (15,7) 3 (16,7) >0,999**
Todos os pacientes, taxa de RPMB ou melhor
Resposta 30(42,9) 6 (33,3)
Não resposta 40(57,1) 12 (66,7) 0,594**
Apenas pacientes avaliados, taxa de resposta global
Resposta (RP ou melhor) 59(95,2) 15 (83,3)
Não resposta 3 (4,8) 3 (16,7) 0,124**
Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB ou melhor
Resposta 30(48,4) 6 (33,3)
Não resposta 32(51,6) 12 (66,7) 0,294**
*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.
A Tabela 5 mostra a resposta imediatamente antes do TACTH nos dois grupos de interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes (análise de
intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta registrada. As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre os grupos de resposta global e melhor que RPMB. Quatro pacientes não tinham informações disponíveis para análise pré TACTH (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima isolada). Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados não respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de avaliação. Tabela 5. Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de células tronco hematopoeticas Tipo de Resposta G-CSF N (%) N=70 G- CSF/Ciclofosfamida N (%) N=18 P Todos os pacientes, todas as categorias
>Resposta completa 7 (10,0) 2 (11,1) 0,303*
Resposta parcial muito boa 30(42,9) 8 (44,4)
Resposta parcial 25(35,7) 8 (44,4)
Resposta mínima 2 (2,9) 0
Doença estável 0 0
Doença progressiva 2 (2,9) 0
Não avaliada 4 (5,7) 0
Todos os pacientes, taxa de resposta global
Resposta (RP ou melhor) 62(88,6) 18 (100)
Não resposta 8 (11,4) 0 0,199**
Todos os pacientes, taxa de RPMB ou melhor
Resposta 37(52,9) 10 (55,6)
Não resposta 33(47,1) 8 (44,4) >0,999**
Apenas pacientes avaliados, taxa de resposta global
Resposta (RP ou melhor) 62(93,9) 18 (100)
Não resposta 4 (6,1) 0 0,573**
Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB ou melhor
Resposta 37(56,1) 10 (55,6)
Não resposta 29(43,9) 8 (44,4) >0,999**
4.3 Mobilização de Células Tronco
O número de células CD34+ coletadas estava disponível para todos os pacientes, enquanto o número de dias de aferese necessários para a coleta estava disponível em 77 casos. Nenhuma das duas variáveis apresentou distribuição normal. A Tabela 6 mostra os resultados destas duas variáveis nos dois grupos de interesse. A porcentagem de sucesso na coleta, definida número de células tronco maior ou igual a 2,0 x 106/Kg na coleta, não foi avaliada por meio de teste estatístico, uma vez que nenhum paciente incluído teve falha de mobilização. O grupo que recebeu a filgrastima combinada com a ciclofosfamida teve maior número de células tronco colhidas com média de 6,4 + 7,7 e mediana 3,8 (3,1-4,4) vs o grupo que recebeu apenas G-CSF isolado média de 3,4 + 1,3 x106/Kg e mediana 3,2 (2,3-3,8) (p=0,008). Não foi observada diferença para a quantidade de dias para coleta (p=0,077). Tabela 6. Número de células mobilizadas e dias de aféree entre os grupos CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas
Variável G-CSF N=70 G-CSF/Ciclofosfamida N=18 P Contagem de células, x 106/Kg n=70 n=18 Média ± DP 3,4 ± 1,3 6,4 ± 7,7 0,008* Mediana (IIQ) 3,2 (2,3 – 3,8) 3,8 (3,1 – 4,4) Dias de aférese n=60 n=17 Média ± DP 1,5 ± 0,6 1,2 ± 0,5 0,077* Mediana (IIQ) 1 (1 – 2) 1 (1 – 1) *Teste de Mann-Whitney.
