Um prelúdio do Cálculo Fracionário aplicado

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Um prel´

udio do C´

alculo Fracion´

ario aplicado

`

a Dinˆ

amica Tumoral

Najla Varalta, Arianne Vellasco, Fernando L. P. dos Santos

Depto. de Bioestat´ıstica, IBB, UNESP, 18618-970 - Botucatu, SP

E-mail: najla@ibb.unesp.br, ariannevellasco@gmail.com, flpio@ibb.unesp.br,

Rubens de Figueiredo Camargo,

UNESP - Depto. de Matem´atica Campus Bauru

17033-360, Bauru, SP E-mail: rubens@fc.unesp.br.

Resumo: Neste trabalho, com o intuito de refinar a solu¸cão dada pela clássica equa¸cão log´ıstica e ampliar o seu campo de aplica¸cões no estudo de dinâmicas tumorais, propomos e resolvemos uma generaliza¸cão para a mesma, utilizando o assim chamado Cálculo Fracionário, isto é, sub-stituiremos a derivada de ordem 1 presente na equa¸cão ordinária por uma derivada de ordem não inteira 0 < α ≤ 1. Por fim, analisamos a aplicabilidade deste modelo para a descri¸cão do crescimento de tumores de câncer.

Palavras-chave: Modelagem Matemática, Biomatemática, Transformadas Integrais, Cálculo Fracionário, Equa¸cão Log´ıstica.

1 Introdu¸

c˜

ao

Estudar métodos para resolver equa¸cões diferenciais é de grande valia, uma vez que o intuito é buscar entender o processo f´ısico que se acredita estar relacionado à equa¸cão estudada. A importância das equa¸cões diferenciais é que, mesmo as mais simples, correspondem a modelos f´ısicos úteis, como o crescimento de uma dada popula¸cão, circuitos elétricos, sistemas massa-mola, dinâmica tumoral, dentre outros.

A arte de obter uma equa¸cão diferencial cuja solu¸cão descreva bem a realidade, traz consigo uma enorme dificuldade, uma vez que quanto mais próximos estamos de descrever perfeitamente um problema real maior costumam ser o número de variáveis envolvidas e a complexidade das equa¸cões.

Neste sentido, o assim chamado Cálculo Fracionário, que é o ramo da matemática que se dedica ao estudo de integrais e derivadas de ordens não inteiras, vem desempenhado um papel de grande destaque. São inúmeros os problemas que, quando descritos em termos de equa¸cões diferenciais de ordem não inteira, oferecem uma descri¸cão mais precisa da realidade. Têm destaque os de dependência temporal, uma vez que ao deparar o cálculo de ordem inteira com o de ordem não inteira, nota-se que as derivadas fracionárias descrevem excelentemente efeitos de memória e propriedades hereditárias [3, 5].

O intuito deste trabalho é apresentar a solu¸cão fracionária da equa¸cão log´ıstica e com isto, analisar esta versão fracionária aplicada à dinâmica tumoral.

(2)

2 Metodologia

Dentre as diferentes formas de se resolver uma equa¸cão diferencial, ou ainda um problema de valor inicial, temos a assim chamada metodologia das transformadas integrais, cuja solu¸cão é expressa em termos de um parâmetro correspondente à ordem da derivada, e a solu¸cão da respectiva equa¸cão de ordem inteira é recuperada para um valor particular deste parâmetro. Em muitos casos, não é inteira a ordem da derivada que torna a solu¸cão da equa¸cão mais próxima da realidade. A metodologia utilizada para analisar esta equa¸cão fracionária neste presente trabalho será a das transformadas integrais, isto é, vamos aplicar a transformada de Laplace na equa¸cão, obtendo assim uma equa¸cão algébrica, resolver esta equa¸cão e, através da transformada de Laplace inversa, vamos recuperar a solu¸cão do problema de partida.

Por outro lado, a equa¸cão log´ıstica foi publicada em 1838 por Pierre Fran¸cois Verhulst para modelar o crescimento da popula¸cão mundial e baseou-se na avalia¸cão de estat´ısticas popula-cionais dispon´ıveis, complementando a teoria do crescimento exponencial de Thomas Robert Malthus. Ela pode ser aplicada em modelos com dependência temporal e possui uma vasta área de aplica¸cão já que os fatores inibidores são levados em considera¸cão. Além disso, a equa¸cão log´ıstica se mostrou aplicável em uma série de eventos probabil´ısticos e relacionados à teoria do caos e às dinâmicas industriais e empresariais [8].

Recentemente, a equa¸cão log´ıstica tem sido aplicada para descrever o crescimento de pop-ula¸cões tanto no âmbito laboratorial quanto em habitat natural, sugerindo que os limitantes do crescimento exercem influência nos fatores de mortalidade e fecundidade com o crescimento populacional. Contudo o modelo log´ıstico não explica muito bem em casos onde há rela¸cões mais complexas atuando como intera¸cões dentro de teias alimentares ou dependências de vários recursos que ocorrem na maior parte dos casos na natureza. Este modelo também não é ade-quado para casos em que o recurso é abundante, ou seja, a popula¸cão crescerá ilimitadamente, sem nenhuma capacidade suporte, sendo, neste caso, mais adequado o modelo malthusiano.

Com o artif´ıcio de investiga¸cões cient´ıficas e a utiliza¸cão da Matemática na modelagem, descri¸cão e até mesmo na predi¸cão de um dado processo f´ısico podemos entender melhor alguns fatores no âmbito biológico. Entretanto, tal utiliza¸cão é recente, em particular em tumores e câncer.

No caso da dinâmica tumoral, a satura¸cão observada no crescimento de vários tipos de tumores não é bem modelado pelo modelo exponencial. Por este motivo, este modelo se aplica apenas para tumores avasculares, isto é, quando a angiogênese não tenha ocorrido, os quais segundo Kerbel, possuem em torno de 1 a 2 mm de diâmetro no máximo [6, 7].

De fato, as células tumorais competem entre si por oxigênio e por recursos vitais. Foi proposto um modelo de dinâmica populacional que aborda tal intera¸cão por Lotka [4] e Verhulst [8]. Este modelo, conhecido como Equa¸cão Log´ıstica, é expresso por:

d dtN (t) = kN (t) 1 −N (t) r . (1)

Na qual N (t) é número de células tumorais no tempo t, k é a constante de proporcionalidade em que k > 0 é taxa de crescimento intr´ınseca na qual as células se dividem, r > 0 é a capacidade suporte da popula¸cão tumoral e1 −N(t)_r representa a competi¸cão intraespec´ıfica.

A solu¸cão da equa¸cão (1) é dada por:

N (t) = r

1 +h_N(0)r −1ie−kt.

Note que limt→+∞N (t) = r, indicando assim, a satura¸c˜ao de crescimento. Para r ≫ N e N/r ≪ 1, a equa¸c˜ao (1) reduz-se a:

d

(3)

A equa¸cão (2) representa o crescimento exponencial pois não ocorre angiogênese em um tumor em estágio inicial, considerando-o constitu´ıdo de uma única popula¸cão celular. Pode-se assim, assumir que sua taxa de crescimento é proporcional ao número de células tumorais N (t).

3 C´

alculo Fracion´

ario

A fim de apresentar a versão fracionária da equa¸cão (1), apresentaremos algumas defini¸cões e resultados importantes.

3.1 Fun¸c˜ao Gama

Denotamos por Γ(z) a fun¸cão Gama, esta fun¸cão pode ser definida pela integral imprópria [5]: Γ(z) =

Z ∞

0

e−t_tz−1_dt, ₍₃₎

com Re(z) > 0, a integral ´e convergente.

Resolvendo esta integral por partes e com uma mudan¸ca de vari´avel, segue que: Γ(z + 1) = zΓ(z),

isto é, a fun¸cão Gama é uma generaliza¸cão do conceito de fatorial.

3.2 Defini¸c˜ao fun¸c˜ao Gel’fand-Shilov

Sejam n um número natural e ν um número não-inteiro, definimos a fun¸cão Gel′

f and − Shilov de ordem n e ν respectivamente como:

φn(t) =    tn−1 (n − 1)! se t ≥ 0 0 se t < 0. e φν(t) =    tν−1 Γ(ν) se t ≥ 0 0 se t < 0. Assim, a transformada de Laplace ´e expressa por:

L_[φ_ν_{(t)] =} Z ∞ 0 e−sttν−1 Γ(ν)dt = 1 Γ(ν) Z ∞ 0 e−aa s ν−1 da s = s−ν Γ(ν) Z ∞ 0 e−a_aν−1_{da = s}−ν_, ₍₄₎ na qual a segunda igualdade é devida a mudan¸ca de variável (st = a) e a última igualdade à defini¸cão da fun¸cão gama.

3.3 Fun¸c˜oes de Mittag-Leffler

Dentre as rela¸cões da fun¸cão de Mittag-Leffler de dois parâmetros [1, 2], salientaremos uma rela¸cão importante para este trabalho. Esta fun¸cão é definida como:

Eα,β(z) = ∞ X k=0 zk Γ(αk + β). (5) Sendo α > 0 e β > 0.

Desse modo, definiremos esta rela¸c˜ao como: Eα,α+1(−ktα) =

−1

ktα[−1 + Eα(−kt

α_)]. ₍₆₎

A transformada de Laplace da fun¸c˜ao tβ−1_E

α,β(atα), ´e dada por: Lh_tβ−1_E_α,β_(±atα₎i₌ s

α−β

(4)

3.4 Integral Fracion´aria

Definimos a integral fracionária de Riemann-Liouville através da fun¸cão Gama, isto é:

Defini¸cão: Sejam n ∈ N e f (t) : R → R uma fun¸cão integrável. Denotamos o Operador Integral I e In _{de ordens 1 e n respectivamente como:}

If (t) = Z t 0 f (t1) dt1 e Inf (t) = Z t 0 Z t₁ 0 Z t₂ 0 · · · Z tn−1 0 f (tn) dtndtn−1. . . dt2dt1. Teorema: Para f (t) : R → R integr´avel, definimos a Integral de ordem n como produto de Convolu¸c˜ao, do seguinte modo:

Inf (t) = φn(t) ∗ f (t) = Z t 0 φn(t − τ )f (τ ) dτ = Z t 0 (t − τ )n−1 (n − 1)! f (τ ) dτ, (8) na qual denotamos por ∗ o produto de convolu¸c˜ao e φn(t) a fun¸c˜ao Gel’fand-Shilov.

Defini¸cão: Seja f (t) uma fun¸cão integrável, a integral de ordem fracionária ν de f (t) segundo Riemann-Liouville, denotada por Iν_{f (t), é expressa por:}

Iνf (t) = φν(t) ∗ f (t) = Z t

0

(t − τ )ν−1

Γ(ν) f (τ ) dτ. (9)

3.5 Derivada Fracion´aria de Caputo.

Segundo Caputo, a derivada de ordem α é definida pela integral de ordem fracionária de uma derivada de ordem inteira, de forma que a lei dos expoentes seja plaus´ıvel1. Dessa forma, sejam f (t) uma fun¸cão diferenciável, m ∈ IN e α 6∈ IN tais que m − 1 < Re(α) < m, temos:

Dαf (t) = Im−αDmf (t) = φm−α(t) ∗ Dmf (t). (10)

3.6 Transformada de Laplace

A partir da defini¸c˜ao de Integral de ordem n (8) e da equa¸c˜ao (10), temos que

L_[Dα_{f (t)] = L[φ}_m−α∗Dmf (t)] = L[Φm−α(t)] L[Dmf (t)] = sα−mL[Dmf (t)]. (11)

4 Equa¸

c˜

ao Log´ıstica Fracion´

aria

Vamos utilizar os resultados apresentados a cima para propor uma generaliza¸cão via cálculo fracionário para a equa¸cão log´ıstica. Tomando, sem perda de generalidade r = 1, queremos a solu¸cão para a equa¸cão

dα

dtαN (t) = kN (t) [1 − N (t)] , (12)

na qual 0 < α ≤ 1 (e consequentemente m = 1). Inicialmente vamos utilizar a mudan¸ca de variável v(t) = 1/N (t) na equa¸cão (1), de modo a obter a seguinte equa¸cão linear :

dv(t)

dt = k[1 − v(t)].

Vamos substituir a derivada ordinária da equa¸cão anterior por uma derivada fracionária de ordem α (defini¸cão de Caputo para a derivada) e depois tomar a mudan¸ca de variável N (t) = 1/v(t) para termos a solu¸cão da equa¸cão log´ıstica fracionária (12), isto é, vamos resolver a equa¸cão;

dα_v(t) dtα = D

α_{v(t) = k[1 − v(t)].} ₍₁₃₎

1_{Como consequˆencia da defini¸c˜}_{ao, para α = n, β = m e com n, m ∈ N , D}α_tβ _{= t}β−α_{Γ(β + 1)/Γ(β − α + 1),} recupera o resultado cl´assico.

(5)

Aplicando a Transformada de Laplace em ambos os lados, segue L_[Dα_{v(t)] = kL [1 − v(t)] .}

Utilizando a equa¸cão (11), com m = 1 (já que 0 < α ≤ 1) temos: sαF (s) − sα−1v(0) = k 1 s −F (s) ⇒sαF (s) + kF (s) = k 1 s + sα−1v(0), na qual F (s) = L[v(t)]. Dessa maneira, F (s) = k s−1 sα_{+ k} + v(0) sα−1 sα_{+ k} . Assim, temos: v(t) = L−₁ L_{[v(t)] = L}−1_{[F (s)] = kL}−1 s−₁ sα_{+ k} + v(0)L−₁ sα−1 sα_{+ k} . A partir disso, pelo resultado da equa¸cão (7),

v(t) = tαkEα,α+1(−ktα) + v(0)Eα(−ktα). Agora, pela equa¸c˜ao (6),

v(t) = −[−1 + Eα(−ktα)] + v(0)Eα(−ktα) ⇒ v(t) = 1 + Eα(−ktα)[v(0) − 1]. Uma vez que tomamos v(t) = 1/N (t), obtemos

N (t) = 1

1 +h_N(0)1 −1iEα(−ktα) ·

Note que, lim

α→1N (t) =

1

1 +h_N1₍₀₎−1ie−kt, ou seja, a solu¸cão de ordem inteira é um caso particular da solu¸cão da equa¸cão fracionária.

Apresentamos a seguir o gráfico da solu¸cão da equa¸cão (12), tomando N (0) = 0.2 e a capacidade suporte r = 1, para diferentes valores de α, temos:

0 =0.2 =0.4 =0.6 =0.8 =1 =1 2 4 6 8 10 0.2 0.4 0.6 0.8 1 t N (t) α α α α α k

Figura 1: Solu¸c˜ao da equa¸c˜ao (12), em N(t). Como limt→∞Eα(−ktα) = 0 para todos os valores de 0 < α ≤ 1, temos

lim

t→∞N (t) = limt→∞

1

1 +h_N1₍₀₎−1iEα(−ktα) = 1.

(6)

5 Conclus˜

ao

Este trabalho evidencia a importância do cálculo fracionário para generalizar e refinar a solu¸cão da conhecida equa¸cão log´ıstica, uma vez que a solu¸cão da equa¸cão fracionária tem, como caso particular, a solu¸cão do modelo clássico podemos concluir que o modelo fracionário oferece uma descri¸cão melhor que ou igual a do clássico. Notamos que a medida que a ordem da derivada diminui a convergência para o valor de suporte torna-se mais lenta. Esta convergência menos acelerada para o valor de suporte condiz com o crescimento de alguns tipos de tumor de câncer [6, 7] o que torna esta equa¸cão bastante relevante para o estudo de dinâmicas tumorais, uma vez que além contemplar a competi¸cão entre as células tumorais por recursos vitais ela prevê que o tamanho máximo de um tumor leva mais tempo para ser atingido.

Continua¸cões naturais deste trabalho são as mais diversas poss´ıveis. Em particular vamos estudar o sistema apresentado por Rodrigues [6, 7] na versão fracionária, uma vez que sabemos o comportamento do crescimento tumoral e já o descrevemos no modelo fracionário, iremos analisar o crescimento ou decrescimento de tumores de câncer sobre a a¸cão de agentes quimioterápicos.

6 Agradecimentos

Agradecemos `a Capes por ter financiado parte do projeto e aos amigos Diego e Paulo [6, 7] por importantes e prof´ıcuas discuss˜oes.

Referˆ

encias

[1] E. Capelas de Oliveira, Fun¸cões Especiais com Aplica¸cões, Editora Livrariada F´ısica, São Paulo, (2005).

[2] R. F. Camargo, E. C. Oliveira e Ary O. Chiacchio, Sobre a Fun¸c˜ao de Mittag-Leffler, R. P. 15/06, (2006).

[3] R. F. Camargo, Cálculo Fracionário e Aplica¸cões, Tese de Doutorado, IMECC, UNICAMP, (2009).

[4] A. Lotka, Meeting on the problem o forecasting city populations with special reference to New York city, Journal of the American Statistical Association,20, (1925).

[5] Igor Podlubny, Fractional Differential Equation - An Introduction to Fractional Derivates, Fractional Differential Equations, to Methods os their Solution and some of their Applica-tions, Vol. 198, Academic Press, San Diego , (1999).

[6] D.S. Rodrigues, Modelagem matemática em câncer: dinâmica angiogência e quimioterapia anti-neoplásica.Disserta¸cão de Mestrado,UNESP, IBB,(2011).

[7] D.S. Rodrigues, P. F. A. Mancera, Suani T. R. Pinho Modelagem Matemática em Câncer e quimioterapia: uma introdu¸cão, Notas em Matemática Aplicada, SBMAC, São Carlos -SP, Brasil, Volume 58, e-ISSN 2236-5915, 2011.

[8] P. F. Verhulst, Notice sur la loi que la population poursuit dans son accroissement, Corre-spondance math´ematique et physique, 10, 113-121,(1838).