Protocolo de candidíase em transplante de órgão sólido. Aline Pâmela Vieira de Oliveira Vinícius Ponzio

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Protocolo de

candidíase em

transplante de

órgão sólido

Grupo de Infecção em Transplante

de Órgãos Sólidos UNIFESP/EPM

Aline Pâmela Vieira de Oliveira

Vinícius Ponzio

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INTRODUÇÃO:

Receptores de transplantes de órgãos sólidos (TOS) estão sob risco de infecções fúngicas invasivas (IFIs) devido a alterações metabólicas e nutricionais secundárias à falência do órgão, complicações associadas ao procedimento cirúrgico e/ou uso de cateteres e sondas, assim como o uso de imunossupressores. Infecções pelo gênero Candida respondem pela maior parte das micoses invasivas, excetuando-se transplante de pulmão, onde a maior ocorrência é de aspergilose invasiva.

Apesar de Candida albicans ser a principal espécie isolada de pacientes com candidíase invasiva, observa-se aumento significativo de espécies de Candida não albicans, principalmente C. tropicalis e C.

parapsilosis, tendência essa já notada em vários cenários de

candidemia. Além das espécies previamente mencionadas, em coorte de vigilância multicêntrica em TOS (TRANSNET), a incidência de infecções por espécies com menor susceptibilidade a fluconazol (C.

glabrata e C.krusei) foi de 27%, num total de 639 (53%) de candidíase

invasiva dentre as IFIs. O tempo médio do diagnóstico de infecções invasivas (candidemia, infecção do trato urinário e peritonite) por

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FORMAS CLÍNICAS:

As principais formas de infecções por Candida observadas nas diferentes modalidades de TOS:

Tipo de transplante Tipo de infecção Comentários

Rim Rim-pâncreas Candidúria Oroesofágica Abscesso renal Ruptura de anastomose Candidemia Relacionada à presença de sonda vesical de demora Infecções urinárias 95%  disseminação < 5% dos casos Imunossupressão Contaminação do enxerto Manipulação de alça intestinal (pâncreas)

Fígado Candidíase oroesofágica Infecção de sítio cirúrgico com abscessos abdominais, peritonite, colangite, candidemia e infecção de CVC.

Resultante da manipulação direta do TGI facilitando a translocação intestinal. Aparece nas primeiras 8 semanas. Maior risco de

Candida não albicans

quando utilizada profilaxia com fluconazol.

Coração Pulmão

Coração-Pulmão

Infecções na anastomose (ruptura e morte súbita). Candidíase oroesofágica e formas invasivas como candidemia, pneumonias, mediastinite e pericardite são mais raras.

Relacionada à

imunossupressão.

Procedimentos cirúrgicos relacionados à técnica do transplante. Pneumonite com com comprometimento da anastomose no tx pulmão.

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CANDIDEMIA FATORES DE RISCO-GERAIS:  Colonização precoce;  Cirurgia abdominal;  Hemodiálise e IRA;  Cateter intravascular;  Ventilação mecânica;  Reoperação;  Rejeição Aguda do Enxerto;  Antibioticoterapia de amplo espectro;  Diabetes melittus;  Internação na UTI;  Uso de corticóide;  Imunossupressão;  Infecção por CMV.

CANDIDEMIA FATORES DE RISCO ESPECÍFICOS:

Transplante Hepático:

 Tempo de cirurgia > 11h;

 Necessidade de transfusão (>40U) no intraoperatório;

 Anastomose coléduco-jejunal;

 Profilaxia com fluorquinolona para PBE;  Infecções bacterianas pós-transplante;  Retransplante;  Hemodiálise. Transplante Pancreático:  Idade do doador;  Drenagem entérica;

 Transplante pâncreas após o transplante renal;  Retransplante;  Diálise peritoneal pré-operatória;  Pancreatite pós-perfusão;  Trombose vascular.

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Transplante Cardíaco/Pulmão:  Necessidade de membrana de oxigenação extracorpórea;  Necessidade de dispositivo intraventricular. Transplante Renal:

• Tempo de diálise prolongado pré-transplante;

Transplante Intestinal:

 Disfunção do Enxerto ou Anastomose;

 Transplante multivisceral;

 Reoperação.

CANDIDEMIA – QUANDO SUSPEITAR?

 Paciente com evidência de processo infeccioso em atividade sem nenhuma outra causa e com fatores de risco acima citados;

 Muitas vezes só febre ou só hipotensão.

CANDIDEMIA – TRATAMENTO:

 Equinocandina como 1ª opção;

 Fluconazol pode ser uma alternativa na terapêutica de pacientes clinicamente estáveis, de menor gravidade, que não foram expostos a esquemas de profilaxia com triazólicos, e que encontram-se internados em serviços médicos com incidência de infecções por C. glabrata e C. krusei < 10%;

 Fluconazol pode ser considerado na terapia sequencial, para concluir o período mínimo de 14 dias de tratamento, após

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definição do agente etiológico envolvido e mediante documentação de resposta clínica favorável ao tratamento com equinocandina;

 Nos casos de C. krusei pode ser usado voriconazol como terapia seqüencial;

 Voriconazol como alternativa para endoftalmite e comprometimento do SNC;

 Formulações lipídicas de anfotericina B constituem alternativa em pacientes não responsivos a equinocandinas ou que desenvolvem endocardite ou meningite;

 Tendo em vista a toxicidade renal da anfotericina B desoxicolato, este medicamento deve ser evitado em pacientes transplantados, sendo seu uso restrito quando não há opção de outras drogas.

CANDIDEMIA – MANEJO:

 Coleta de hemocultura, em frasco habitual de bactéria, no 3º e 5º dia de tratamento ou a qualquer momento se instabilidade clínica;

 Realizar Ecocardiograma transtorácico para todos pacientes;

 Realizar fundo de olho após 1semana;

 Duração do tratamento deve ser de 14 dias após negativação da hemocultura;

 Limpeza cirúrgica em casos de coleções ou abscessos;

 Nos casos de tratamento empírico sem comprovação microbiológica considerar tratamento por no mínimo 14 dias.

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MANEJO DO CATETER VENOSO CENTRAL:

Recomenda-se remoção precoce (nas primeiras 24hs):

 Quando há infecção do sítio de inserção do CVC;

 Paciente clinicamente instável (não podendo aguardar novo resultado de hemocultura);

 No caso de candidemia por C parapsilosis, tendo em vista a grande proporção de origem exógena desta infecção, a remoção de CVC precoce pode ser considerada.

Nos demais casos, o CVC pode ser mantido, recomendando-se a remoção se:

 Após 3dias se candidemia persistente;

 A qualquer momento em que houver instabilidade clínica.

MANEJO DA CANDIDEMIA PERSISTENTE:

Definição: hemocultura positiva >3dias após início tratamento.

 Dia 3: ainda hemocultura positiva, considerar remover CVC, considerar investigar;

 Dia 5: ainda hemocultura positiva, checar complicacões (endocardite, abscessos, endoftalmite, outras), considerar mudança de esquema terapêutico, remover CVC, realizar ecocardiograma transesofágico e US vasos cervicais, checar presença de próteses e fundo de olho;

A qualquer momento, pode ocorrer mudança de esquema terapêutico se instabilidade clínica!!!

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CANDIDÚRIA E TRANSPLANTE RENAL:

 Crescimento de Candida spp. na urocultura, independente da contagem;

 Considerar aspectos clínicos e epidemiológicos na diferenciação entre colonização e infecção: idade, fatores de risco e possibilidade de disseminação;

 Na maioria das vezes é assintomática, mas pode levar a complicações, tais como pielonefrite, candidemia, uropatia obstrutiva ou bola fúngica;

CANDIDÚRIA E TRANSPLANTE RENAL – FATORES DE RISCO:

 Sexo feminino;  Diabetes melittus;  Desnutrição;  Bexiga Neurogênica;  Uso de SVD;  Uso de duplo J;  Admissão em UTI;

 Uso de ATB no período prévio de 1 mês;

CANDIDÚRIA E TRANSPLANTE RENAL – TRATAMENTO:

 Na presença de sintomas: sempre;

 Na ausência de sintomas: dependerá do tempo após o transplante:

o < 2meses após o tx: tratar todos os pacientes em função do risco de ruptura da anastomose, imunomodulação e infecção do sítio cirúrgico;

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o > 2meses após o tx: tratar quando houver qualquer procedimento urológico que envolva risco de sangramento de mucosa urogenital;

 Fluconazol 200-400mg/dia 7-14dias;

 Retirada do cateter vesical sempre que possível;

 Em casos de difícil tratamento, discutir com infectologista para individualização de conduta.

DURAÇÃO DO TRATAMENTO:

Apresentação clínica Duração do tratamento (em dias)

Candidúria assintomática 7

Candidúria sintomática/

pielonefrite Mínimo 14

TRATAMENTO FORMAS CLÍNICAS DIVERSAS:

Candidíase Oral:

 Leve: nistatina solução oral 10 ml 8/8h por 14dias;

 Moderada e grave: fluconazol 200 mg de ataque e 100mg/dia por 7-14 dias;

 Casos refratários:

o Itraconazol 200 mg 12/12h com alimentos, por 7 a 14dias; o Voriconazol 200 mg 12/12 por 7 a 14dias;

o Posaconazol 200 mg ataque e 100 mg/dia por 13 dias para terapia primária ou 400 mg 12/12h por 3 dias, seguido de 400mg 1x/dia por 25 dias para casos refratários;

o Anfotericina B deoxicolato 0,3 – 0,5mg/Kg/dia IV por 7 a 14dias; o Caspofungina 50mg/dia IV ou Anidulafungina 200mg/dia ou

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Candidíase Esofágica:

 Sempre realizar EDA com biópsia na suspeita clínica para descartar outras causas de esofagite;

 Fluconazol 200mg ataque e 100mg/dia por 14 a 21dias;

 Casos refratários:

o Voriconazol 200mg 12/12h por 14 a 21 dias;

o Itraconazol 200mg 12/12h com alimentos, por 14 a 21 dias; o Posaconazol 200mg ataque e 100mg/dia por 13 dias para

terapia primária ou 400mg 12/12h por 3 dias, seguido de 400mg 1x/dia por 25 dias para casos refratários;

o Anfotericina B deoxicolato 0,3 – 0,5mg/Kg/dia IV por 7 a 14 dias;

o Caspofungina 50mg/dia IV ou Anidulafungina 200 mg/dia ou Micafungina 150mg/dia IV por 7 a 14dias;

Meningite:

 Anfotericina lipossomal 3-5mg/Kg/dia associado ou não a 5-fluocitosina 100mg/Kg/dia dividido em 4doses;

 Terapia pode ser trocada para fluconazol 400-800mg/dia após estabilização do quadro;

 Tratamento até resolução sinais e sintomas e normalização do LCR;

 Na indisponibilidade de anfotericina lipossomal, pode ser usado anfotericina desoxicolato 0,7-1mg/Kg/dia;

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Endoftalmite/ Corioretinite:

 As drogas que apresentam melhor penetração no globo ocular são fluconazol e voriconazol;

 Intervenção precoce com vitrectomia parcial e/ou injeção intravítrea de antifúngicos pode ser necessária em casos graves de endoftalmite;

 Nestes casos, a duração do tratamento deve ser de 4-6 semanas, com acompanhamento pelo oftalmologista para melhor caracterização do tempo de tratamento e resposta terapêutica;

Endocardite:

 Anfotericina formulação lipídica 3-5mg/Kg/dia como 1ª opção;

 Alternativas incluem equinocandinas;

 Troca valvar é recomendada e duração do tratamento até pelo menos 6 semanas após procedimento ou por maior tempo em pacientes com abscesso perivalvar e complicações;

 Na impossibilidade de troca valvar, manter tratamento por tempo indeterminado;

 Troca para fluconazol ou voriconazol pode ser considerada em pacientes estáveis, após identificação da espécie na terapia de manutenção;

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Candidíase relacionada a procedimento cirúrgico:

 Superficial: fluconazol 400-800 mg/dia por 2-3 semanas;

 Profunda: fluconazol 400-800 mg/dia, anfotericina formulação lipídica 3-5mg/Kg/dia ou equinocandina por 2-3semanas;

 Drenagem cirúrgica é recomendada nos casos de abscessos;

PROFILAXIA:

Transplante Renal: não recomendada;

Transplante Torácico: não recomendada;

Transplante Hepático:

 Pacientes com pelo menos 2 dos seguintes fatores de risco: tempo de cirurgia > 11h, necessidade de > 40U de hemoderivados no intraoperatório, anastomose coleduco-jejunal, reoperação precoce, retransplante, Cr > 2mg/dL, colonização por fungo detectada 2 dias antes ou 3 dias após o transplante;

 Fluconazol 200-400 mg/dia por 1 a 3 meses. Considerar prolongar tratamento para pacientes em UTI em situação crítica e com persistência de fatores de risco;

Transplante Rim-Pâncreas, Pâncreas e Intestino

 Fluconazol 200-400 mg/dia por 1 a 3 meses. Considerar prolongar tratamento para pacientes em UTI em situação crítica e com persistência de fatores de risco;

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Imunossupressor Antifúngico Interação Recomendação

Prednisona (PDN) Fluconazol ↑ PDN Cuidado Itraconazol ↑ PDN Cuidado Voriconazol Não - Posaconazol ↑ PDN Cuidado Caspofungina Não - Micafungina Não - Anidulafungina Não -

Sirolimus (SRL) Fluconazol ↑ SRL Evitar ou Monitorar

Itraconazol ↑ SRL Evitar ou Monitorar

Voriconazol ↑ SRL 556% Contraindicado Posaconazol ↓ SRL Contraindicado Caspofungina Não Monitorar Micafungina ↑ SRL Monitorar Anidulafungina Não - Everolimus (EVL) Fluconazol ↑ EVL ↓ EVL e

monitorar Itraconazol ↑ EVL Evitar ou

monitorar Voriconazol ↑ EVL Evitar ou

monitorar Posaconazol ↑ EVL Evitar ou

monitorar

Caspofungina Não -

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Anidulafungina Não - Ciclosporina A

(CSA)

Fluconazol ↑ CSA ↓ CSA em 50% monitorar Itraconazol ↑ CSA ↓ CSA em 50%

monitorar Voriconazol ↑ CSA 13% ↓ CSA em 50%

monitorar Posaconazol ↑ CSA ↓ CSA em 25% Caspofungina ↑ Caspo Caspo 35mg/dia Micafungina ↑ Mica -

Anidulafungina Não - Tacrolimo (TCL) Fluconazol ↑TCL e FCZ Monitorar

Itraconazol ↑TCL e ITZ Evitar ou monitorar Voriconazol ↑TCL 117% e VRC Monitorar Posaconazol ↑TCL e PSZ Monitorar Caspofungina ↓ TCL Monitorar Micafungina Não - Anidulafungina Não - Ác Micofenólico Todos antifúngicos Não -

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DOSAGEM DE ANTIFÚNGICOS BASEADA NA FUNÇÃO RENAL:

Nome Dose habitual Cl > 50 Cl entre 10 e 50 Cl < 10

Anfotericina B 0,5 a 1 mg/kg/dia a cada 24 h 0,5 a 1 mg/kg/dia a cada 24 h 0,5 a 1 mg/kg/dia a cada 24 h

Anfotericina B

formulações lipídicas

3 a 5 mg/kg/dia a cada 24 h 3 a 5 mg/kg/dia a cada 24 h 3 a 5 mg/kg/dia a cada 24h

Fluconazol 800 mg/dia de 12/12 h – 1 dia (ataque) 200 – 400 mg/dia de 12/12 h 400 mg/dia de 12/12 h – 1 dia (ataque) 100 – 200 mg/dia de 12/12 h 400 mg/dia de 12/12 h – 1 dia (ataque) 100 – 200 mg/dia de 24/24 h Voriconazol 6 mg/kg/dia de 12/12 h – 2 dias (ataque) 4 mg/kg/dia de 12/12 h (manutenção) 6 mg/kg/dia de 12/12 h – 2 dias (ataque) 4 mg/kg/dia de 12/12 h (manutenção) 6 mg/kg/dia de 12/12 h – 2 dias (ataque) 4 mg/kg/dia de 12/12 h (manutenção)

Posaconazol 200 mg VO 3x/dia 200 mg VO 3x/dia 200 mg VO 3x/dia

Caspofungina 70 mg/dia 1X/dia – 1 dia (ataque)

50 mg/dia 1X/dia (manutenção)

70 mg/dia 1X/dia – 1 dia (ataque)

Anidulafungina 200 mg/dia 1X/dia – 1 dia (ataque)

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