SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL
Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em
pacientes com esclerose sistêmica.
CAMPINAS
Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em pacientes com esclerose sistêmica.
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutor em Ciências na área de concentração Clínica Médica.
ORIENTADOR: SIMONE APPENZELLER
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO
ALUNO SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL, E ORIENTADO PELA PROFA. DRA. SIMONE APPENZELLER.
CAMPINAS
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas
Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Dertkigil, Sergio San Juan,
D448p DerPrevalência das alterações do sistema nervoso central em pacientes com esclerose sistêmica / Sergio San Juan Dertkigil. – Campinas, SP : [s.n.], 2014.
DerOrientador: Simone Appenzeller.
DerTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Der1. Ressonância magnética. 2. Esclerose sistêmica. 3. Sistema nervoso central. 4. Neuropsiquiatria. 5. Titulometria. I. Appenzeller, Simone,1974-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Central nervous system findings in patients with systemic sclerosis Palavras-chave em inglês:
Magnetic resonance Sclerosis, Systemic Central nervous system Neuropsychiatry
Titrimetry
Área de concentração: Clínica Médica Titulação: Doutor em Ciências
Banca examinadora:
Simone Appenzeller [Orientador] Henrique Manoel Lederman Paulo Louzada
Nelson Marcio Gomes Caserta Elisa Maria Brito Pacheco Data de defesa: 10-11-2014
AGRADECIMENTOS
A Profa. Dra. Simone Appenzeller, brilhante professora e orientadora, cuja presença e apoio constante guiaram as diretrizes para a elaboração não só desta dissertação como de parte de nossas vidas, minha eterna admiração.
Aos meus pais Pol e Vera, e minha irmã Marcia, por todos os momentos de incentivo, apoio e dedicação incondicionais.
A minha esposa e filhos Rachel, Daniel, Guilherme e Thiago, que me obrigam a evoluir, me reinventar e me superar a cada momento, e me conduzem para muito além do que eu sempre sonhei ser.
Aos todos os amigos do laboratório (em especial Aline e Nailu) por toda ajuda e incentivo no desenvolvimento deste trabalho e amizade desinteressada que sempre demonstraram.
Aos docentes, residentes e funcionários do Departamento de Radiologia e Reumatologia cujo carinho a mim dispensado, alegria e amizade tornaram o ambiente de trabalho mais acolhedor.
A todos os pacientes envolvidos, pela interminável contribuição à Medicina, meu carinhoso reconhecimento, profundo respeito e gratidão.
“Todo conhecimento inicia-se na imaginação, no sonho; só depois desce à realidade material e terrena por meio da lógica."
Albert Einstein
“Se eu enxerguei mais longe, foi por que apoiei nos ombros de gigantes.” Isaac Newton
SUMÁRIO PÁG. RESUMO... 09 ABSTRACT... 11 1- INTRODUÇÃO... 13 2- JUSTIFICATIVA... 28 3- OBJETIVOS... 29 4- SUJEITOS E MÉTODOS... 30 5-RESULTADOS... 44 6- DISCUSSÃO... 74 7- CONCLUSÃO... 79 8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 80
LISTAS DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.
ACR American College of Rheumatology
BAI Índice de Ansiedade de Beck
BDI Índice de Depressão de Beck
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CT Tomografia computadorizada
EL Esclerose Localizada
ES Esclerose Sistêmica
ESL Esclerose Sistêmica Limitada
ESd Esclerose Sistêmica difusa
FCM Faculdade de Ciências Médicas
FR Fenômeno de Raynaud
HC Hospital das Clínicas
IA Índice de Assimetria
LES Lúpus Eritematoso Sistêmico
MoCA Avaliação Cognitiva Montreal
HU Unidades de Hounsfield
PCR Proteína C-reativa
PDGF Platelet-derived growth factor
RM Ressonância magnética
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
US Ultrassonografia
SNC Sistema Nervoso Central
SSc Systemic Sclerosis
VCT Volume Cerebral Total
Resumo
Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma doença sistêmica caracterizada por fibrose cutânea e visceral, presença de auto-anticorpos e vasculopatia. O sistema nervoso central tem sido pouco estudado. O objetivo deste estudo é determinar anormalidades cerebrais na ES e determinar a possível relação entre atrofia e lesões de substancia branca e caracteristicas clinicas e de tratamento da ES.
Métodos: Foram incluidos 41 pacientes com ES (37 do sexo feminino, com média de idade = 50,8 anos, DP ± 13,2) seguidos na Universidade Estadual de Campinas e sessenta e seis voluntários pareados por idade e sexo (57 do sexo feminino, com idade média= 51,4 anos, DP ± 12,3). Avaliação clínica completa, laboratorial e neurológica foi realizadas em pacientes e voluntários. A avaliação cognitiva foi realizada nos participantes usando a Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA). Pontuação individual ≤ 26 foi considerada como alterada. Transtornos do humor foram determinados pelo índice de Depressão e Ansiedade de Beck nos participantes. Pacientes com ES foram ainda avaliados para manifestações clínicas e laboratoriais. A dose total de corticosteróides e outros medicamentos imunossupressores utilizados desde o início da doença foi calculada. Exames de ressonância magnética foram realizados em um scanner 3T Phillips ® usando um protocolo padronizado. Imagens sagitais em T1 e coronais em T2 foram usadas para medições volumétricas manuais. Volumes ≤ 2 desvios-padrão dos voluntários de controles foram considerados anormais. Testes não-paramétricos e de correlação foram utilizados para análise estatística.
Resultados: Foram incluídos 27 (65,9%) pacientes com ES limitada (ESL) e 14 (34,1%) com ES difusa (ESd) com tempo médio de doença de 10,4 (DP ±6,9) anos. Doença ativa foi identificada em 12 (29,3%) pacientes. Exame neurológico anormal foi observado em 27 (65,8%) e comprometimento cognitivo em 36 (87,8%) pacientes com ES. Transtornos do humor foram identificados em 25 (60,9%) pacientes do ES. Todos os controles tinham exames neurológicos normais. No grupo ES, volume cerebral (volume médio = 8975,4 cm3; DP ± 165,1) e do corpo caloso (volume médio = 96,2 cm3; DP ± 8,7) foram significativamente menores quando comparados ao volume cerebral (volume médio = 9514,2 cm3; DP ± 176,1, p = 0,03) e do corpo caloso (volume médio = 114,3 cm3, DP ± 8,4, p = 0,02) de voluntários saudáveis. Quando analisados separadamente ESd apresentavam volume cerebral (volume
médio = 8726,8 cm3; DP ± 182,4) e corpo caloso (volume médio = 93,1 cm3; DP ± 8,1) significativamente menores do que o volume cerebral do grupo ESL (volume médio = 9378,5 cm3; DP = 148,3, p = 0,02) e corpo caloso (volume médio = 97,8 cm3; DP ± 9,7, p = 0,03). Depressão foi correlacionada com o volume cerebral em ESd (r = 0,31, p = 0,03) e o volume do corpo caloso em ambos ESd e ESL (r = -0,34, p = 0,03 e r = -0,30, p = 0,04, respectivamente). Ansiedade foi correlacionada com o volume cerebral em ESd (r = -0,30, p = 0,02) e o volume do corpo caloso e em ambos ESd e ESL (r = -0,35, p = 0,02 e r = -0,26, p = 0,04). Pontuação do MoCA foi correlacionado com o volume do corpo caloso em ESd (r = 0,57, p = 0,002) e ESL (r = 0,29, p = 0,04). Não foi observada correlação entre o MoCA e volume cerebral. Não houve correlação entre a atividade da doença e do volume cerebral (r = -0,05, p = 0,14) ou volume do corpo caloso (r = -0,06, p = 0,14). Não foi encontrada associação entre o comprometimento orgânico e o volume cerebral (r = -0,13, p = 0,08) ou o volume do corpo caloso (r = -0,09, p = 0,10).
Conclusão: ESd têm volumes cerebral e corpo caloso significativamente menores quando comparado com ESL e controles saudáveis. Anormalidades estruturais foram observadas em pacientes com ES com comprometimento cognitivo e distúrbios de humor. A atividade da doença e lesão de órgãos não mostrou correlação com o volume cerebral e do volume do corpo caloso nesta população.
Abstract
Background: Systemic sclerosis (SSc) is a systemic disease characterized by cutaneous and visceral fibrosis, presence of autoantibodies and vasculopathy. The central nervous system has, however, been rarely studied. Therefore the aim of this study is to determine cerebral and corpus callosum abnormalities in SSc and to determine the possible relationship between atrophy and SSc subtype, clinical, laboratory and treatment features of the disease.
Methods: A total of 41 SSc patients (37 female; mean age = 50.8; SD = 13.2) and sixty-six health age and sex matched volunteers (57 female; mean age = 51.4; SD = 12.3), followed at State University of Campinas were enrolled in this study. A complete clinical, laboratory and neurological evaluation was performed in all subjects. Cognitive evaluation was performed in all participants using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Individual with scores ≤ 26 were considered impaired. Mood disorders were determined through Beck´s Depression and Beck´s Anxiety Inventories in all participants. SSc patients were further assessed for clinical and laboratory SSc manifestations, disease activity (Valentini Activity Index), severity activity (Medsger Severity Index) and current drug exposure. Total dose of corticosteroids and other immunosuppressant medications used since the onset of the disease were calculated. MRI scans were performed in a 3T Phillips® scanner using a standardized protocol. Sagittal T1 weighted were used for manual volumetric measurements. Volumes ≤ 2 standard deviations from the means of controls were considered abnormal. Non-parametric tests and correlation were used for statistical analysis.
Results: We included 27 (65.9%) limited SSc (lSSc) and 14 (34.1%) diffuse SSc (dSSc) with mean disease duration of 10.4 (SD 6.9) years. Active disease was identified in 12 (29.3%) SSc patients. Abnormal neurological examination was observed in 27 (65.8%) and cognitive impairment in 36 (87.8%) SSc patients. Mood disorders were identified in 25 (60.9%) SSC patients. All controls had normal neurological examinations. In SSc, cerebral (mean volume = 8975.4 cm3;; SD= 165.1) and corpus callosum (mean volume = 96.2 cm3;; SD= 8,7) were significantly smaller when compared to cerebral (mean volume = 9514.2 cm3;; SD= 176.1; p= 0.03) and corpus callosum (mean volume=114.3 cm3;; SD=8,4 ; p=0.02) volumes of healthy volunteers. When analyzed separately dSSc had significantly smaller
cerebral (mean volume = 8726.8 cm3;; SD= 182.4) and corpus callosum (mean volume = 93.1 cm3;; SD= 8.1) volumes than lSSc [cerebral (mean volume = 9378.5 cm3;; SD= 148.3; p=0.02); corpus callosum (mean volume = 97.8 cm3;; SD= 9.7; p=0.03). Depression correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.31, p=0.03) and corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.34, p=0.03 and r=-0.30, p=0.04, retrospectively). Anxiety correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.30, p=0.02) and corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.35, p=0.02 and r=-0.26, p=0.04, retrospectively). MoCA scores correlated with corpus callosum volume in dSSc (r=0.57; p=0.002) and lSSc (r=0.29; p=0.04). No correlation was observed between MoCA scores and cerebral volume. No correlation was found between disease activity and cerebral volume (r=-0.05; p=0.14) or corpus callusum volume (r=-0.06; p=0.14). No association was found between organic commitment and cerebral volume (r=-0.13; p=0.08) or corpus callosum volume (r=-0.09; p=0.10). Conclusion: dSSc have significant smaller cerebral and corpus callosum volumes when compared to lSSc and healthy controls. Structural abnormalities are observed in SSc patients with cognitive impairment and mood disorders. Disease activity and organ damage showed no correlation with cerebral volume and corpus callosum volume in this population.
INTRODUÇÃO
A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença sistêmica crônica, de etiologia muito pouco entendida. É uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por lesões macrovasculares e microvasculares generalizadas e pela deposição de componentes inflamatórios da matriz extra celular na pele e nos órgãos internos, em especial nos pulmões, coração, rim e trato gastrointestinal (1, 38). Apresenta-se como uma doença de expressão heterogênea quanto aos achados histopatológicos e em clinicamente caracteriza-se por espessamento da pele e envolvimento de múltiplos órgãos, podendo estar associados à presença de auto anticorpos específicos ou não (1, 2).
Histórico
A Esclerodermia deriva das palavras gregas ―sklero (dura) e ―derm (pele). Casos de alterações de pele semelhantes à Esclerodermia são encontrados em relatos da época de Hipócrates (460-370 ac), e foram descritas como endurecimento das partes moles (5). É, contudo, difícil ter certeza se estes foram verdadeiros casos de esclerodermia, pela inexatidão e falta de padronização das descrições. Carlo Curzio (1836-1908) foi o autor responsável pela primeira descrição detalhada de um paciente com Esclerose sistêmica, publicada em Nápoles em 1753 (4).
As observações de Curzio chegaram a França em 1755 e induziram interesse considerável na comunidade científica da época (6). O termo atualmente usado ―scleroderma foi usado pela primeira vez em 1836 e referia-se a perda de mobilidade articular distal das mãos e dedos (7). Maurice Raynaud descreveu em 1865 as alterações vaso-espásticas, alterações estas que levam seu nome, conhecidas como fenômeno de Raynaud, mas só em 1883 Jonathan Hutshinson descreveu o caso de um paciente com apresentação e sintomas clínicos característicos da Esclerodermia. (8)
William Osler aventou a hipótese da natureza sistêmica da doença em 1894, onde se lê ―”os pacientes estão aptos a sucumbir a queixas pulmonares ou nefrite” (9). Klemperer, Pollack e Baehr propuseram, em 1942, que a esclerodermia deveria ser considerada uma ―doença sistêmica do tecido conjuntivo (10), mas apenas em 1945 Robert H. Goetz descreveu de maneira mais profunda e detalhada a esclerodermia como uma doença sistêmica, introduzindo o termo ―esclerose sistêmica para enfatizar a natureza evolutiva e generalizada da doença (11). Winterbauer descreveu a síndrome CREST (Calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e Telangiectasia) em 1964, embora este conjunto de alterações já tivesse sido descrito em 1910 e originalmente nomeado como Síndrome de Thiberge-Weissenbach (12,13). Em 1969 conseguiu-se provar a fibrose generalizada na esclerodermia através de autópsias em pacientes e em 1975 Le Roy formulou a hipótese de envolvimento vascular na origem da patogênese da Esclerose Sistêmica (14,15).
Atualmente, o interesse e estudos da esclerodermia avançam
exponencialmente (mais notadamente nas áreas relacionadas aos mecanismos moleculares da fibrose, do dano microvascular e macrovascular e processos humorais e imunológicos da doença).
Diagnóstico e Classificação
A Esclerose Sistêmica é uma doença sistêmica autoimune, em que a disfunção do tecido conjuntivo mostra-se presente, sendo caracterizada clinicamente pelo espessamento da pele e fibrose cutânea. Pode estar associada a alterações do sistema articular e muscular, ou com alterações sistêmicas diversas (cardíacas, pulmonares, renais, gastrointestinais, neurológicas) (2). A ES perfaz um grupo heterogêneo de manifestações de múltiplos órgãos, permeados pela presença de lesões esclerodermiformes da pele e subcutâneo. Entretanto, outras manifestações da ES são muito diversas, fato que tornou necessário o desenvolvimento de um sistema de classificação que considera as diferentes complicações potenciais, prognósticos e estratégias de abordagem para estes pacientes. A divisão de consenso é quanto a sua divisão na forma sistêmica e localizada da doença (18). A Esclerodermia Localizada (EL) caracteriza-se por esclerose inflamatória localizada e limitada da pele, tecido subcutâneo, fáscia e musculatura adjacente. Em oposição a
Esclerose Sistêmica que está usualmente está associada à fibrose da pele mais difusa e simétrica, na apresentação localizada as alterações na pele são geralmente confinadas a regiões anatômicas específicas. Nesta última o fenômeno de Raynaud, a acro-esclerose e o envolvimento de órgãos internos está muito menos presente, podendo inclusive não ocorrer (19).
A Esclerose Sistêmica caracteriza-se não apenas pelo acometimento da pele mas também de diversos órgãos internos. O processo inflamatório e formação da fibrose, com proliferação intimal e afilamento da luz arterial e arteriolar, modifica significativamente a arquitetura usual dos órgãos envolvidos, levando a alterações orgânica de instalação progressiva. A atividade da doença é grandemente variável e por vezes imprevisível. (5) A ES tem três características principais: esclerose difusa da pele e dos órgãos internos, alterações vasculares não inflamatórias de pequenos vasos e modificação do microambiente humoral e imunológico, incluíndo auto anticorpos específicos (20). As dificuldades de detectar a doença nas suas formas mais precoces, bem como o seu curso evolucionário imprevisível e variável, culminaram na tentativa de classificação desta patologia. O American College of
Rheumatology (ACR) estabeleceu os critérios de classificação (não para o
diagnóstico) de esclerose sistêmica em 1980. (21, 24)
Nestes critérios não houve a tentativa de diferenciar os dois subtipos principais da doença (sistêmica e localizada), embora apresentassem cerca de 92% de sensibilidade e 96% de especificidade nos estudos realizados para a identificação de pacientes com ES. (22, 23, 108)
Em 1988, LeRoy et al (108) propuseram a classificação da ES em limitada e difusa. Esta classificação, assim como as anteriores, tem por pilar o grau de extensão do envolvimento cutâneo, sendo considerada ES limitada quando o há envolvimento cutâneo distal aos cotovelos e joelhos e acima da clavícula, e como ES difusa a forma de apresentação com esclerose cutânea proximal e distal aos mesmos. Em 2001 os mesmos autores publicaram outors critérios reformados, visando incorporar o padrão de auto anticorpos e a capilaroscopia do leito ungueal, reconhecendo os avanços das novas tecnologias para o diagnóstico da ES (23). Desde então, outros autores procuraram padrões de classificação para esta doença, embora não tenham ainda conseguido aceitação consensual da comunidade científica (critérios de Nadaskevich et al. e Maricq et Valter de 2004).
Em 2013 o American College of Rheumatology conjuntamente com a European League Against Rheumatism, editaram e revisaram uma classificação de consenso para diagnóstico da ES, na qual foi abandonada o formato de critérios maiores e menores, tendo sido adotado critério de somatória de pontos para validação diagnóstica (79).
As alterações consideradas para diagnóstico da ES foram a presença de espessamento da pele dos dedos, presença de lesões e úlceras digitais, presença de teleangiectasias, alterações capilares periungueais, alterações intersticiais pulmonares com ou sem hipertensão pulmonar, presença de fenômeno de Raynaud e presença de alguns auto anticorpos.
Para cada uma dessas caraterísticas foi atribuída um peso em pontos e se a somatória for igual ou maior que 9, atinge-se os critérios para diagnóstico de ES.
Outros espessamento da pele dos dedos, tal como esclerodactilia (4 pontos)
Lesões de ponta do dedo, tal como cicatrizes pitting (3 pontos)
Telangiectasia (2 pontos)
Anormalidades do periungueal capilares (2 pontos)
Doença pulmonar intersticial e / ou hipertensão arterial pulmonar (2 pontos)
O fenômeno de Raynaud (3 pontos)
Os auto anticorpos, tais como anticentrômero, topoisomerase I, ou anti-RNA polimerase III (3 pontos)
Pacientes com ES podem ser classificados em subtipos de doença definidos pela extensão do envolvimento da pele e subcutâneo. Sua apresentação clínica é extremamente variável, sendo que o envolvimento cutâneo pode variar desde um espessamento cutâneo grave e difuso (ESd) até um espessamento cutâneo limitado às extremidades distais e à face (ESL). Há inclusive um subtipo onde o espessamento está ausente (ES sem escleroderma, ou sine scleroderma) (77). Este último subgrupo é composto por pacientes sem espessamento cutâneo detectável clinicamente, mas com alterações microvasculares, ou alterações de órgãos viscerais ou sorológicas/imunológicas, características da ES (78). Dentro do grupo da ES limitada encontram-se ainda aqueles indivíduos com a síndrome Crest
(calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofagiana, esclerodactilia e telangiectasias).
Esta forma se opõe às formas de esclerodermia localizada, onde a lesão tem sede em regiões mais restritas da pele, e na qual não há envolvimento visceral. A forma de apresentação mais usual é a esclerodermia em placas, também conhecida como morféia, caracterizada por número variável de lesões, geralmente em formato circular, com bordas eritemato-violáceas e centro esbranquiçado. Podem comprometer qualquer região da pele do corpo. Há também as formas lineares, ou em golpe de sabre, que atingem mais intensamente a linha mediana da face ou dos membros. Esta forma pode acometer também os planos anatômicos mais profundos, podendo ocasionar atrofia e deformidade (80).
Temos ainda um terceiro grupo constituído por estados ou condições semelhantes a esclerodermia, conhecidas de estados esclerodermiformes. Seu conhecimento e citação residem na importância pela possibilidade de abertura dos diagnósticos diferenciais entre a esclerose sistêmica verdadeira e estas formas assemelhadas, visto que representam condições de etiopatogenia heterogênea, cuja condução clínica pode variar igualmente (Quadro 1) (80).
Quadro 1: Classificação das esclerodermias e estados esclerodermiformes 1) Esclerose sistêmica
Esclerose sistêmica difusa Esclerose sistêmica limitada
Esclerose sistêmica sem esclerodermia (sine escleroderma) Síndromes de sobreposição
Síndromes indiferenciadas dos tecido conjuntivo 2) Esclerodermia Localizada
Em placas (morfeia)
Linear (com ou sem melorreostose) Generalizada: em placas múltiplas 3) Estados Esclerodermiformes
Fasciíte eosinofílica Síndrome eosinofilia-mialgia
Escleromixedema (mucinose papulosa) Profissionais
- Uso de instrumentos vibratórios - Exposição a cloreto de vinil - Exposição a sílica Genética : Síndrome de Werner - Fenilcetonúria
Metabólicas
- escleroderma neonatorum - porfiria cutânea tardia - amiloidose
Paraneoplásica
- Síndrome carcinoide - Carcinoma broncoalveolar
Pós-infecciosa: escleroderma de Buschke Iatrogênicas
- Bleomicina
- Implante de silicone - doença enxerto vs hospedeiro
Fonte: Kaiser, C 2009 (80)
Nas últimas três décadas têm se tomado consciência da existência de um grande espectro de apresentações clínicas relacionadas à esclerose sistêmica. O reconhecimento de formas incompletas, onde o componente esclerodérmico apresenta-se muito reduzido ou ausente, tem sido possível graças a dois fatores: o seguimento longitudinal de séries maiores de pacientes, demonstrando a semelhança clínica evolutiva destas formas incompletas e o acesso mais fácil aos recursos propedêuticos específicos que nos possibilitam evidenciar alterações usuais da ES. Entre essas, destacam-se determinadas especificidades de auto anticorpos, a microangiopatia SD visível e detectável através da capilaroscopia
periungueal, a dismotilidade esofagiana, as pneumopatias intersticiais (em especial a fibrose pulmonar) e a hipertensão arterial pulmonar.
Epidemiologia
A incidência e a prevalência da ES são, muito variáveis, de acordo com os dados da literatura, dependem grandemente do período de tempo que o estudo foi realizado, da forma de definição de casos da doença e da área geográfica onde foi realizado (3).
A incidência estimada de ES é de 20 casos/milhão de pessoas por ano. O reconhecimento mais amplo e difundido da doença, bem como o seu diagnóstico mais precoce são os maiores responsáveis pelo aumento na incidência atual (3, 25). As taxas de prevalência aceitas são também dependentes da taxa de sobrevida dos pacientes. O diagnóstico precoce, a melhoria da sobrevida desses pacientes, assim como o maior número de pacientes diagnosticados aumenta a prevalência, que hoje é estimada em 250 casos por milhão de habitantes nos EUA, mas variando de 138-286 casos por milhão de pessoas ao redor do mundo (4). A obtenção de uma estimativa mais exata da prevalência da ES é difícil, pois é frequentemente erradamente diagnosticada, em especial em suas fases inicias. A maior prevalência nos EUA refere-se a uma tribo de índios nativos, os índios Chocktaw, com uma incidência de 472 casos por milhão de população (4). Estudos internacionais demonstram taxas de incidência e prevalência mais baixas comparativamente às dos EUA. A Inglaterra (3,7 novos pacientes por milhão de habitantes), a Islândia (3,8/milhão) e o Japão (3/milhão) têm as taxas de incidência mais baixas. As prevalências também são mais baixas na Inglaterra (88/milhão), França, Alemanha e Dinamarca. (16, 25). Quanto à diferença de prevalência entre as formas ESL e ESd, nota-se que cerca de 1/3 dos pacientes apresentam a forma difusa da doença (19).
A ES apresenta predomina do gênero feminino (3-5:1). O ratio gênero feminino / gênero masculino é maior na idade fértil e menor após a menopausa (2,4:1). Nas crianças, as meninas têm também apresentam maior prevalência da doença que os rapazes. (25) A ES usualmente inicia seus primeiros sintomas entre
os 30 e os 50 anos. As médias de idades de início de apresentação nos homens (44 anos) e mulheres (42 anos) praticamente não diferem. Fenômeno semelhante acontece nos dois subtipos principais de ES, apesar dos pacientes com ESL geralmente serem diagnosticados definitivamente apenas entre 5 a 10 anos após o início dos sintomas (25). A ES, em contraponto à esclerodermia localizada, é pouco comum nas crianças (26). A prevalência de ES é significativamente maior em
descendentes afro-americanos que em descendentes caucasianos (225
casos/100.000 e 128 casos/100.000, respectivamente) (27, 28).
Etiologia
A etiologia da ES permanece desconhecida. A grande complexidade da sua patogênese levam alguns autores a sugerir que talvez não haja um único gene ou fator ambiental responsável isoladamente pelo desenvolvimento da doença. Entretanto, especula-se que diversos fatores genéticos possam influenciar a susceptibilidade para o desenvolvimento desta patologia, bem como modular os padrões de expressão da doença. A possível relação entre ES e exposições a fatores ambientais específicos indicia que determinado macroambiente possam desencadear ou modular a expressão da doença em pessoas geneticamente susceptíveis (16, 29, 30, 31).
A etiologia e a patogênese da esclerose sistêmica permanecem incertas. De maneira usualmente aceita, as hipóteses relacionadas a sua patogênese dão destaque a três alterações: imunológicas, vasculares e anormalidades do colágeno. Os componentes de fibrose tecidual e alteração microvascular são os achados histológicos mais característicos da esclerose sistêmica (64,65). Permanece ainda incerta a relação de causa-efeito ou a interdependência desses fatores no resultado final da fibrose. Entretanto, especula-se que a fibrose tecidual está intimamente relacionada à lesão microvascular.
As alterações vasculares da esclerose sistêmica vão muito além do fenômeno de vaso-espasmo que caracteriza o fenômeno de Raynaud primário; notam-se também alterações estruturais anatômicas caracterizadas por proliferação mio-intimal de pequenas artérias e arteríolas, associado a edema endotelial, levando a
uma redução do calibre dos vasos e consequentemente a uma isquemia crônica (66). Estudos angiográficos demonstraram diminuição irregular da luz arterial e oclusão completa de segmentos dos vasos digitais (65).
A Microangiopatia é uma das características mais marcantes do acometimento sistêmico da ES. Alterações estruturais e funcionais do ambiente microcirculatório podem ser detectadas precocemente em pacientes com ES. Alterações específicas do leito capilar foram bem documentadas por estudos usando capilaroscopia periungueal (65).
Outros estudos conseguiram ainda verificar anormalidades intravasculares associadas a aumento da atividade de agregação plaquetária, mais marcadamente do fator de proliferação derivado das plaquetas (PDGF), incluindo diminuição da deformação das hemácias e aumento no ritmo de formação de trombos, eventos que que contribuem crônica e agudamente para a redução do fluxo sanguíneo na esclerose sistêmica (66).
O endotélio apresenta função protetora fundamental na estrutura funcional da parede dos vasos. Estudos morfo-funcionais identificaram lesão endotelial e disfunção do endotélio, ainda nas fases mais precoces da esclerose sistêmica, fato que parece ser um evento biológico extremamente importante na gênese do distúrbio vascular (67).
O potencial biológico do endotélio vascular pode ser evidenciado pela grande variedade de moléculas que é capaz de sintetizar: fatores de crescimento, citocinas, matriz extracelular, fatores anticoagulantes e proteínas vasoativas (66). As células endoteliais, quando estimuladas, sintetizam e expressam em sua membrana várias moléculas de adesão. Estudos mais recentes sugerem que expressão errada de moléculas de adesão celular nos leucócitos e nas células endoteliais podem resultar em aumento do número de leucócitos ativados teciduais em pacientes com ES. Esta alteração na expressão celular pode estar envolvida na indução da formação da fibrose pela da liberação de citocinas e outros fatores de crescimento que estimulariam a síntese de componentes da matriz extracelular (68). Torna-se importante notar que pacientes com ES apresentam aumento na expressão de moléculas de adesão, como a E e P-selectina, b1-integrinas, ICAM-1 e VCAM-1, que são fundamentais na ligação de células inflamatórias ao endotélio, sua passagem pela parede vascular e sua retenção nos tecidos adjacentes (68).
A fibrose do tecido caracteriza-se por deposição aumentada do colágeno, principalmente dos tipos I, III e VI, glicosaminoglicanos, e demais componentes da matriz extracelular na pele e subcutâneo, bem como nos órgãos viscerais.
Fibroblastos isolados da pele de pacientes com ES apresentaram aumento na produção de colágeno em relação a fibroblastos normais in vitro (69). O aumento da síntese dos fibroblastos pode levar então ao acúmulo de colágeno. Componentes da matriz extracelular parecem ter papel vital na modulação e desencadeamento da formação da fibrose na ES. Os componentes da matriz extracelular não atuam somente como sustentação tecidual, mas possuem funções ativas relacionada a migração celular, quimiotaxia e regulação da proliferação e diferenciação celular. A fibronectina é um dos componentes da matriz extracelular que possui grande atividade quimiotática para fibroblastos e age também como fator de crescimento de fibroblastos. Juntamente com outros componentes da matriz extracelular, parece ter papel importante no acúmulo de fibroblastos em processos inflamatórios crônicos ou agudos (70).
Há diversas evidências que uma íntima interação entre a celularidade inflamatória, células endoteliais e fibroblastos é necessária para que haja ativação destes últimos. Mediadores humorais produzidos por células T, células B e outras células inflamatórias podem ativar e levar a lesão dos fibroblastos, células endoteliais e outras células vasculares. Diversos mediadores inflamatórios encontram-se em níveis séricos aumentados em pacientes com ES, incluindo a interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), fator de transformação e proliferação b (TGF-b), fator de proliferação derivado das plaquetas (PDGF), granzima A e leucotrieno B4 (68,71).
O TGF-b, é uma citocina com importante função na indução da síntese de colágeno. Ele induz o aumento da síntese de glicosaminoglicanos nos fibroblastos derivados de pacientes ES; o aumento na expressão de TGF-b foi demonstrado em lesões da pele e no ambiente broncoalveolar de pacientes com ES (71,72). Notadamente o TGF-b estimula a síntese do fator de crescimento derivado de plaquetas, que, por sua vez, é um importante agente na modulação da ação dos fibroblastos podendo também induzir a sua proliferação (73).
Alterações da regulação do sistema imune também tem papel central na lesão tecidual da ES. Evidências de anormalidades do sistema imune humoral incluem alterações sorológicas inespecíficas como a presença de fator reumatoide em cerca
de 30% desses pacientes. Os pacientes com ES produzem espontaneamente anticorpos contra antígenos nucleares e nucleolares. Anticorpos antinúcleo (FAN) ou antinucleolares podem estar presentes em até 95% dos casos (73), mas ainda não se sabe exatamente como estes anticorpos estão envolvidos na patogênese da ES. O perfil sorológico desses pacientes pode definir tendências prognósticas e de evolução da doença. O anticorpo anticentrômero está usualmente presente em cerca 60% das formas limitadas da doença e em apenas 3% a 15% das formas difusas, indicando um prognóstico potencialmente mais favorável (74). Pacientes com anticorpos anticentrômero têm mais baixa frequência de doença pulmonar intersticial e de envolvimento cardíaco e renal. Os anticorpos anticentrômero podem já estar presentes nas fases mais precoces da doença, mesmo quando a única manifestação clínica é o fenômeno de Raynaud. Neste cenário, têm importante papel diagnóstico e prognóstico, juntamente com a capilaroscopia periungueal.
O anticorpo anti-Scl-70 ou anti-DNA topoisomerase I, define grupo prognóstico específico. Ele é específico para ES, mas está presente em apenas 15%-25% dos casos, o que limita seu valor prático como ferramenta para o diagnóstico. Mais frequentemente está presente em pacientes com a forma difusa da doença, estando também associado a presença de doença pulmonar intersticial. As taxas de sobrevida e de acometimento cardíaco e renal deste grupo de pacientes são moderadas. Os anticorpos anti-RNA polimerase III encontram-se no grupo de pior prognóstico. São pacientes usualmente com forma difusa da doença, com os mais altos índices de escore cutâneo, apresentam as menores taxas de sobrevida e maiores frequências de envolvimento visceral. Anticorpos antifibrilarina, são mais raros, mas também sinalizam um grupo de pior prognóstico: de homens negros com alto grau de envolvimento cardíaco, pulmonar e renal (74).
Alguns fatos chamam maior atenção em relação a presença de auto anticorpos na ES. Primeiramente, a forma peculiar de associação topográfica dos auto-antígenos alvos de auto anticorpos nesta enfermidade: a grande maioria dos alvos encontra-se no nucléolo. Sabemos ainda que as maiores concentrações de anticorpos antinucléolo são quase exclusivamente encontrados em pacientes com ES. Outro fato interessante é o fato dos anticorpos anticentrômero, anti-DNA topoisomerase I e anti-RNA polimerase III serem mutuamente exclusivos, sugerindo distintos padrões genéticos e/ou estímulos ambientais para cada subtipo da doença.
Por último, a refinada associação desses três últimos auto anticorpos com subtipos definidos e prognóstico clínico distintos induzem a pensar que possam estar envolvidos na gênese da etiopatogenia da ES (74).
Estudos histológicos apresentam infiltrado perivascular e intersticial de células mononucleares ativadas, principalmente células T, na pele e subcutâneo de pacientes com ES. Este infiltrado antecede os achados característicos da microangiopatia e da fibrose tecidual. Tanto células CD4+ quanto CD8+ estão aumentadas em número na pele, mas células T CD4+ aparecem em maior número. Infiltrado inflamatório e aumento no número de células T ativadas também compõem a alveolite em pacientes com ES. Pacientes com ES e doença pulmonar em atividade apresentam aumento no número e do percentual de células T intersticial e no lavado broncoalveolar (68).
Nos últimos anos têm sido publicados trabalhos apontando para evidências da participação de diversos fatores envolvidos na etiopatogênese da ES. Esta linha de pensamento se desenrola das observações clínicas de pacientes que submetidos a transplante de medula passam a desenvolver doença enxerto versus hospedeiro crônico com características clínicas semelhantes à ES. Dessas observações alguns grupos têm conseguido mostrar a presença de células fetais em mulheres com ES em frequência e quantidade maior que no grupo controle, com idade e história obstétrica semelhantes (75).De fato essas células fetais parecem estar particularmente aumentadas nas lesões esclerodérmicas (76).
Diagnóstico
O diagnóstico de ES está baseado em achados clínicos, que apresentam heterogeneidade acentuada e manifestações muito diversas (32). Ele é sugerido pela presença de esclerose cutânea, não confinada a apenas uma área do corpo, com auxílio da presença de manifestações extra-cutâneas adicionais e pela presença de auto anticorpos específicos (33). A manifestações extra-cutâneas podem evoluir de forma distinta ao longo do tempo, de acordo com o subtipo clínico de ES.
A quadro clínico inicial da ES mais frequente é o dominado Fenômeno de Raynaud (FR), usualmente intenso, pode estar presente em mais 90% dos doentes,
antecedendo, via de regra, as demais manifestações da doença por vários anos (34, 36). É o que ocorre mais marcadamente nos pacientes com ESL. Nos pacientes com ESd o edema das mãos, o gradual espessamento cutâneo ou a artrite são geralmente as primeiras manifestações da doença (35). Aproximadamente 30% dos pacientes também referem, poliartralgia, poliartrite e rigidez articular. Pode ainda o início da doença ser marcado por fraqueza muscular severa, que pode ser indistinguível do quadro de polimiosite. Em pequeno percentual de pacientes, a forma clínica inicial é marcada por envolvimento visceral (42).
As alterações laboratoriais na ES são inespecíficas e usualmente estão diretamente relacionadas ao envolvimento visceral (2). Alterações hematológicas na ES podem indicar complicação específica da própria doença ou doença associada. Anemia pode ser encontrada em cerca de 25% dos pacientes, refletindo a própria doença inflamatória crônica, hemólise microangiopática, mucosas sangrantes, telangiectasias ou má-absorção intestinal. A Trombocitopenia é normalmente uma manifestação associada a microangiopatia em curso (39). Exames de atividade inflamatória, como a Velocidade de Hemossedimentação (VHS) e a Proteína C Reativa (PCR) podem estar elevadas na fase ativa da doença, e são considerados marcadores importantes nas escalas de atividade da doença (2). A associação de ES com alterações tiroidianas, mais comumente o hipotireoidismo e autoimunidade tiroidiana foi já reportada por diversos estudos. É usualmente indicado por diversos grupos que a análise da função tiroidiana, a titulação da presença de anticorpos anti-tiroideano e o ultrassom da tireóide sejam realizados como rotina nos pacientes com ES (40). Pode apresentar relação direta com a atividade da doença, com o status funcional e também com a gravidade de algumas manifestações da ES (41). A maior parte dos pacientes com ES (75-95%, dependendo dos estudos) apresenta auto anticorpos circulantes, direcionados contra um ou mais antígenos (43, 44, 45).
Porém, entende-se que o processo de autoimunidade na ES, amplifica e não começa o processo biológico principal. Na ES, os auto anticorpos mais frequentemente encontrados são contra a topoisomerase (Scl-70), enquanto que na síndrome CREST os anticorpos mais usualmente encontrados são contra estruturas do centrômero.
Os estudos da ES encontram-se limitados não somente pela heterogeneidade clínica da doença, mas também pela baixa uniformidade da sua avaliação.
A gravidade da doença é definida como o efeito da doença na perda da função do órgão, que tanto pode ser reversível como irreversível (37). A necessidade de avaliar a gravidade de cada segmento orgânico levou à utilização da escala de Medsger modificada para avaliação desses pacientes (38). Ela inclui nove sistemas orgânicos, com marcadores de gravidade utilizados para definir a severidade da doença desde 0 (sem envolvimento de órgão) até 4 (envolvimento de fase terminal). A escala pode ser utilizada para comparar diferentes populações de pacientes, reforçar ensaios clínicos e avaliar os pacientes individualmente de maneira longitudinal (37).
Ela leva em consideração diversos sistemas, entre eles, sintomas gerais, alterações de pele, vascular periférico, muscular, articular, digestivo, cardíaco, pulmonar e renal. Atualmente as alterações do sistema nervoso central não são usadas nestes modelos mais aceitos, devido as discussões sobre o envolvimento primário ou secundário do sistema nervoso central na ES.
Manifestações Neuropsiquiátricas
Os últimos anos tem marcado um crescente número de publicações sobre alterações neurológicas e psiquiátricas nas doenças autoimunes. A literatura científica já apresenta um grande número dessas publicações mais marcadamente no lúpus eritematoso sistêmico (LES) (46, 47, 48, 63), e de forma mais embrionária na esclerose sistêmica (59).
As manifestações neuropsiquiátricas em pacientes com ES vem ganhando grande e progressiva importância na literatura científica, tendo sido descritas alterações em até 50% dos pacientes, mais marcadamente estados depressivos, ansiedade e alterações cognitivas (46, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 61, 86).
Alguns estudos envolvendo pacientes com ES, tem apresentado sintomas convulsivos como um dos mais frequentes achados relacionados a alterações neurológicas, sendo descritas entre 16% a 53% dos pacientes (105, 106).
Outros estudos, em pacientes com esclerose sistêmica mostraram que a esclerodermia afeta diretamente a capacidade de trabalho. Cerca de 90% dos participantes apresentaram critérios clínicos para depressão, enquanto que 48% e 40% dos participantes tiveram apresentaram critérios clínicos para ansiedade e fobia social, respectivamente. Transtornos da imagem corporal foram relatados por 69%
dos participantes e 50% desses participantes informaram que estavam “muito” ou “extremamente” preocupados com a aparência (104, 105).
Alterações neurológicas como neuropatia periférica (82), cefaleia, convulsões e miopatia apresentam-se entre os sintomas mais comumente descritos (83, 84), enquanto alterações psiquiátricas, mais notadamente estados depressivos e ansiosos podem estar presentes em mais da metade dos pacientes com ES (85, 86). Estudos com pacientes com sintomas de neuropatia periférica, Spirin et al em 2007, demonstrou que quase 90% dos pacientes com Lupus e ES, apresentavam alterações de nervo periférico, quando avaliados por Eletroneuromiografia, e desses, quase 76% apresentaram sintomas como parestesias moderadas e graves (104).
Estudos recentes tem demonstrado através do uso da Ressonância Magnética (RM) uma maior quantidade de lesões hiperintensas distribuídas por áreas transicionais da substância branca, atingindo prevalência de até 70%, enquanto uso do SPECT evidenciou áreas focais ou difusas de hipoperfusão cerebral em mais de 50% dos pacientes assintomáticos com ES (61, 87, 88). Observou-se ainda associação entre SPECT e alteração na videocapilaroscopia (87).
Calcificações cerebrais foram descritas com frequência aumentada em pacientes com ES, podendo ser ipsi ou contralaterais as lesões. Enquanto outros estudos notaram aumento da frequência de calcificações cerebrais relacionados a alterações cutâneas crânio-faciais (105).
Outras alterações tem sido descritas em menor frequência, como alterações focais atróficas de giros corticais e sulcos, indefinição da transição da substância branca/cinzenta. Estudos neuropatológicos nesses pacientes evidenciaram alterações da estrutura/arquitetura neurônio-axonal, presença de áreas de gliose focal e casos isolados de vasculite em atividade (107).
Especula-se que estas alterações cerebrais possam pelo menos em parte, ser decorrentes de lesões oclusivas e alterações microvasculares, assim como processo inflamatório do micro-ambiente neuronal (50, 51, 59).
A Ressonância Magnética (RM) apresenta-se como principal exame auxiliar na detecção destas alterações pois possibilita imagens de grande definição espacial, identificação e separação de lesões de substância branca e cinzenta, associada a não emissão de radiação ionizante.
JUSTIFICATIVA
Os critérios hoje aceitos para classificação e prognóstico da ES levam em consideração o comprometimento e severidade dos diversos órgãos alvo acometidos. Embora o interesse pelas manifestações neuropsiquiátricas tem crescido na última década, até o presente momento não foi realizado um estudo sistemático para avaliar os achados de neuroimagem na ES. Desta forma, a realização de estudos, para a caracterização das lesões estruturais do sistema nervoso central, das co-morbidades associadas e suas relações com outros órgãos alvo se fazem necessários.
OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Avaliar as alterações estruturais cerebrais em pacientes com ES e determinar fatores associados a sua ocorrência.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Determinar a prevalência de atrofia cerebral e de corpo caloso em pacientes com ES e determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua ocorrência .
Determinar a prevalência de atrofia do hipocampo e amigdala e determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua ocorrência
Determinar a presença de lesões de substancia branca na ES determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua ocorrência
Correlacionar alterações cognitivas e alterações do humor com as alterações estruturais detectadas através de técnicas de neuroimagem com alterações funcionais neuropsiquiátricas.
SUJEITOS E MÉTODOS
TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo transversal, aberto, com grupo controle.
SELEÇÃO DOS PACIENTES
Foram selecionados 62 pacientes consecutivos com ES, acompanhados no ambulatório de Reumatologia e de Reumatologia Pediátrica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP e cujas manifestações clínicas e laboratoriais são rotineiramente estudadas de acordo com protocolo estabelecido.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de ES segundo os critérios estabelecidos pelo ACR (108) e acompanhados rotineiramente nos ambulatórios UNICAMP, que concordaram em participar do projeto de pesquisa e assinaram o termo de consentimento pós-informado.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos os pacientes que:
1. Não têm diagnóstico definitivo de ES.
2. Apresentam contraindicações formais para realização dos exames de
Ressonância Magnética como presença de marca passo, clipes metálicos ou implantes ferromagnéticos.
3. Pacientes com claustrofobia ou qualquer outra condição limitante (que não conseguiram realizar os exames de Ressonância Magnética).
4. Pacientes com prontuários incompletos
GRUPO CONTROLE
O grupo controle foi constituído por 66 voluntários sadios com idade e distribuição de gênero semelhante ao grupo controle, que concordem em participar do projeto de pesquisa. Foram excluídos voluntários com hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral prévio e pessoas com qualquer outra patologia que pudesse influir a interpretação adequada dos resultados.
Não houve gastos ou vantagens do participante do grupo controle.
TERMO DE CONSENTIMENTO
Todos os pacientes e voluntários foram previamente informados e assinaram o termo de consentimento, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM da UNICAMP.
AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIATRICAS
Os pacientes foram submetidos ao exame neurológico completo por outro colega médico reumatologista (TNA), com tempo máximo de 1 mês da realização do exame de Ressonância Magnética.
• Distúrbios cognitivos:
MoCA
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico (TNA).
A Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA) foi desenvolvida como um instrumento breve de rastreio para deficiência cognitiva. O mesmo acessa diferentes domínios cognitivos: Atenção e concentração, funções executivas, memória, linguagem, habilidades viso-construtivas, conceituação, cálculo e orientação. O tempo de aplicação do MoCA é de aproximadamente 10 minutos. O escore total é de 30 pontos; sendo o escore de 26 ou mais considerado normal (92).
Depressão e ansiedade:
• Escala de depressão de Beck (89)
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico (TNA).
Estes inventários usados tanto em pesquisa como em clínica é utilizado para quantificar sintomas depressivos e pode auxiliar no diagnóstico a partir de pontos de cortes específicos.
O BDI consiste em 21 itens, com pontuação total de 0 a 63; incluindo sintomas e atitudes cuja intensidade varia de 0 a 3 . Os itens referem-se à tristeza, pessimismo, sensação de fracasso, falta de satisfação, sensação de culpa, sensação de punição, autodepreciação, autoacusações, ideias suicidas, crises de choro, irritabilidade, retração social, indecisão, distorção da imagem corporal, inibição para o trabalho, distúrbio de sono, fadiga, perda de apetite, perda de peso, preocupação somática e diminuição de libido.
Considerando que para as análises estatísticas foram utilizados os escores totais, os pontos de corte recomendados para este trabalho são: 0 a 11 como ausente, 12 a 19 como depressão leve, 20 a 35 como depressão moderada e de 36 a 63 como depressão grave.
Escala de ansiedade de Beck (90).
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico (TNA).
Foi desenvolvida para avaliar o rigor dos sintomas de ansiedade em pacientes deprimidos. Selecionaram-se 21 itens que refletissem somaticamente, afetivamente e cognitivamente os sintomas característicos de ansiedade mas não de depressão.
A escala consiste de 21 itens descrevendo sintomas comuns em quadros de ansiedade. Ao respondente foi perguntado o quanto ele ou ela foram incomodados por cada sintoma, durante a semana que passou, dentro de uma escala de 4 pontos, variando de 0 (não a todas) a 3 (severamente). Os itens somados resultam em escore total que pode variar de 0 a 63.
Em resumo o BAI constitui uma nova medida de ansiedade que foi cuidadosamente construída para que se evitasse confusão com depressão. Preliminarmente a validade de sustentação dos dados é conveniente para ser usada em populações psiquiátricas como um critério e como um resultado de medida.
Assim, a escala fornece a pesquisadores e clínicos um conjunto de critérios seguros e válidos que podem ser usados para ajudar a diferenciar entre ansiedade e depressão e para esclarecer resultados de pesquisa e investigações teóricas das duas síndromes.
Apesar dos testes serem instrumentos de auto-aplicação, os itens foram lidos pelo pesquisador (TNA) para as participantes visando manter os mesmos padrões de aplicação para as mesmas, considerando que em nossa amostra algumas das participantes possuíam baixo nível de escolaridade.
AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Índice de Gravidade de Medsger
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico (TNA).
Escala de Gravidade da Doença na ES, desenvolvida por um grupo
multinacional de 17 especialistas, coordenado pelos Professores Thomas Medsger Jr. (de Pittsburgh – EUA) e Alan Silman (de Manchester – Grã-Bretanha), que chegaram a um consenso sobre a necessidade de nove escalas órgão-específicas (avaliação geral, vascular periférico, pele, articulações / tendões, muscular, trato digestivo, pulmões, coração, rins), variando de 0 (= sem envolvimento) a 4 (doença em fase terminal) (91).
Escala de gravidade da doença na esclerose sistêmica
1) Sintomas gerais 6) Trato Digestivo 0 = Normal 0 = Normal
1 = Perda de peso 5- 9,9 Kg / Ht 33,0-36,9 % 1 = Hipoperistalse do esôfago e intestino delgado 2 = Perda de peso 10- 14,9 Kg / Ht 29,0-32,9 % 2 = Aperistalse do esôfago; necessidade de 3 = Perda de peso 15- 19,9 Kg / Ht 25,0-28,9 % antibiótico para supercrescimento bacteriano. 4 = Perda de peso > 20,0 Kg / Ht < 25,0 % 3 = Sd malabsorção, pseudo-obstrução intestinal 4 = Necessidade de nutrição parenteral. 2) Vascular Periférico 7) Pulmões
0 = Normal 0 = Normal
1 = Fenômeno de Raynaud, requerendo vasodilatadores 1 = Difusão CO 70-80% CVF 70-80%, fibrose pulmonar 2 = Microulceração de polpas digitais 2 = Difusão CO 50-69% CVF 50-69%, Hipertensão pulmonar leve
3 = Úlcera de polpas digitais 3 = Difusão CO < 50% CVF < 50%, Hipertensão. Pulmonar moderada a grave
4 = Gangrena digital 4 = Necessário uso de oxigenioterapia. 3) Pele 8) Coração
0 = ECT 0 0 = Normal
1 = ECT 1-14 1 = Defeito condução ECG, FE VE 45-49% 2 = ECT 15-29 2 = Arritmia, Aumento VD/VE, FE VE 40-44% 3 = ECT 30-39 3 = Fração de ejeção VE < 40%
4 = ECT > 40 4 = Insuficiência cardíaca congestiva 4) Articulações/Tendões 9) Rins
0 = Distância da polpa digital-palma 0-0,9 cm 0 = Normal
1 = Distância da polpa digital-palma 1-1,9 cm 1 = Cr sérica 1,3 – 1,6 md/dl; Proteinúria ++ 2 = Distância da polpa digital-palma 2-3,9 cm 2 = 1 = Cr sérica 1,7 – 2,9 md/dl; Proteinúria 3+/4+ 3 = Distância da polpa digital-palma 4-4,9 cm 3 = 1 = Cr sérica> 3 md/dl
4 = Distância da polpa digital-palma > 5 cm 4 = Necessidade de diálise 5) Muscular
0 = Sem fraqueza proximal 1 = fraqueza proximal leve 2 = fraqueza proximal moderada 3 = fraqueza proximal intensa
4 = fraqueza proximal intensa, necessário auxílio Para deambulação
Pontuação ___________________________________ Data ____/_____/_____.
Traduzido de Medsger TA, et al J. Reumatol 26: 2159-67, 1999 (91)
Índice de atividade de Valentini
O European Scleroderma Study Group (EScSG) coletou dados de pacientes com ES de maneira prospectiva, e posteriormente designou um grupo de três especialistas para determinar os critérios da doença ativa versus inativa (padrão ouro) e identificar aquelas variáveis que significativamente correlacionavam com atividade de doença para pacientes com ES como um todo e para aqueles subgrupos de externa demonstrou que estes critérios eram reprodutíveispacientes com as formas clínicas limitada e difusa(90).
Índice de Atividade do EScSG
Ítem Escore Escore de Rodnan modificado 1,0 Escleroderma 0,5 Delta-pele* 2,0 Necrose digital 0,5 Delta-vascular 0,5 Artrite 0,5 DLCO < 80% 0,5 Delta-coração-pulmão 2,0 VHS > 30 mm na primeira hora 1,5 Hipocomplementenemia 1,0 Índice total de atividade da doença 10,0
EScSG = European Scleroderma Study Group; DLCO = Difusão de Monóxido de Carbono; VHS = Velocidade de Hemossedimentação.
* Piora orgânica referida pelo paciente em relação ao mês anterior. Fonte: Eutilia A. M. FI; et al 2004 (93)
INVESTIGAÇÃO COM RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Os pacientes e controles foram submetidos ao exame de RM. As imagens de RM foram obtidas utilizando-se um aparelho da Phillips Achieva de 3 Tesla (Netherlands), com aquisições em plano coronal, sagital e axial, além de aquisições em 3 D (volumétricas), que permitiram a reconstrução das imagens em qualquer plano ou inclinação.
Os parâmetros de imagens para as diferentes aquisições foram:
1. Imagens sagitais T1 ponderadas “spin echo” (espessura de 6 mm, ângulo de excitação – “ tip angle” – de 180º ; TR=430, TE=12, matriz de 200x350,
FOV=25x25cm). Estas imagens serão utilizadas para orientar o plano de aquisição das demais imagens.
2. Imagens no plano coronal (T2 ponderadas, FLAIR, duplo echo); T2 ponderadas (espessura de 6 mm, ângulo de excitação de 180º , TR=1800, TE=90, matriz de 165x256, FOV=20x24cm) ou “fast spin echo” T2 ponderadas (espessura de 4mm, ângulo de excitação de 120º , TR=6800, TE=129, matriz de 252x328, FOV=21x23cm); FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90, matrix= 256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)
3. Imagens no plano axial FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90, matrix= 256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)
4. Aquisições em 3D obtidas no plano sagital “gradient echo” T1 ponderadas com espessura de 1mm, ângulo de excitação de 35º TR=22, TE=9, matriz de 256x220, FOV=230x250 cm, pixel 1x1
5. Espectroscopia obtida no plano sagital, em região supraventricular posterior, na região frontal e nos hipocampos (“Shriming-press”, TE=135, TR=1500, ângulo de excitação 90o , nex=1, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Water supression calibration”: TE=135, TR=1500, ângulo de excitação 90o
, nex=1, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Aquisition Press”: TE=135, TR=1500, ângulo de excitação 90o , nex=160, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Reference scan”: TE=135, TR=1500, ângulo de exitação90o , nex=8, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm.
6. Difusão: obtida no plano sagital, axial e coronal com espessura de 6mm (TR/ TE = 8000 ms/100 ms, b = 0 and 900 mm2 s_1, matrix 128x128, 5 mm espessura,)
Análise de imagens de RM
Análise visual
A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho (Pixeon) por um investigador, radiologista que desconhecia a presença ou não de doença do paciente (SSJD). As imagens foram avaliadas quanto à presença de alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação de sulcos e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização, provável etiologia e número total de lesões (81).
O número de lesões hiperintensas da substância branca na sequência axial FLAIR foi contabilizado por paciente e por voluntário no grupo controle (64).
Segmentação manual
Inicialmente todas as imagens foram avaliadas e analisadas por um radiologista, não havendo artefatos e lesões, descartando os indivíduos com alterações como tumores, AVC, hematomas subdurais, hidrocefalia e outras patologias.
As imagens foram convertidas em MINC, utilizando um software de pré-processamento do programa Display (onde foram analisado os limites anatômicos e segmentado o corpo caloso e hipotálamos e amigdalas).
A conversão para o formato eletrônico “MINC”, foi realizado através do programa
DICOM to MINC (script do MNI)
(http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html).
Pré-processamento: Inicialmente as imagens adquiridas com o formato DICOM, analisadas e transformadas para o formato MNC; através do software N3 (63).
Segmentação manual: realizados em um computador, usando um aplicativo semi-automático (Display), desenvolvido no Brain Imaging Center do Montreal Neurological Institute, Canadá. Este software permite a visualização simultânea das imagens de RM nos planos coronal, sagital e axial, o ajuste de contraste entre substâncias branca e cinzenta e possibilita a visualização do mesmo ponto nos 3 planos simultaneamente. A morfometria propriamente dita começa com um processo de segmentação e medição automatizada das áreas feita com a contagem de pixels pelo software e o volume é obtido pela soma destas áreas.
A volumetria dos hipocampos, corpo caloso e amigdalas foi realizada utilizando as sequências de cortes coronais T1-IR, através do programa Display.
O programa Display de plataforma Windows e utiliza a segmentação manual como base. Os parâmetros anatômicos utilizados para o estudo da volumetria de hipocampos, amidalas e corpo caloso são os descritos em protocolos publicados previamente (81,63).
Figura 1 : Segmentação do corpo caloso utilizando software Display.
Figura 3 : Segmentação das amigdalas utilizando software Display.
PÓS-PROCESSAMENTO DAS IMAGENS SEGMENTADAS
Os volumes totais das estruturas obtidos pela segmentação manual ou semiautomática foram calculados através da soma dos volumes segmentados multiplicados pela espessura do corte. Estes valores foram posteriormente corrigidos pelo volume cerebral total do pacientes, a fim de evitar que estruturas de cérebros pequenos sejam consideradas atróficas (81).
Para evitar que o cerebelo, o ventrículo e o corpo caloso em cérebros pequenos sejam identificados como atróficos, os volumes absolutos, em milímetros cúbicos, foram corrigidos pelo volume cerebral total (VCT) segundo a fórmula:
Volume normalizado (CC) = volume absoluto do indivíduo X média VCT dos controles VCT do indivíduo
Identificação de atrofia ou dilatação ventricular
Para avaliar a presença de atrofia das estruturas segmentadas nos pacientes e controles foi calculado o valor de Z score (número de desvios-padrão acima ou abaixo da média do grupo controle) para cada estrutura (VC = cerebelo/corpo caloso volume normalizado) e para o índice de assimetria (IA), segundo a fórmula abaixo:
Z score VCD = (VC do paciente – média dos VC dos controles) desvio-padrão da média dos VC dos controles.
Foi considerada atrofia de uma determinada estrutura quando o volume das estruturas normalizado e/ou índices de assimetria foram inferiores a 2 desvios-padrão da média dos controles (valor de Z score menor ou igual a -2).
ANÁLISE QUANTITATIVA
Os resultados da análise quantitativa e qualitativa da RM foram comparados com o grupo controle. O padrão de normalidade foi obtido pela análise quantitativa e qualitativa das estruturas de interesse dos voluntários sadios.
PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Análise das imagens de Ressonâncias Magnética
A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho por dois investigadores, sendo ambos radiologistas que desconheciam a presença ou não de doença do paciente. As imagens foram avaliadas quanto à presença de alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação de sulcos e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização, provável etiologia e número total de lesões. As divergências foram resolvidas por consenso.
3.2.3. Análise estatística
As diferentes frequências foram analisadas pelo teste de qui quadrado. A correção de Yates e o teste exato de Fischer foram utilizados no caso em que a frequência em uma ou mais caselas, respectivamente, tenha sido inferior a cinco.
ANOVA com correção de Tukey foi utilizada para comparação entre grupos.
As variáveis não numéricas foram avaliadas por testes não paramétricos apropriados.
Para a análise das RM foi utilizado o teste t. Para a comparação entre o mesmo indivíduo nos estudos longitudinais foi utilizado o teste t pareado.
A regressão simples foi utilizada para determinar a associação entre variáveis clínicas e volumes cerebrais, de corpo caloso e de hipocampos.
A regressão logística multivariada com correção para múltiplas comparações foi utilizada para determinar a associações entre as variáveis clínicas.
RESULTADOS
Foram estudados os primeiros 41 pacientes com critérios para diagnóstico de ES, acompanhados no ambulatório de Reumatologia do HC/UNICAMP, que realizaram Ressonância Magnética e não preencheram nenhum dos critérios de exclusão. Vinte e um pacientes foram excluídos da amostra inicial por não se adequarem a algum dos critérios de exclusão. Dezessete pacientes não fizeram o exame de RM dentro de um mês do exame clínico ou não conseguiram terminar o exame. Três pacientes tinham informações incompletas de prontuário e um tinha diagnóstico possível de outras alterações reumatológicas associadas.
Destes 41 pacientes que compuseram o grupo 37 eram mulheres e 4 homens. Foram classificados como tendo a forma limitada da doença 27 pacientes (65,9%) (ESL) e 14 deles (34,1%) como tendo a forma ES difusa (ESd). A idade média dos grupos foi de 51,4 ± 9,6 (variando de 22 a 67 anos para o grupo ESL) e 54,2 anos ± 9,1 anos (variando de 26 a 74 anos para o grupo ESd).
O tempo médio de doença de 10,4 (DP 6,9 ) anos para o grupo ESL e 11,3 (DP 7,3 ) anos para o grupo ESd.
Sinais de atividade da doença foram identificados em 12 (29,3%) pacientes com ES, através do índice de atividade de Valentini.
