APRESENTAÇÃO AUTORIA. Carolina dos Santos Lázari. Durval Alex Gomes e Costa

(1)

(2)

Carolina dos Santos Lázari

Graduada em Medicina pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/ AIDS da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP no período de 2006 a 2012. Médica assistente da Enfermaria da mesma Divisão.

Durval Alex Gomes e Costa

Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM). Especialista em Infectologia pelo Hospital Heliópolis. Doutor em Doenças Infecciosas pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Médico infectologista do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Estadual Mário Covas, Santo André. Médico infectologista do Serviço de Moléstias Infecciosas do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.

AUTORIA

O Guia de Antibioticoterapia foi desenvolvido pela Editora Medcel para ser um aliado imprescindível na resolução das dúvidas e dos questionamentos do dia a dia do médico infectologista, que deve sempre buscar a investigação mais abrangente de procedimentos nas atividades terapêuticas. Decidir o tratamento exato a partir do diag-nóstico de doenças infecciosas causadas por bactérias, por exemplo, faz tornar imperioso o apoio de um material que ofereça as melhores respostas para a cura de inúmeras patologias e que seja preparado por profissionais altamente experientes.

(3)

ÍNDICE

1. Introdução ao uso clínico de antimicrobianos ... 9

1. Introdução ... 9

2. Definições ... 10

3. Princípios básicos ... 10

4. Falha terapêutica ... 16

2. Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos ...19

1. Aspectos morfológicos das bactérias ... 19

2. Identificação das bactérias ... 21

3. Mecanismos de ação de antimicrobianos ... 24

3. Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas ...27

2. Classificação ... 29

3. Reações adversas ... 36

4. Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas ...37

2. Classificação ... 37

3. Aspectos farmacológicos ... 39

4. Espectro de ação ... 39

5. Mecanismos de resistência ... 41

6. Uso clínico das drogas da classe ... 43

7. Reações adversas e toxicidades ... 48

5. Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos ...49

2. Mecanismo e espectro de ação ... 49

3. Mecanismos de resistência ... 50 4. Aspectos farmacológicos ... 51 5. Uso clínico ... 51 6. Efeitos adversos ... 53 6. Quinolonas ...55 1. Introdução ... 55 2. Mecanismo de ação ... 55 3. Mecanismos de resistência ... 56 4. Aspectos farmacológicos ... 56

5. Espectro de ação e uso clínico ... 57

6. Uso clínico das drogas específicas ... 59

(4)

7. Macrolídeos ...65 1. Introdução ... 65 2. Eritromicina ... 66 3. Espiramicina ... 67 4. Azitromicina ... 68 5. Claritromicina ... 69 6. Efeitos adversos ... 72

8. Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios ...73

1. Glicopeptídios ... 73 2. Oxazolidinonas ... 80 3. Lipopeptídios ... 83 9. Aminoglicosídeos ...85 1. Introdução ... 85 2. Mecanismos de ação ... 85 3. Mecanismos de resistência ... 86 4. Aspectos farmacológicos ... 86

6. Uso clínico das drogas específicas ... 88

7. Efeitos adversos ... 91

10. Polimixinas ...93

2. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos ... 93

11. Tetraciclinas ...97

2. Aspectos farmacológicos ... 97

5. Glicilciclinas: tigeciclina ... 99

12. Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima .. 103

1. Introdução ... 103 2. Sulfadiazina ... 104 3. Sulfametoxazol-trimetoprima ... 104 13. Antifúngicos...107 1. Introdução ... 107 2. Anfotericina B ... 108 3. Azólicos ... 111 4. Equinocandinas ... 115

(5)

14. Antivirais ...117

2. Aciclovir, valaciclovir e fanciclovir ... 118

3. Ganciclovir e valganciclovir ... 119

4. Oseltamivir e zanamivir ... 120

5. Tratamento das hepatites virais ... 121

15. Antirretrovirais ...125

2. Ciclo de vida do HIV ... 126

3. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV ... 127

4. Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ... 129

5. Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos ... 131

6. Inibidores de protease ... 132

7. Inibidores de fusão ... 134

8. Inibidores de integrase ... 134

9. Inibidores de correceptor CCR5 ... 134

16. Antimicrobianos contra tuberculose ...137

2. Rifampicina ... 137

3. Isoniazida ... 138

4. Pirazinamida ... 139

5. Etambutol ... 139

6. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose ... 140

17. Antiparasitários ...141

18. Antibioticoprofilaxia cirúrgica ...143

2. Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico ... 144

3. Administração das drogas ... 146

(6)

1. Introdução

Até 1936, não havia medicamentos realmen-te efetivos no tratamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes. A partir desse ano, surgiram os pri-meiros estudos para o tratamento de infec-ções com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fi m. Em 1942, foi intro-duzido na prática clínica o uso da penicilina G, substância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em 1928. Na década de 1960, foram desenvol-vidos compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou muito a capacidade de pro-dução e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto na sobrevida da população foi signifi cativo, e a perspectiva de erradicação de todas as infecções, agora pas-síveis de tratamento, foi considerada. Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns antimi-crobianos naturais e micro-organismos a partir dos quais foram extraídos

Descoberta Contexto

1929

Constatação por Alexander Fle-ming da atividade antibacteria-na de uma substância produzida pelo fungo Penicillium notatum 1932 Atividade antibacteriana das sul-_{fas in vivo}

1938 a 1942

Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com atividade anti-bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina)

Introdução ao uso clínico de

antimicrobianos

1

Descoberta Contexto

1941 Utilização da penicilina, pela 1ª _{vez, em infecções humanas} 1943 Uso terapêutico da penicilina na _{prática clínica} 1944 Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um

actino-miceto, o Streptomyces griseus 1953 Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de

Cephalos-porium acremonium

1956 Obtenção da vancomicina a par-tir de culturas de Streptomyces

orientalis

1959

Início da produção dos antibió-ticos semissintéantibió-ticos, após a ob-tenção do ácido 6-aminopenicilâ-nico (6-APA) em laboratório

1960 a 1961

Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os

Sta-phylococcus produtores de

pe-nicilinase, importante causa de infecções intra-hospitalares na-quele momento

1962 Obtenção da 1ª cefalosporina se-_{missintética, a cefalotina} 1963 Obtenção da gentamicina, a par-tir de culturas de

Micromonospo-ra purpurea

Contudo, o pensamento do uso inesgotá-vel de antimicrobianos propiciou o aumento substancial da sua prescrição e, consequen-temente, o seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistên-cia bacteriana aos principais antimicrobianos,

(7)

GUIA DE ANTIBIOTICOTERAPIA

10

relacionado à pressão seletiva imposta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, difi cultando progressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da prática médica a partir da introdução dos antimicrobianos. No fi nal da década de 1940, por exemplo, já havia estafi lococos, gonococos e pneumococos re-sistentes à sulfonamida.

A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistência, inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múltipla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica difi culdade tera-pêutica e impacto em sobrevida. A presen-ça das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coletivas. Para o paciente, há aumento da morbimortalidade, desenvolvi-mento de infecções crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A dissemina-ção de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessida-de necessida-de tratamento em unidanecessida-des críticas, pro-longamento do período de internação e ne-cessidade de uso de drogas de maior custo. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antibióticos evita a pro-gressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamento das doenças infec-ciosas. A seguir, serão detalhados os princi-pais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.

2. Defi nições

Segundo o conceito original, antibióticos se-riam substâncias capazes de matar agentes infecciosos – produzidas naturalmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos –, ou de impedir seu crescimento. A seguir, essas substâncias foram estudadas em ní-vel molecular, com a determinação de seus sítios ativos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéticos ou semissin-téticos, denominados quimioterápicos.

Atualmente, o termo antimicrobiano refe-re-se a qualquer composto com atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibióticos) quanto de síntese laborato-rial (quimioterápicos). Convém lembrar que antimicrobiano não mata, necessariamente, bactérias. Os antifúngicos também são en-globados no grupo dos antimicrobianos.

3. Princípios básicos

A efi cácia da terapia anti-infecciosa está di-retamente relacionada à escolha do antimi-crobiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, relacionados tanto ao pa-ciente quanto a características do ambiente envolvido e das opções existentes.

Figura 1 - Interação entre o antimicrobiano, o micro--organismo e o hospedeiro

A - Aspectos relacionados ao

paciente

Os aspectos clínicos envolvidos na escolha terapêutica dizem respeito a características individuais do paciente a ser tratado e ao sí-tio de infecção diagnosticado no momento. - Idade: como fator individual, pode-se des-tacar a grande importância da idade, visto que, para a maioria das infecções, os agen-tes etiológicos possíveis variam com a fai-xa etária. Além disso, extremos de idade – lactentes e idosos – têm metabolização e toxicidade diferentes em relação à po-pulação geral, o que diminui a segurança de utilização de alguns antimicrobianos. Nesse sentido, deve ser considerado, so-bretudo, o declínio da função renal que

(8)

1. Introdução

As tetraciclinas são antibióticos naturais e semissintéticos caracterizados pela presen-ça de 1 anel tetracíclico em sua estrutura química. As primeiras tetraciclinas isoladas foram a Aureomicina® (clortetraciclina), em 1947, a partir de culturas de Streptomyces aureofaciens, e a Terramicina® (oxitetra-ciclina), em 1950, a partir de culturas de Streptomyces rimosus. Daí por diante, foi possível a identifi cação do núcleo ativo co-mum a essas substâncias – a tetraciclina--base –, que originou novos derivados, com espectro de ação e perfi l farmacocinéticos mais favoráveis para uso clínico.

Dentre os vários compostos semissintéticos derivados da tetraciclina, os que estão dis-poníveis e são usados com mais frequência no Brasil são a minociclina e a doxiciclina, classifi cadas como tetraciclinas de longa ação, por apresentarem meia-vida mais prolongada, melhor penetração tecidual e maior espectro antimicrobiano.

As tetraciclinas se ligam à subunidade 30S do ribossomo e agem sobre a síntese pro-teica, impedindo a ligação do RNA trans-portador, necessária à agregação do ami-noácido transportado ao peptídio nascente. Tal mecanismo é reversível e, portanto, lhes confere ação bacteriostática. A resistência,

Tetraciclinas

11

quando ocorre, é causada por alteração de sítio ribossômico de ação e/ou bombas de efl uxo.

2. Aspectos farmacológicos

As tetraciclinas estão disponíveis para usos oral e parenteral, e quase 100% da dose de doxiciclina ou minociclina administrada são absorvidos no estômago e no intestino delgado, podendo chegar a 80% a absorção oral das demais drogas do grupo.

A meia-vida é variável, sendo a doxiciclina e a minociclina as de meia-vida mais prolon-gada: 18 e 20 horas, respectivamente. Têm boa penetração tecidual e alcançam altas concentrações no fígado, no baço, na medu-la óssea, nos ossos e nos dentes, bem como no líquido sinovial e na mucosa dos seios paranasais. As concentrações também são terapêuticas nos rins, nos músculos, na pele, na saliva e no humor vítreo. Na bile, são encontradas em concentrações 5 vezes maiores que a sérica.

A capacidade de penetração é maior para a doxiciclina e a minociclina, em virtude das suas características de lipossolubilidade e hidrossolubilidade. Além de todos os sítios já mencionados, concentram-se bem na secreção brônquica, nos órgãos genitais fe-mininos e na próstata. A doxiciclina atinge

(9)

98

concentração pulmonar semelhante à do soro, enquanto a minociclina tem concen-tração superior na parede da vesícula biliar e nos intestinos.

As tetraciclinas de ação curta (tetraciclina, oxitetraciclina e clortetraciclina) são excre-tadas pelos rins (60%) e pelas fezes (40%) e não devem ser administradas a pacientes com insufi ciência renal, sob o risco de aci-dose metabólica e uremia. Já a doxiciclina e a minociclina são metabolizadas parcial-mente no fígado. A doxiciclina tem elimina-ção basicamente fecal, sob a forma de um metabólito inativo sobre a fl ora intestinal, não reabsorvível. Somente 10% da dose ad-ministrada sofrem eliminação renal.

As doses orais habituais de tetraciclina (sais cloridrato ou fosfato) para adultos são de 250 a 500mg, a cada 6 horas. A doxiciclina e a minociclina devem ser prescritas na dose de 100mg a cada 12 horas.

3. Espectro de ação e uso clínico

As tetraciclinas são antibióticos com amplo espectro de ação sobre um grande número de gêneros e espécies de bactérias, incluindo algumas intracelulares, como clamídias, mico-plasmas, rickéttsia e até mesmo alguns proto-zoários. Seu uso atual é limitado pelos efeitos colaterais, especialmente intolerância gastrin-testinal. No entanto, ainda há diversas indica-ções para as quais as tetraciclinas são drogas de escolha ou alternativas terapêuticas. Tabela 1 - Principais indicações clínicas

Acne

Por sua ação contra Propionibacterium acnes, bactéria envolvida nesta dermatopatia de cau-sa multifatorial, a doxiciclina e a minociclina po-dem ser inclusas em seu esquema terapêutico.

Brucelose

A doxiciclina é a droga de escolha no tratamen-to das infecções por Brucella sp., com tempo total de 45 dias, em associação a estreptomici-na nos primeiros 15 dias.

Cólera

A gastrenterite grave provocada pelo Vibrio

cholerae pode ser tratada com tetraciclina na

dose de 500mg, de 6/6h, por 3 dias ou, ainda, doxiciclina em dose única de 300mg.

Doenças sexualmente transmissíveis

As tetraciclinas – em particular a doxiciclina – es-tão indicadas no tratamento de granuloma ingui-nal ou donovanose (Klebsiella granulomatis) e de linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis) nas doses usuais, por pelo menos 21 dias; podem ser usadas nos tratamentos das infecções comuns por Chlamydia trachomatis e Ureaplasma

ure-alyticum, como uretrites, vaginites, cervicites,

epididimites e proctites, por um período de 7 dias; e podem ser inclusas nos esquemas terapêuticos para doença infl amatória pélvica feminina (cef-triaxona + doxiciclina + metronidazol); além disso, constituem alternativa terapêutica para sífi lis em alérgicos a penicilina, devendo ser usadas por 14 dias em doses habituais. No ano de 2015, com a difi culdade de disponibilidade do composto básico para penicilinas no Brasil, houve opção por trata-mento de sífi lis primária e secundária com doxici-clina, ofi cialmente pelo estado de São Paulo.

Peste bubônica (Yersinia pestis)

Atua como alternativa a estreptomicina em ca-sos leves, por 14 dias.

Pneumonia por Chlamydia e Mycoplasma

pneumoniae e psitacose (Chlamydophila psittaci)

Administra-se tetraciclina ou doxiciclina por 10 a 14 dias, em associação a droga antipneumo-cócica (cefalosporina).

Balantidíase (Balantidium coli) e dientamebíase (Dientamoeba fragilis)

A tetraciclina é uma das drogas de escolha para o tratamento dessas protozooses, na dose de 500mg, 6/6h, por 10 dias.

Doença de Lyme

Tanto a tetraciclina quanto a doxiciclina podem ser usadas no tratamento da fase aguda da do-ença de Lyme (Borrelia burgdorferi), em doses usuais, por 14 a 21 dias.

Infecções por Vibrio vulnifi cus

O tratamento das infecções de partes moles com rápida evolução para sepse relacionadas a traumas penetrantes por espinhas ou bar-batanas de peixe deve incluir a doxiciclina no esquema terapêutico, pois habitualmente são provocadas por esse vibrião, que faz parte da fl ora intestinal de alguns peixes.

(10)

1. Introdução

Embora a profi laxia de infecções de sítio ci-rúrgico por meio do uso de antimicrobianos deva ser individualizada conforme o proce-dimento e a instituição, alguns princípios são comuns às práticas de antibioticoprofi -laxia. O objetivo deste capítulo é apresentar tais princípios fundamentais e mostrar, de forma resumida, algumas peculiaridades de cada tipo de cirurgia no que diz respeito à prevenção de infecções.

Alguns conceitos são importantes para a compreensão dos princípios e das recomen-dações, a exemplo da classifi cação das feridas operatórias conforme seu risco potencial de infecção. Essa classifi cação estratifi ca a im-portância da administração de antibióticos em um determinado procedimento. São 4 as categorias:

- Limpas: feridas operatórias em sítios não infectados, nos quais não há ne-nhum sinal inflamatório e em que não há penetração dos tratos respiratório, digestivo, genital ou urinário. Além dis-so, são fechadas primariamente e, se ne-cessário, drenadas com sistema fechado. Feridas operatórias que se seguem a traumas fechados podem ser incluídas nessa categoria caso preencham os cri-térios anteriores;

Antibioticoproﬁ laxia cirúrgica

18

- Limpas/contaminadas: feridas operató-rias nas quais há penetração dos tratos respiratório, digestivo, genital ou urinário, sob condições controladas e sem contami-nação não usual. Especifi camente, cirur-gias envolvendo a árvore biliar, o apêndi-ce, a vagina e a orofaringe são incluídas nessa categoria, desde que não haja evi-dência de infecção ou de quebra de técnica signifi cativa;

- Contaminadas: feridas abertas recentes acidentais. Além destas, são incluídas ci-rurgias com quebra signifi cativa da técni-ca asséptitécni-ca, extravasamento maciço de conteúdo gastrintestinal e incisões em sítios onde há infl amação aguda não pu-rulenta;

- Infectadas: feridas traumáticas antigas com tecido desvitalizado e aquelas que envolvem infecção clinicamente ativa ou víscera perfurada. Essa defi nição sugere que os agentes causadores da infecção pós-operatória estavam presentes no sítio antes da cirurgia.

Além das condições do sítio cirúrgico, diver-sos outros fatores infl uenciam a incidência de infecção pós-operatória. Ao considerar as condições clínicas de base do paciente, alguns fatores aumentam o risco desse tipo de infecção (Tabela 1).

(11)

148

4. Recomendações específi cas

Cada instituição deve ser encorajada a de-senvolver seus próprios protocolos de an-tibioticoprofi laxia cirúrgica, de acordo com: a natureza dos procedimentos que realiza; as características da população a que assis-te; as taxas de infecção de sítio cirúrgico; e seus agentes mais prevalentes e os antimi-crobianos de que dispõe.

Neste capítulo, optou-se por reproduzir, a título de exemplo, os protocolos

prati-cados no Hospital das Clínicas da Facul-dade de Medicina da UniversiFacul-dade de São Paulo, publicamente disponibilizados no site da instituição. Convém lembrar que esse é apenas um exemplo de protocolo, direcionado para os micro-organismos mais frequentes na instituição e que não deve ser utilizado como rotina para to-dos os hospitais. Os serviços de controle de infecção hospitalar de cada hospital, em conjunto com as equipes cirúrgicas desses hospitais, devem estabelecer tais protocolos.

Tabela 3 - Cirurgia de Cabeça e Pescoço

Procedimentos Antibióticos indução anes-Doses na tésica

Intervalo

Duração Intraoperatório Pós-opera-_tório

Cirurgia limpa sem

incisão de mucosa Não indicado -- Não indicado Não indicado --Cirurgia com incisão

de mucosa Cefazolina 1 a 2g IV Não indicado Não indicado Intraopera-tório Cirurgia oncológica

limpa Cefazolina 1 a 2g IV 1g 4/4h Não indicado Intraopera-tório Cirurgia oncológica potencialmente contaminada Cefazolina + metronidazol ou 1 a 2g IV 500mg IV 500mg IV1g 4/4h 500mg 8/8h1g 8/8h 24 horas Clindamicina isolada 600mg IV 600mg IV 8/8h 600mg 6/6h Cirurgia oncológica

infectada Clindamicina + ceftriaxona 600mg IV1g IV 600mg 6/6h1g 12/12h 600mg 6/6h1g 12/12h 10 dias (trata-mento)

Fonte: Levin, ASS et al. Profi laxia Cirúrgica. In: Guia de utilização de anti-infecciosos e recomendações para a prevenção de infecções relacionadas à assistência à saúde. São Paulo: Hospital das Clínicas, 2011. 5. ed. pp. 86-101.

Disponível em http://www.hcnet.usp.br/adm/dc/gcih/manual_antiinfecciosos/index.htm. Acesso em 14/03/2013.

Tabela 4 - Cirurgia Cardíaca

Procedimentos Antibióticos Doses na indu-_{ção anestésica} Intervalo Duração Intraoperatório Pós-opera-_tório

Cirurgia cardíaca com circulação

ex-tracorpórea (CEC) Cefuroxima 1,5g IV

750mg após térmi-no da CEC ou após 6 horas de duração

da cirurgia

750mg 6/6h

(4 doses) Total 6 doses Cirurgia cardíaca

com CEC em

crian-ças até 30kg Cefuroxima 50mg/kg IV

50m/kg após tér-mino da CEC ou após 6 horas de duração da cirurgia

50mg/kg 6/6h